类别名称注册分类规格适应症研究进度1、免疫及解热镇痛用药枸橼酸托法替布及片45mg用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。原料、制剂工艺成熟非布司他及片440mg、80mg适用于痛风 患者高尿酸血症 的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。已完成原料药中试交接，制剂工艺包过BE托吡司特及片320mg、40mg、60mg用于痛风和高尿酸血症的治疗。选择性高、副作用小、降酸效果更持久。原料单批30Kg，工艺成熟普瑞巴林及胶囊425mg、50mg、75mg、100mg本品用于治疗带状疱疹后神经痛 、纤维肌痛。超说明书适应症：糖尿病周围神经病变—神经病理性疼痛，等。原料、制剂工艺成熟，制剂工艺包过BE2、消化系统药物富马酸伏诺拉生及片410mg、20mg反流性食管炎。原料、制剂工艺成熟，制剂工艺包过BE埃索美拉唑镁二水合物及肠溶片、肠溶胶囊420mg、40mg胃食管反流性疾病(GERD)。原料工艺成熟口服补液盐散（Ⅲ）4NaCl0.65g，枸橼酸钠0.725g，氯化钾0.375g和无水葡萄糖3.375g治疗腹泻引起的轻、中度脱水，并可用于补充钠、钾、氯。豁免临床，国家医保甲类。项目免BE，原研究已获得生产批件。3、糖尿病治疗药物利格列汀及片45mg治疗Ⅱ型糖尿病。原料、制剂工艺成熟利格列汀二甲双胍片42.5mg/500mg、2.5mg/850mg、2.5mg/1000mg作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的Ⅱ型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。制剂工艺成熟琥珀酸曲格列汀及片350mg、100mg治疗Ⅱ型糖尿病。仅需每周服用一次。（原研究已获临床批件）原料工艺成熟，制剂包过BE磷酸西格列汀及片425mg、50mg、 100mg单药治疗 ：本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 ：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。原料、制剂工艺成熟，制剂工艺已过BE，处于申报发补阶段西格列汀二甲双胍片450mg/500mg50mg/850mg本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的Ⅱ型糖尿病患者。制剂工艺已过BE，处于申报发补阶段苯甲酸阿格列汀及片46.25mg、12.5mg、25mg治疗Ⅱ型糖尿病。原料、制剂工艺成熟，制剂工艺包过BE硫辛酸片40.1g 0.2g 0.3g 0.6g治疗糖尿病多发性周围神经病变。制剂工艺成熟维格列汀及片剂450mg治疗Ⅱ型糖尿病。商品名：佳维乐，Galvus原料工艺成熟，制剂工艺包过BE恩格列净及片45mg治疗Ⅱ型糖尿病。原料工艺成熟，制剂工艺包过BE达格列净及片45mg 10mg治疗Ⅱ型糖尿病。原料工艺成熟卡格列净及片4100mg 300mg治疗Ⅱ型糖尿病。原料小试工艺瑞格列奈片40.5mg 1mg治疗Ⅱ型糖尿病。（制剂工艺过BE）制剂工艺已过预BE4、心脑血管用药沙库巴曲缬沙坦钠及片450mg 100mg200mg用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。原料工艺成熟利伐沙班及片410mg用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）等。原料工艺成熟，制剂工艺已过预BE阿哌沙班及片42.5mg、5mg用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。原料工艺成熟，制剂工艺已过预BE阿加曲班及注射液420ml：10mg用于对慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等的改善。原料、制剂工艺成熟，已有申报批产经验依折麦布及片410mg原发性高胆固醇血症。纯合子家族性高胆固醇血症。纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）。原料、制剂工艺成熟替格瑞洛及片490mg用于急性冠脉综合征患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者。原料工艺成熟盐酸决奈达隆及片4400mg适用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者，减少因心房颤动（ AF）住院的风险。原料、制剂工艺成熟，制剂可包过BE坎格雷洛及冻干粉针350mg/瓶本品作为PCI的辅助治疗，可减少未曾使用过P2Y12血小板抑制剂和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂类药物的患者的围手术期心肌梗死、重复冠脉血运重建术和支架内血栓形成的风险。原料小试工艺盐酸考来维仑片、干混悬剂3片：625mg；干混悬剂：1.875g/包，3.75g/包。降胆固醇：可单独用药或与他汀类药物联合用药辅以控制饮食和适量运动来降低原发性高胆固醇血症。此外，盐酸考来维仑片和混悬剂用于杂合遗传性高脂血症10～17岁男孩和月经初潮后女孩。降血糖：与二甲双胍、磺酰脲类降糖药或胰岛素联合用药、辅以控制饮食和适量运动来改善对2型糖尿病成人患者的血糖控制。制剂小试工艺5、抗肿瘤类用药哌柏西利（帕布昔利布）及胶囊475mg100mg125mg适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。原料、制剂工艺成熟阿法替尼及片420mg、30mg、40mg适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者原料、制剂工艺成熟盐酸帕唑帕尼（培唑帕尼）及片4200mg、400mg1、 用于晚期肾癌的治疗2、 用于既往接受化疗的晚期软组织肉瘤患者原料、制剂工艺成熟甲磺酸索拉非尼及片4200mg1、治疗不能手术的晚期肾细胞癌；2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。原料、制剂工艺成熟苹果酸舒尼替尼及胶囊412.5mg25mg 37.5mg50mg1.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。2.不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。3、不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者原料、制剂工艺成熟阿昔替尼及片41mg 5mg用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。原料、制剂工艺成熟依鲁替尼及胶囊4140mg1、可用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗； 2、曾接受至少一次既往治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的批准使用原料工艺成熟甲苯磺酸拉帕替尼40.25g用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。原料、制剂工艺成熟克唑替尼及胶囊40.2g、0.25g用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。原料小试工艺三氟尿苷、盐酸替吡嘧啶及TAS-102片315/7.065mg，20/9.42mg不可切除型或复发型晚期结直肠癌。原料、制剂工艺成熟盐酸厄洛替尼及片剂425mg 100mg 150mg用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。原料、制剂工艺成熟博舒替尼及片剂3500mg用于治疗成人慢性.加速或急变期的Ph+之前的治疗耐药或不能耐受的慢性粒细胞性白血病(CML)患者。原料中试工艺硼替佐米及冻干粉针剂41mg、3mg1.多发性骨髓瘤2.外套细胞淋巴瘤有过上报经验6、抗肿瘤辅助药福沙吡坦二甲葡胺及冻干粉4115mg预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。原料、制剂工艺成熟7、神经系统药物琥珀酸去甲文拉法辛缓释片425mg、50mg、100mg用于重度抑郁症的治疗。原料工艺成熟，制剂小试工艺拉考沙胺及片450mg 100mg150mg 200mg≥16岁癫痫患者有或无继发性全面发作的部分癫痫发作治疗辅助治疗。原料、制剂工艺成熟盐酸普拉克索及片40.25mg、1mg用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独或与左旋多巴联用。原料、制剂小试工艺奥氮平氟西汀胶囊3奥6mg，氟25mg本品用于双相I型情感障碍抑郁发作的急性治疗。 本品用于难治性抑郁症（TRD，独立试验中采用至少2种不同抗抑郁药给予足够剂量、足疗程后均不应答的成人重度抑郁症）的急性治疗国内仅华海上报，制剂工艺成熟，包过BE8、呼吸系统用药吡非尼酮及片4200mg特发性肺纤维化.(第一个在全球获得批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的药物，原料工艺可放大到10kg)原料工艺成熟乙磺酸尼达尼布及软胶囊4100mg 150mg用于治疗特发性肺纤维化。原料小试工艺孟鲁司特钠片、咀嚼片及颗粒剂410mg4mg 5mg0.5g:4mg本品适用于哮喘的预防和长期治疗等；适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状等。制剂工艺成熟，包过BE盐酸氨溴索注射液41ml:7.5mg 2ml:15mg4ml:30mg适用于有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。制剂已有批产经验9、肝病相关用药美他多辛及片、胶囊40.25g 0.5g酒精性肝病。小试工艺富马酸替诺福韦二吡呋酯及片、胶囊40.3gHIV-1感染、慢性乙型肝炎的治疗。原料、制剂工艺成熟富马酸丙酚替诺福韦片425mg用于治疗成人和青少年(12岁以上，体重至少为35kg)的慢性乙型肝(HBV)。制剂工艺成熟，包过BE门冬氨酸鸟氨酸及注射液410ml：5g因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化，脂肪肝、肝炎后综合症)引发的血氨升高及治疗肝性脑病等，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。原料、制剂工艺成熟10、生殖系统功能药琥珀酸索利那新及片口崩片45mg、10mg2.5mg、5mg用于改善膀胱过度活动症引发的尿频、尿急和尿失禁等症状。原料中试工艺他达拉非及片42.5mg、5mg10mg、20mg治疗男性勃起功能障碍。制剂工艺成熟，包过BE盐酸伐地那非及片45mg、10mg、20mg治疗男性勃起功能障碍。制剂中试工艺盐酸阿伐那非及片450mg、100mg、200mg治疗男性勃起功能障碍。原料工艺成熟盐酸达泊西汀及片430mg 60mg治疗男性早泄。制剂工艺成熟，包过BE11、其他磷酸特地唑胺、片及冻干粉4200mg，200mg/支主要用于治疗某些敏感细菌，如金黄色葡萄球菌（包括 MRSA）、各种链球菌属和球菌属引起的急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。原料工艺成熟制剂中试工艺头孢洛林酯及注射用头孢洛林酯3400mg、600mg用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。原料工艺成熟盐酸莫西沙星及注射液4250ml: 盐酸莫西沙星0.4g与氯化钠2.0g成人(≥18岁)上呼吸道和下呼吸道感染，如：急性窦炎，慢性支气管炎急性发作，社区获得性肺炎；以及皮肤和软组织感染。复杂腹腔感染包括混合细菌感染，如脓肿。原料、制剂工艺成熟头孢泊肟酯片4100mg、50mg头孢类抗生素制剂一致性评价头孢呋辛酯片、干混悬剂40.25g、0.125g、0.5g头孢类抗生素制剂一致性评价丙胺卡因及复方卡因乳膏4利多25mg、丙胺25mg/g一种外用局部麻醉镇痛制剂。适用于各类针穿刺和皮肤，粘膜浅层的外科手术麻醉。原料工艺成熟制剂
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可开发剂型： 原料、片剂。申报类型：4类工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。 一、品种概况(片剂说明书) 【成分】本品主要成分为他达拉非。 【性状】本品为黄色片。 【适应症】本品用于治疗男性勃起功能障碍，以及勃起功能障碍合并良性前列腺增生的症状和体征。 【规格】5mg、10mg和20mg。 【用法用量】勃起功能障碍1、按需服用他达拉非片对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到20mg或降低至5mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。肌酐清除率为30-50 mL/min：建议起始剂量为5mg，每日不超过一次，最大剂量为10mg，每48小时不超过1次。肌酐清除率<30mL/min或血液透析：最大剂量为5 mg，每72小时不超过1次（见【注意事项】）。轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：他达拉非片剂量不应超过10 mg，每日一次。尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估，因此，应慎用。重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。2、每日一次服用他达拉非片每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。肌酐清除率<30mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估。因此，如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议谨慎。重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。 勃起功能障碍合并良性前列腺增生 每日一次服用他达拉非片，推荐剂量为5mg，每天大约在同一时间服用，无需考虑何时进行性生活。肌酐清除率＜30 mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。 老年人对于年龄>65岁的患者，无需调整剂量。 【不良反应】他达拉非片批准上市之后发现了以下的不良反应。由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此并不能可靠的估算其发生率或建立与药物暴露水平的因果关系。选择这些事件的原因包括严重性、报告频率、缺乏明确的其他原因或上述原因都有。 心血管和脑血管：严重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心动过速，在上市后有报道与服用他达拉非有时间关系。其中大多数患者（并非所有患者）原本就有心血管风险因素。据报告，很多事件发生于性生活过程中或之后不久，很少发生在服药后但未进行性生活。其他则是在服用他达拉非片进行性生活后数小时到数天后报告的。不能确定这些事件是否与他达拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病这些因素的共同作用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。全身：超敏反应，包括荨麻疹，斯约二氏综合征，以及剥脱性皮炎。神经：偏头痛，癫痫，以及癫痫发作，短暂性遗忘症眼部：视野缺失，视网膜静脉闭塞，视网膜动脉闭塞非动脉性前部缺血视神经病变（NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy），是视力减退包括永久性失明的一项原因，在上市后罕见与磷酸二酯酶5（PDE 5, Phosphodiesterase 5）抑制剂，包括与他达拉非片有时间关系的报告。这些患者大多数（但并非全部）原来就有发生NAION的解剖学或血管风险因素，包括但不限于：杯盘较小（“视神经盘拥挤”），年龄超过50岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症以及吸烟（见【注意事项】）。耳部：在上市后报告了突发性听力减低或丧失的病例，与使用PDE5抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。在某些病例中报告了医学条件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多数病例中，医疗随访信息有限。不能确定这些事件是否与使用他达拉非片，患者原有的丧失听力的风险因素，与这些因素的共同作用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。泌尿生殖：持续勃起（见【注意事项】）。 【禁忌】对本品中任何成份过敏者禁用。正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用（见【药物相互作用】）。已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见【不良反应】）。正在使用GC刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用他达拉非片。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，可能会加强GC刺激剂的降压效果。 【注意事项】勃起功能障碍和良性前列腺增生的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功能障碍的治疗，包括他达拉非片，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时出现症状的患者，应当建议其避免进行性行为，并立即求治。医生应当注意，每日一次服用他达拉非片能够产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及CYP3A4强抑制剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，应当考虑到这一点。这类药物，罕见超过4小时的长时间勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过6小时）。如果不及时治疗持续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起超过4小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。对具有易发生持续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎存在解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用他达拉非片。医生应建议患者，如果突然发生了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂包括他达拉非片，并就医。如果突然发生听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂，包括他达拉非片，并且立即就医。这些事件可能会伴随耳鸣和头晕，与服用PDE5抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。不能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素有直接关系（见【不良反应】）。医生应与患者讨论他达拉非片会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见【药物相互作用】）。体外研究证实了他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是在血小板中发现的。他达拉非20 mg与阿司匹林合并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者尚无服用他达拉非片的经验。尽管他达拉非片没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者用药时应谨慎，并进行谨慎的风险-受益评估。他达拉非片并不能对性传播疾病产生保护。告诫患者应对性传播疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）采取保护性措施。在开始使用他达拉非片治疗BPH之前，应该考虑可能会引起类似症状的其他泌尿系统疾病。此外，前列腺癌和BPH可能会同时存在。他达拉非不用于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据，无法了解任何与药物有关的不良发育结果风险。他达拉非片不能用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产物在人乳中分泌、对母乳喂养儿童的影响或对母乳产生量的影响信息。根据3项成年男性研究的数据，在10 mg他达拉非给药6个月的研究和20 mg他达拉非给药9个月的研究中，他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20 mg给药6个月的研究中没有观察到这种作用。不论他达拉非10 mg或20 mg对睾酮、促黄体生成激素或促卵泡激素的平均浓度均无不良影响。前两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不明确，也没有研究评价他达拉非对男性生育力的影响。他达拉非片不用于儿童患者。18岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。在他达拉非临床研究的受试者总人数中，约有19%为65岁及以上的患者，2%为75岁或以上患者。在他达拉非治疗BPH的临床研究（包括ED合并BPH）的受试者总人数中，约有40%为65岁及以上的患者，10%为75岁及以上的患者。在这些临床试验中，年龄较大的受试者（>65和≥75岁），与较年轻的受试者（≤65岁）相比，没有观察到有效性或安全性的总体差异。然而，在所有按需服用他达拉非片治疗ED的安慰剂对照临床研究中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高（2.5%的患者）（见【不良反应】）。无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感（见【药代动力学】）。 【药物相互作用】硝酸盐类药物：临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】和【用法用量】）。一项研究评估了硝酸甘油和他达拉非相互作用的程度，在服用他达拉非后的紧急情况下，可能需要服用硝酸甘油。这是在150名男性受试者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者）中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究，患者接受每日一次20 mg剂量他达拉非或匹配的安慰剂共7天。他达拉非最后一次给药后，在预先规定的时间点（他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96小时），单次给予受试者0.4 mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。这项研究是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前24小时的每个时间点，他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48小时按照大多数血流动力学指标，未观察到他达拉非和NTG之间的相互作用，但与安慰剂相比，更多他达拉非的受试者在这一时间点，血压降低幅度较大。因此，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】）。α-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时，应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪、坦索罗辛或阿夫唑嗪合用的临床药理学进行了研究（见【注意事项】和【用法用量】）。与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响：6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用（见【用法用量】和【注意事项】）。其中4项研究给予每日服用α-受体阻滞剂（至少7天）的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂（至少7天）。抗高血压药：PDE5抑制剂，包括他达拉非，是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达拉非对特定的抗高血压药物（胺碘酮，血管紧张素II受体阻断剂，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛尔）的降血压作用的影响，进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物合用后，相对于安慰剂，血压略有降低（见【注意事项】）。酒精：酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒（如5个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立性血压降低，头晕及头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度，酒精也不影响他达拉非的血浆浓度（见【注意事项】）。酒精和PDE5抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项研究中，给予的酒精剂量为0.7 g/kg，相当于体重为80 kg的男性饮用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于180毫升40度的白酒），其中一项研究中他达拉非的剂量为10 mg，而另一项研究为20 mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后10分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20 mg与较低剂量的酒精合用时（0.6 g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用4 盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于120毫升40度的白酒），在10分钟内饮尽），并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。抗酸剂：抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表观吸收速率，但对他达拉非的AUC没有影响。H2拮抗剂（如尼扎替丁）：与尼扎替丁合并给药后，胃pH值显著升高，对药代动力学没有显著影响。细胞色素P450抑制剂：他达拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代谢。研究表明抑制CYP3A4的药物会增加他达拉非的暴露水平。CYP3A4（如酮康唑）：相对于他达拉非20 mg单独给药，CYP3A4的强效选择性抑制剂酮康唑（400 mg/天）能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加312%，Cmax(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相对于他达拉非10 mg单独给药，酮康唑（200 mg/天）能使他达拉非10 mg单次给药的AUC增加107%，Cmax增加15%（见【用法用量】）。HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦（500 mg或600 mg，每天两次达稳态），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制剂，相对于20 mg他达拉非单次给药，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加32%，Cmax降低30%。利托那韦（200 mg每天两次），相对于他达拉非20 mg单用，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加124%，Cmax无变化。尽管尚未对特定的相互作用进行研究，其他HIV蛋白酶抑制剂也很可能会增加他达拉非的暴露水平（见【用法用量】）。细胞色素P450诱导剂：研究表明，能够诱导CYP3A4的药物，可以降低他达拉非的暴露水平。阿司匹林：他达拉非不会增强阿司匹林引起的出血时间延长。细胞色素P450底物：对经细胞色素P450（CYP）同功酶代谢的药物，预期他达拉非片不会对其清除率具有临床显著性的抑制或诱导。研究表明，他达拉非不会抑制或诱导P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。CYP1A2（如茶碱）：他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱合并给药时，会轻微增加茶碱引起的心率加快（3次/分钟）。CYP2C9（如华法令）：他达拉非对S-华法令或R-华法令的AUC无显著影响，对华法令引起的凝血酶原时间的改变也无影响。CYP3A4（如咪达唑仑或洛伐他汀）：他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著影响。P-糖蛋白（如地高辛）：他达拉非（40 mg每日一次）联合给药10天，在健康受试者中对地高辛（0.25 mg/天）的稳态药代动力学无显著影响。 【药物过量】在健康受试者单次剂量达500 mg，患者每日多次服药总剂量达100 mg，其不良事件与较低剂量时类似。若发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的消除帮助不大。 【药理作用】性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通过增加cGMP增强勃起功能。PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放NO，因此如无性刺激，他达拉非对PDE5的抑制无意义。PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上；比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上；比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍；比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上；比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。 【毒理作用】一般毒性：小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量（MRHD ）20 mg时暴露量（AUC）的2-33倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1-54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12个月犬毒性试验中，当达到14-18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复。遗传毒性：他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天（以游离他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续3-12个月，20%-100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩，≥10mg/kg/天剂量组40%-75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量（NOAEL）时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量（AUC）达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000 mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为200 mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的16倍），发育毒性的NOEL为30 mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的10倍）。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。致癌性：大鼠或小鼠2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的AUC计算，小鼠暴露量约为人男性服用MRHD 20 mg时暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。 【药代动力学】吸收：单次口服给药后，他达拉非在30分钟-6小时（中位时间2小时）达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。分布：口服给药后的平均表观分布容积约为63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。在健康受试者中，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。代谢：他达拉非主要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。消除：在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。老年人：健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%，对Cmax没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高（见【用法用量】）。儿童：未对18岁以下个体进行他达拉非的评价（见【用法用量】）。糖尿病患者：在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10 mg后，AUC比健康受试者降低约19%，Cmax降低约5%。无需调整剂量。肝损害：在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为10mg，在轻度和中度肝损害受试者(Child-Pugh A级或B级)的AUC与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝损害（Child-Pugh 分级C）患者的数据有限。（见【用法用量】和【注意事项】）。肾损害：在单剂量他达拉非（5-10mg）临床药理学研究中，他达拉非的AUC在轻度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中，10或20 mg他达拉非单次给药后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7-4.1倍。肾功能受损的受试者，总甲基儿茶酚（游离+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是肾功能正常者的2-4倍。透析（在给药后24-30小时进行）对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为10 mg的临床研究（N=28）中，中度肾损害的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为5 mg时，背痛的发生率和严重程度，与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中，服用10-20 mg他达拉非没有报告背痛的病例（见【用法用量】和【注意事项】）。对血压的影响：与安慰剂相比，健康男性受试者服用他达拉非20 mg后，仰卧位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为1.6/0.8 mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为0.2/4.6 mmHg）均无显著差别。此外，心率也无显著变化。对运动应激测试的影响：一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异为3秒（他达拉非10 mg减去安慰剂），没有临床意义。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生时间，他达拉非不劣于安慰剂。需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝酸甘油，观察到临床显著性的血压降低，符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。对视力的影响：采用Farnsworth Munsell 100 hue颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力产生一过性的剂量相关性损伤（蓝/绿），在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的PDE6的作用是一致的。在一项评估他达拉非40 mg单次给药对视力影响的研究中（N=59），没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变化的报告罕见（<0.1%的患者）。对精子特征的影响：在男性中进行了3项试验，每天服用他达拉非10mg（连续6个月）和20mg（连续6个月和连续9个月）研究他达拉非对精子特征的影响。在这3项研究中，均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10 mg他达拉非的6个月研究，以及20 mg他达拉非的9个月研究中，结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低，但这些差异并无临床意义。而在20 mg他达拉非给药6个月的研究中，并未观察到这一效应。此外，与安慰剂组相比，10或20 mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。对心脏电生理的影响：在90名年龄为18-53岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药（伊布利特静脉给药）对照的交叉研究，评价100 mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc (Fridericia QT校正)变化为3.5毫秒（双侧90% CI=1.9，5.1）。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc (个体QT校正)变化为2.8毫秒（双侧90% CI=1.2，4.4）。选择100 mg剂量的他达拉非（推荐最高剂量的5倍），是因为该剂量产生的暴露水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中，与安慰剂组相比，100 mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。 【贮藏方法】常温（10-30℃）保存。 【有效期】24个月 【执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH06132022。 二、市场情况 他达拉非片是继西地那非和伐他那非之后第三种用于ED治疗的药物，其适用症状为肺动脉高压、勃起功能障碍（ED）和继发性良性前列腺增生，其他具有相同效果的药物还包括西地那非、伐地那非、阿伐那非等。 他达拉非片最早由ICOS公司与礼来联合开发，商品名为希爱力Cialis®，于2005年在我国获批上市。起初全球销售额表现平平，2006 年仅有 2 亿美元左右，但 2007 年突然之间增长迅速，年销售额 11.44 亿美元，瞬间成长为重磅炸弹级别药物，之后每年的销售额都处于增长状态，2012 年 21.51 亿美元，2016 年更是突破 30 亿美元，成为重量级别炸弹药物。根据全国 22 家样本医院他达拉非用药使用情况分析表明，他达拉非药物销售数据呈逐年上升趋势，复合增长率为 20.3%。 他达拉非片在我国的专利保护期是到2020年，随着专利保护到期，我国大量他达拉非片仿制药获批上市，势必会对进口原研药形成冲击，造成进口药品专利悬崖，再加上药品带量采购政策的推出，他达拉非仿制药在我国会更具竞争力。此外，由于他达拉非对PDE5的抑制性高于西地那非，半衰期大于17h（西地那非为4h），药效可维持24h-36h的临床治疗优势，未来，他达拉非在我国将会受到更多关注。 近年来，随着国内人口老龄化程度的加深及工作压力的增大，ED患者数量呈现逐年增长趋势，抗ED类药物市场规模由此呈逐年扩大趋势。他达拉非片销量已在全球范围内超过了西地那非，并在国内市场有赶超西地那非之势。根据新思界产业研究中心发布的《2021-2026年中国他达拉非片市场分析及发展前景研究报告》显示，2020年，全球他达拉非片行业市场规模为135亿元。 三、国内已上市批件信息 经查过国家药监局网站，已有本品种原料药和片剂批件共51个，分别记录如下： 1、国药准字H20193041 他达拉非片 长春海悦药业股份有限公司2、国药准字H20223689 他达拉非片 南昌立健药业有限公司3、国药准字H20223684 他达拉非片 许昌高新制药有限公司4、国药准字H20223647 他达拉非片 湖南嘉恒制药有限公司5、国药准字H20223604 他达拉非片 天方药业有限公司6、国药准字H20223492 他达拉非片 东北制药集团沈阳第一制药有限公司7、国药准字H20223399 他达拉非片 安徽泰恩康制药有限公司8、国药准字H20223401 他达拉非片 安徽泰恩康制药有限公司9、国药准字H20223400 他达拉非片 安徽泰恩康制药有限公司10、国药准字H20223207 他达拉非片 福建广生堂药业股份有限公司11、国药准字H20223101 他达拉非片 植恩生物技术股份有限公司12、国药准字H20223066 他达拉非片 苏州弘森药业股份有限公司13、国药准字H20223029 他达拉非片 湖南迪诺制药股份有限公司14、国药准字H20217123 他达拉非片 江苏天士力帝益药业有限公司15、国药准字H20217129 他达拉非片 武汉人福药业有限责任公司16、国药准字H20217130 他达拉非片 武汉人福药业有限责任公司17、国药准字H20205063 他达拉非片 长春海悦药业股份有限公司18、国药准字H20217087 他达拉非片 重庆华邦制药有限公司19、国药准字H20217086 他达拉非片 重庆华邦制药有限公司20、国药准字H20217085 他达拉非片 江苏天士力帝益药业有限公司21、国药准字H20213653 他达拉非片 山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司22、国药准字H20217073 他达拉非片 南京正大天晴制药有限公司23、国药准字H20217072 他达拉非片 南京正大天晴制药有限公司24、国药准字H20217071 他达拉非片 南京正大天晴制药有限公司25、国药准字H20213418 他达拉非片 远大医药（中国）有限公司26、国药准字H20213075 他达拉非片 广州朗圣药业有限公司27、国药准字H20213074 他达拉非片 广州朗圣药业有限公司28、国药准字H20213050 他达拉非片 山东罗欣药业集团股份有限公司29、国药准字H20213051 他达拉非片 山东罗欣药业集团股份有限公司30、国药准字H20213052 他达拉非片 山东罗欣药业集团股份有限公司31、国药准字H20213029 他达拉非片 广州朗圣药业有限公司32、国药准字H20213034 他达拉非片 湖南千金湘江药业股份有限公司33、国药准字H20205064 他达拉非片 长春海悦药业股份有限公司34、国药准字H20205065 他达拉非片 长春海悦药业股份有限公司35、国药准字H20203623 他达拉非片 广东东阳光药业有限公司36、国药准字H20203625 他达拉非片 广东东阳光药业有限公司37、国药准字H20203624 他达拉非片 广东东阳光药业有限公司38、国药准字H20203626 他达拉非片 广东东阳光药业有限公司39、国药准字H20203606 他达拉非片 成都盛迪医药有限公司40、国药准字H20203605 他达拉非片 成都盛迪医药有限公司41、国药准字H20203488 他达拉非片 南京正科医药股份有限公司42、国药准字H20203487 他达拉非片 南京正科医药股份有限公司43、国药准字H20203290 他达拉非片 浙江永宁药业股份有限公司44、国药准字H20203174 他达拉非片 武汉人福药业有限责任公司45、国药准字H20203166 他达拉非片 重庆华邦制药有限公司46、国药准字H20193416 他达拉非片 江苏天士力帝益药业有限公司47、国药准字H20193315 他达拉非片 齐鲁制药(海南)有限公司48、国药准字H20193314 他达拉非片 齐鲁制药(海南)有限公司49、国药准字H20193313 他达拉非片 齐鲁制药(海南)有限公司50、国药准字H20193312 他达拉非片 齐鲁制药(海南)有限公司51、国药准字H20193187 他达拉非片 南京正大天晴制药有限公司 四、申报记录 经检索，现国家局已有本品种片剂的申请记录，检索时间自22年1月14日至今。 1CYHS2201734他达拉非片仿制4杭州上禾健康科技有限公司;浙江浙北药业有限公司;2022-10-142CYHB2201841他达拉非片补充申请4海南红祥旗荣医药科技有限公司;苏州弘森药业股份有限公司;2022-10-103CYHS2201337他达拉非片仿制4广州博济生物医药科技园有限公司;广州博济生物医药科技园有限公司;2022-08-194CYHS2201336他达拉非片仿制4广州博济生物医药科技园有限公司;广州博济生物医药科技园有限公司;2022-08-195CYHS2201225他达拉非片仿制4通化万通药业股份有限公司;通化万通药业股份有限公司;2022-08-036CYHS2201145他达拉非片仿制4四川省通园制药集团有限公司;四川省旭晖制药有限公司;2022-07-267CYHS2201077他达拉非片仿制4广州博济生物医药科技园有限公司;广州博济生物医药科技园有限公司;2022-07-158JYHB2200335他达拉非片补充申请5.2Maxmind Pharmaceutical S.L.;Pharmactive Ilac San. ve Tic. A.S.;2022-07-029CYHS2200884他达拉非片仿制4浙江康恩贝制药股份有限公司;浙江康恩贝制药股份有限公司;2022-06-1410CYHS2200785他达拉非片仿制4浙江领创优品药业有限公司;山西同达药业有限公司;2022-05-3111CYHS2200784他达拉非片仿制4浙江领创优品药业有限公司;山西同达药业有限公司;2022-05-3112CYHS2200556他达拉非片仿制4昆明源瑞制药有限公司;昆明源瑞制药有限公司;2022-04-1913CYHS2200555他达拉非片仿制4昆明源瑞制药有限公司;昆明源瑞制药有限公司;2022-04-1914CYHS2200563他达拉非片仿制4中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司;湖北华世通生物医药科技有限公司;2022-04-1215CYHS2200562他达拉非片仿制4中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司;湖北华世通生物医药科技有限公司;2022-04-1216CYHS2200561他达拉非片仿制4中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司;湖北华世通生物医药科技有限公司;2022-04-1217CYHB2200613他达拉非片补充申请原5齐鲁制药有限公司;齐鲁制药有限公司;2022-04-1218CYHB2200612他达拉非片补充申请原5齐鲁制药有限公司;齐鲁制药有限公司;2022-04-1219CYHB2200611他达拉非片补充申请原5齐鲁制药有限公司;齐鲁制药有限公司;2022-04-1220JYHB2200177他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe Inc.;2022-04-0121JYHB2200176他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe Inc.;2022-04-0122JYHB2200175他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe, Inc.;2022-04-0123JYHB2200174他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe, Inc.;2022-04-0124CYHB2200498他达拉非片补充申请4湖南千金湘江药业股份有限公司;湖南千金湘江药业股份有限公司;2022-03-1725CYHS2200407他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0726CYHS2200406他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0727CYHS2200405他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0728CYHS2200404他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0729CYHB2240006他达拉非片补充申请南京正大天晴制药有限公司;南京正大天晴制药有限公司;2022-03-0230CYHB2240005他达拉非片补充申请南京正大天晴制药有限公司;南京正大天晴制药有限公司;2022-03-0231CYHB2240004他达拉非片补充申请南京正大天晴制药有限公司;南京正大天晴制药有限公司;2022-03-0232CYHS2200310他达拉非片仿制4山东明仁福瑞达制药股份有限公司;山东明仁福瑞达制药股份有限公司;2022-02-1433CYHS2200244他达拉非片仿制4卓和药业集团股份有限公司;无锡福祈制药有限公司;2022-01-2934CYHS2200243他达拉非片仿制4卓和药业集团股份有限公司;无锡福祈制药有限公司;2022-01-2935CYHS2200230他达拉非片仿制4成都锦华药业有限责任公司;成都锦华药业有限责任公司;2022-01-2836CYHS2200229他达拉非片仿制4成都锦华药业有限责任公司;成都锦华药业有限责任公司;2022-01-2837CYHS2200189他达拉非片仿制4江苏华阳制药有限公司;江苏华阳制药有限公司;2022-01-2638CYHS2200163他达拉非片仿制4浙江华海药业股份有限公司;浙江华海药业股份有限公司;2022-01-2439CYHS2200162他达拉非片仿制4浙江华海药业股份有限公司;浙江华海药业股份有限公司;2022-01-2440CYHB2200168他达拉非片补充申请武汉杰士邦卫生用品有限公司;武汉人福药业有限责任公司;2022-01-20 41CYHB2200167他达拉非片补充申请武汉杰士邦卫生用品有限公司;武汉人福药业有限责任公司;2022-01-2042CYHB2200166他达拉非片补充申请武汉杰士邦卫生用品有限公司;武汉人福药业有限责任公司;2022-01-2043CYHB2200164他达拉非片补充申请4南京正科医药股份有限公司;南京正科医药股份有限公司;2022-01-1944CYHS2200084他达拉非片仿制4烟台市东盛生物科技有限公司;烟台鲁银药业有限公司;2022-01-14五、专利查询 他达拉非化合物专利和用途专利已经过期，组合物专利和制剂专利将于 2020 年到期，晶型专利法律状态为无权，他达拉非相关专利不会对该产品的仿制产生任何限制。 六、参比信息
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可开发剂型： 原料、片剂。工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。 一、品种概况(片剂说明书) 【药品名称】通用名称：非布司他片英文名称：FebuxostatTablets汉语拼音：FeiBuSiTaPian【成份】本品主要成份为非布佐司他。化学名：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸分子量：C16H16N2O3S【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。【用法用量】起始剂量为20mg，每日一次，大剂量可能导致血尿酸值急速降低反而诱发痛风性关节炎（痛风发作）。患者可在服用20mg非布司他4周后在医生指导下根据血尿酸值逐渐增量，每次增量20mg。最大日剂量为80mg。血尿酸水平达到目标值（小于6mg/dL 或360μmol/L）后，维持最低有效剂量。给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响，详情请遵医嘱。特殊人群老年患者：无需调整剂量。轻、中度肝功能不全患者：无需调整剂量。轻、中度肾功能不全患者：无需调整剂量。慢性肾脏疾病（CKD）4-5期患者：推荐起始剂量为20mg/天，最大剂量40mg/天。儿童：目前尚不确定非布司他对儿童患者的安全性和有效性。如需用药，请在医生指导和成人监护下使用。尿酸水平 在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dL）。痛风发作 在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。【不良反应】虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异常、步态障碍、流行性感冒症状、痞气、疼痛、口渴。以下信息为国外文献报道：1. 临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期≥6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期≥6个月，674例患者治疗期≥1年，515例患者治疗期≥2年。常见不良反应三项随机对照临床试验中，在持续6~12个月治疗期内，医生判定与试验药物有关的不良反应如下：表1 非布司他常见不良反应不良反应安慰剂非布司他别嘌醇*（N=134）40mg/d（N=757）80mg/d（N=1279）（N=1277）肝功能异常恶心关节痛皮疹0.7%0.7%0%0.7%6.6%1.1%1.1%0.5%4.6%1.3%0.7%1.6%4.2%0.8%0.7%1.6% 常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。偶见不良反应在II期和III期临床研究中，在给药剂量40~240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%：血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。眼：视力模糊。胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。免疫系统：过敏反应。感染：带状疱疹。并发症：挫伤。代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barré综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。血管：面红、热潮红、高血压、低血压。实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的III期试验中，APTC事件中，每100例患者-年的发生率分别是：安慰剂组0 （95%CI 0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95% CI 0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95% CI 0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95% CI 0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80 mg组0.97（95% CI 0.57-1.56），和别嘌醇组 0.58（95% CI 0.02-3.24）。总之，相比于别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。2. 国外产品上市后经验对非布司他上市后药物的使用中，对药品的不良反应进行了鉴别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判断其与药物的因果关系。肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。免疫系统异常：过敏反应。肌肉骨骼和结缔组织异常：横纹肌溶解症。精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。肾脏和泌尿系统异常：肾小管间质性肾炎。皮肤和皮下组织异常：全身性皮疹，Stevens Johnson综合征，皮肤过敏反应。【禁忌】正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。【注意事项】1.开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱。2.随机对照研究中，使用本品[0.74per100P-Y（95%CI0.36-1.37）]的患者比给药别嘌醇[0.60per100P-Y（95%CI0.16-1.53）]患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。3.随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能实验室分析推荐，应用本品治疗2月和4月，此后周期性治疗。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。【特殊人群用药】儿童注意事项：18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。妊娠与哺乳期注意事项：1.在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg（按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg（为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增加减少。2.非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳汁分泌，故对哺乳期妇女给药本品时应谨慎。老人注意事项：老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显著差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（≥65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。【药物相互作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然本品与通过XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。【药理作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。【贮藏】密封。【规格】40mg 二、市场情况非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。最新进入中国的非布司他片（菲布力）于2018年9月4日被国家药品监督管理局批准在中国市场上市。近年来，随着人们日常生活方式以及饮食习惯的改变，我国高尿酸血症发病率逐年递增，并呈明显的年轻化发展趋势，被称为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。痛风与高尿酸血症呈密切正相关关系。多项研究表明，高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。痛风症状发作时，主要表现为夜晚出现突然性的关节疼，发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症。此外，痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等，严重威胁健康与预期寿命。《中国高尿酸血症与痛风诊治指南（2019）》指出，痛风患者应积极采取降尿酸治疗，并推荐非布司他、别嘌醇等为一线用药。对于降尿酸药物的具体选择上，指南表明，无论在疗效还是不良反应方面，非布司他均优于别嘌醇。作为一种新型降尿酸药物，非布司他通过同时抑制黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤还原酶两种酶的活性来降低血尿酸，因此疗效优于别嘌醇。此外，非布司他属于高选择性抑制剂，不会影响身体的其它嘌呤、嘧啶代谢，相比容易在汉族中引发超敏反应的别嘌醇来说不良反应更少，且能提供降尿酸之外的肾保护，对慢性肾功能不全的患者十分友好，因此肾功能不全患者的降尿酸治疗应首选非布司他。据悉，非布司他为日本帝人制药株式会社原研药品，英文名为Febuxostat，中文商品名：菲布力®。在1999年被日本帝人化学合成后，于2009年在美国首发上市，由于其疗效佳、副作用小等优点，在治疗药并不多的高尿酸血症及痛风领域，被称为世界上近40年来有效控制痛风的新药。目前菲布力已在全球近80个国家和地区上市。为使我国痛风患者在用药方面有更多优质选择，2018年9月，非布司他被中国药监局批准进口，正式进军国内市场；2019年6月，以菲布力® 作为商品名在中国正式上市，作为日本原研高品质药物，菲布力®在原料、辅料、制剂工艺等方面与仿制药均存在较大差异，在品质、疗效上要优于国产非布司他。此外，新版《指南》推荐非布司他的起始剂量为20mg，而国产非布司他均为40mg规格，患者只能掰药服用，存在用药剂量不精确且有药品被污染、药片丢失等风险，隔天再服用影响药品效果和依从性。因此，不规范的服用方式，无法更好的起到预防痛风的作用。与之相比，有20mg品规的非布司他可以从推荐的低剂量开始服用，小剂量递增用药，预防痛风更科学、患者依从性更佳。事实上，“非布司他”、“非布索坦”以及上述英文和日文均是“Febuxostat”的音译，都是日本帝人制药株式会社原研及生产的药品，因为翻译及各国家运营代理不同，不同地区中文译名不同，在不同国家和地区品牌名称也不一样，如在日本常被称作“帝人痛风”（フェブリク），在中国台湾被称为“福避痛”、在中国香港和内地则被叫作“菲布力”。药物在化学本质上和疗效上是一样的，都同为日本帝人生产的同一种痛风原研药物，但外包装存在一些差异。因此，患者无需担心菲布力®与帝人痛风药的品质差别。菲布力®就是日本原研非布司他（即帝人痛风）2016年，全球非布司他原研药销售额为6.33亿美元，比上一年增长了7.77%，2017年美国市场非布司他片销售额约5.4亿美元。据Menet数据，2017年国内重点城市公立医院非布布司他销售额已超过1亿元，同比上一年增长104.45%。其中江苏万邦生化占据59.7%，江苏恒瑞占据25.58%，杭州朱养心占据15.36%。另据人类数据科学公司IQVIA信息，2017年中国非布司他销售额约4.43亿元。 三、国内已上市批件信息经查过国家药监局网站，已有本品种原料药和片剂批件共25个，分别记录如下： 1、杭州中美华东制药有限公司 非布司他 国药准字H201300082、徐州万邦金桥制药有限公司 非布司他 国药准字H201300573、江苏恒瑞医药股份有限公司 非布司他 国药准字H201300804、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H202130925、成都倍特药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H202139266、重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H202138597、山东朗诺制药有限公司 非布司他片 国药准字H202138648、江苏万邦生化医药集团有限责任公 非布司他片 国药准字H201300589、杭州朱养心药业有限公司 非布司他片 国药准字H2020503010、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021372011、成都倍特药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H2021392712、广东东阳光药业有限公司 非布司他片 国药准字H2021332413、江苏万邦生化医药集团有限责任 非布司他片 国药准字H2013005814、杭州朱养心药业有限公司 非布司他片 国药准字H2020503015、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021372016、江苏恒瑞医药股份有限公司 非布司他片 国药准字H2021368917、重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H2021386018、江苏恒瑞医药股份有限公司 非布司他片 国药准字H2013008219、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021309120、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021371921、江苏恒瑞医药股份有限公司,成都... 非布司他片 国药准字H2013008122、江苏中天药业有限公司 非布司他片 国药准字H2021317123、杭州朱养心药业有限公司 非布司他片 国药准字H2013001024、江苏中天药业有限公司 非布司他片 国药准字H2021317225、广东东阳光药业有限公司 非布司他片 国药准字H20213325 有日本TEIJIN PHARMA LIMITED公司不同规格和包装的进口注册信息如下：1、日本TEIJIN PHARMA LIMITED 非布司他片 H20180051 20mg 70片（14片/板，5板/盒）；500片（10片/板，50板/盒）2、日本TEIJIN PHARMA LIMITED 非布司他片 J20180085 40mg 14片/盒3、日本TEIJIN PHARMA LIMITED 非布司他片 H20181257 20mg聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：150000片/桶4、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050 40mg 140片（14片/板，10板/盒）5、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片 J20180084 20mg 14片/盒6、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050 40mg 聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：76400片/桶 四、申报记录经检索，现国家局已有本品种片剂的申请记录，检索时间自21年8月至今。 CYHB2200760 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHB2200761 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHS2200441 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200442 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200331 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司;曹于平CYHS2200332 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司 CYHS2200022 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司 CYHS2200021 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司 CYHS2102239 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司 CYHS2102240 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司 CYHS2102247 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 华润双鹤药业股份有限公司 CYHS2102195 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司 CYHS2102194 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司 CYHS2102176 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司 CYHS2102175 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司 CYHS2101666 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司 CYHS2101665 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司 JTH2100596 非布司他降解产物I对照品 化药 2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司 JTH2100597 非布司他有关物质V对照品 化药 2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司 CYHS2101528 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-05 西洲医药科技（浙江）有限公司;浙江北生药业汉生制药有限公司 五、专利查询 本品种无专利限制，可按四类化药申报。 六、参比信息 七、原料来源经调研，本品种市场已有合法原料来源，威海迪沙药业已通过原料药备案的原料价格在3500每公斤左右，本品种规格40mg/片，每片原料价格0.0035元，每100片原料价格为0.35元。经检索京东药店，万邦医药生产的非布司他，商品名：优立通。线上零售价格为30.50元/合/35片，平均每片售价0.87元，每100片售价87.14元，每100片原料成本仅0.35元，市场利润可观。 八、可申报剂型原料药、片剂。 九、研究进度本品种原料和制剂工艺成熟，原料可直接大生产。
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从Streptomycestsukubaensis发酵得到。发酵过程如下：将100m1种子液(含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。接入一圈经斜面培养的S．TsukubaensisNo．9993种子，在30℃下培养4天。将该培养液移入装有201。相同种子液的、已于120℃：消毒过30min的30L发酵罐中，在30℃下培养2天，鼓人空气2L/min，搅拌300r/min。将16L该培养液植入装有1600L发酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸渍液，1%干酵母，0.1%碳酸钙和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒过30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min搅拌和1600L/min的空气流下发酵4天。分离：1500L发酵液用25kg硅藻土辅助下过滤。滤饼用500L丙酮提取，提取液和滤液(1350L)合并，通过装有100LDiaionHP-20非离子吸收树脂(Mitsubishi(2hemicalIndustriesLtd，．Japan产品)的柱子。用300L水和300L50%丙酮水溶液洗后，再用75%Chemicalbook丙酮水溶液洗脱。洗脱液在减压下浓缩至约剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并，减压浓缩至剩油状物。该油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶(specialsilicagelgrade12，Fuji(9evisionCo，Japan产品)混合后，浸人乙酸乙酯中。蒸出溶剂，剩余的干燥粉末用8L同样的酸性硅胶柱层析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶混合，浸入乙酸乙酯中。蒸出溶剂，产生的干燥粉末用3.5L酸性硅胶柱层析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。得到的黄色油状剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1：1)的混合液中，用2L硅胶(230～400μm，MerckCo．，Ltd．IJSA产品)柱层析，用正己烷和乙酸乙酯(先10L1：1，后6L1：2)、6L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩，得到34g白色粉末状的富吉霉素。将其溶于乙腈，减压浓缩。浓缩液在5℃放置过夜，得到22.7g棱状的结晶。再用乙腈重结晶，得到13.6g无色棱状结晶的纯的富吉霉素。
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纽莫康定B0是一种抗真菌脂肽，是一种有效的抗真菌剂，通过抑制敏感真菌细胞壁的基本组分β-(1,3)-D-葡聚糖产生作用。其通过抑制β-（1,3）-D-Chemicalbook葡聚糖（一种真菌细胞壁的成分）的合成起作用（IC50=70和67ng/ml，用于抑制白色念珠菌中的葡聚糖合酶和A1）可用于合成棘酸卡霉素醋酸卡泊芬净。
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Teicoplanin与少量增加胃肠殖民白色念珠菌有关。Teicoplanin对蛋白多糖聚合的抑制作用而不是核酸和蛋白质合成的抑制，这表明壁的作用是由于堆积在由细胞连续生产的蛋白多糖的可溶性前体这个水平。Teicoplanin，以1mg/mL的浓度，使StreptococcusfChemicalbookaecalis的指数期细胞快速溶解。在完整细胞和无细胞系统中，Teicoplanin抑制肽聚糖合成。Teicoplanin诱导裂解依赖于B.pumilus的增长阶段添加抗生素。Teicoplanin诱导Strep.jhecalisCCM1875较长的滞后期后裂解，裂解不是很广泛。
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[溴夫定原料药和制剂技术转让]溴夫定用于免疫功能正常的成年急性带状疱疹患者的早期治疗。目前我司溴夫定原料药和制剂的项目进展如下：已完成立项调研已完成原料药登记，原料药登记号Y20210001219已完成制剂小试开发已完成制剂生产验证已完整制剂预BE
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编号项目名称类别剂型适应症进度BC30001替加环素化（3+6）原料药＋粉针剂(25mg)抗感染临床前BC30002托吡酯化（3+6）原料药＋片剂(50mg)癫痫及偏头痛临床前BC30003哌罗匹隆化3原料药+片剂（4mg）精神分裂临床前BC30004卡马西平化5混悬液（100mg/5ml）癫痫、三叉神经痛临床前BC30005钆维胺化3注射剂（5mg/2ml）核磁显影增强剂临床前BC30006胸腺五肽化5长效注射剂（100mg）免疫增强剂临床前BC30007非洛地平缓释片化6缓释片（5mg）高血压临床前BC30008维拉帕米缓释片化6缓释片（120mg）原发性高血压临床前BC30009潘托拉唑钠化6肠溶微丸（20mg）活动性消化性溃疡临床前BC30010注射用柔红霉素化6注射剂（20mg）白血病、肿瘤临床前BC30011注射用长春新碱化6注射剂（1mg）白血病、恶性淋巴瘤临床前BC30012注射用阿糖胞苷化6注射剂（100mg）急性白血病的诱导期临床前BC30013注射用吡柔比星化6注射剂（20mg）白血病、恶性淋巴瘤临床前BC30014辛伐他汀滴丸化6滴丸（10mg）高血脂、冠心病临床前BC30015氟康唑胶囊化6胶囊（50mg）抗真菌临床前BC30016非那雄胺片化6片剂（5mg）良性前列腺增生临床前BC30017布洛芬颗粒化6颗粒剂（200mg）解热、镇痛、 消炎临床前BC30018氟米龙滴眼液化6滴眼液（5mg/5ml）眼结膜、角膜等炎症临床前BC30019阿昔洛韦滴眼液化6滴眼液（5mg/5ml）单纯疱疹性角膜炎临床前BC30020莫西沙星化6片剂及注射剂抗感染临床前BC30021布洛芬注射剂化3.1注射剂治疗疼痛和发热临床前BC30022左乙拉西坦化（3+6）原料药+片剂抗癫痫临床前BC30023阿利吉仑化（3+6）原料药＋片剂(150mg)高血压临床前BC30024阿齐沙坦化3.1原料及片剂高血压临床前BC30025塞来昔布化（6+6）原料药＋胶囊(100mg)关节炎，疼痛等临床前BC30026帕瑞昔布化（3+6）原料药＋冻干粉针(40mg)中度或重度术后急性疼痛临床前BC30027帕瑞昔布化（3+6）原料药＋冻干粉针(40mg)中度或重度术后急性疼痛临床前BC30028思可得化（3+6）外用溶液寻常疣、尖锐湿疣临床前BC30029阿托西班化3注射剂保胎药临床前BC30030吉非替尼化3薄膜衣片非小细胞肺癌临床前BC30031阿哌沙班化（3+3）原料药及片剂心血管基本临床前BC30032盐酸帕唑帕尼化（3+3）原料药及片剂肾癌临床前BC30033阿昔替尼化（3+3）原料药及片剂肾癌临床前BC30034卡格列净化（3+3）原料药及片剂糖尿病临床前BC30035苯甲酸阿格列汀化（3+3）原料药及片剂糖尿病临床前BC30036盐酸普萘洛尔化（3.1）口服液治疗婴儿血管瘤临床前BC30037法匹拉韦及片剂化（3+3）原料药及片剂新发流感，埃博拉病毒感染临床前BC30038LCZ696（ Sacubitril/ 缬沙坦）化（3.1）原料药及片剂慢性心力衰竭；高血压临床前BC30039奥贝胆酸原料及片剂化（3.1）原料药及片剂原发性胆汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)临床前BC30040盐酸普拉格雷原料药及片剂化（3.1）原料药及片剂抗血栓临床前BC30041乙磺酸尼达尼布及软胶囊化（3+4）原料药及软胶囊治疗特发性肺纤维化临床前BC30042伏格列波糖片化4原料药及片剂治疗糖尿病餐后血糖升高临床前BC30043AS1949490原料及制剂化3降低血糖水平，增加糖耐受已完成临床前药学研究BC30044索格列净（Sotagliflozin）化3Ⅰ型糖尿病实验室合成工艺BC30045吉格列汀化3Ⅱ型糖尿病已完成临床前药学研究BC30046达格列净化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30047卡格列净化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30048瑞格列净化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30049埃格列净化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30050鲁格列净化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30051伊格列净化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30052托格列净化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30053米格列奈钙化3Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30054恩格列净化4Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30055维格列汀化4Ⅱ型糖尿病实验室合成工艺BC30056利奥西呱片原料药+片剂动脉性肺动脉高压中试交接完成，预BE完成并等效，验证批进行中BC30057培唑帕尼片原料药+片剂用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗中试交接完成，预BE完成并等效，验证批完成，正式BE进行中BC30058塞瑞替你胶囊原料药+胶囊用于接受过克唑替尼治疗后进展的，或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中试交接完成，预BE进行中BC30059磷酸特地唑胺片原料药+片剂治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染验证批完成，正式BE完成，注册申报资料整理中BC30060马来酸阿法替尼片原料药+片剂非小细胞肺癌预BE完成，验证批完成，正式BE进行中BC30061他达拉非片原料药+片剂治疗男性勃起功能障碍临床已完成，预计2023年批产BC30062盐酸多巴胺注射液适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征待申报临床BC30063盐酸胺碘酮注射液/3 ml: 0.15 g抗心律失常注册批转移中BC30064盐酸艾司洛尔注射液/10ml: 100mg抗快速心律失常中试BC30065乌拉地尔缓释胶囊/15mg; 30mg1.原发性高血压、肾性高血压2.伴有前列腺肥大症的排尿障碍小试研究BC30066利伐沙班片剂/10mg;15mg; 20mg静脉血栓待中试BC30067甲磺酸酚妥拉明注射液/1ml:5mg; 1ml:10mg嗜铬细胞瘤所致的高血压小试研究BC30068尼莫地平注射液/50ml:10mg脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善中试BC30069盐酸兰地洛尔粉针/50mg抗快速心律失常小试研究BC30070利奥西呱片剂/1mg肺动脉高压小试研究BC30071盐酸法舒地尔注射液/2ml: 30mg脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病待中试BC30072阿昔莫司胶囊/250mg降血脂药小试研究BC30073坎地氢噻片剂/坎地沙坦酯：氢氯噻嗪 8mg/12.5mg；16mg/12.5mg原发性高血压小试研究BC30074替米沙坦/氨氯地平双层片/替米沙坦 80 mg 与苯磺酸氨氯地平 5 mg原发性高血压生产验证BC30075比索洛尔/氨氯地平片剂/富马酸比索洛尔5mg与氨氯地平5mg高血压治疗的替代疗法小试研究BC30076硝普钠注射液/2ml:50mg降压；急性充血性心力衰竭；小试研究BC30077盐酸替格瑞洛注射液/70mg：20ml阵发性室性心动过速小试研究BC30078他达拉非片剂/5mg; 20mgED、合并良性前列腺增生通过预BEBC30079盐酸屈他维林片剂/40mg;注射液/2ml: 40mg胃肠道平滑肌痉挛、痛经片剂：通过预BE注射液：待中试BC30080盐酸美贝维林片剂/135mg腹痛痉挛/肠功能紊乱小试研究BC30081法莫替丁注射液/2ml: 20mg抑制胃酸待中试BC30082奥司他韦片剂/30mg; 45mg; 75mg甲型和乙型流感通过BEBC30083利匹韦林片剂/25mgHIV生产验证中BC30084奈玛特韦/利托那韦片剂/150mg: 100mg新冠生产验证中BC30085依托考昔片剂/60mg; 90mg; 120mg急性痛风性关节炎待中试BC30086双醋瑞因片剂/50mg退行性关节疾病小试研究BC30087硫酸氨基葡萄糖胶囊/0.25g(以硫酸氨基葡萄糖计)原发性或继发性骨关节炎生产批验证BC30088吡贝地尔缓释片/50mg帕金森小试研究BC30089吡仑帕奈片剂/2mg；4mg癫痫小试研究BC30090布瓦西坦片剂/10mg; 25mg; 50mg; 75mg; 100mg部分发作性癫痫完成BE，准备申报BC30091特地唑胺片剂/200mg；粉针剂/200mg细菌性皮肤感染；金黄色葡萄球菌感染；革兰氏阳性菌感染；肺部感染；败血症粉针剂：完成验证片剂：完成BE，准备申报BC30092利奈唑胺片剂/0.6g抗感染通过BEBC30093克立硼罗软膏/2%（30g、60g）; 2%（60g、100g）轻度至中度特应性皮炎生产验证中BC30094德拉沙星片剂/450mg；粉针剂/300mg急性细菌性皮肤及皮肤组织感染和社区获得性细菌性肺炎小试研究BC30095恩格列净片剂/10mg; 25mgII型糖尿病中试、准备预BEBC30096利格列汀片剂/5mgII型糖尿病中试、准备预BEBC30097罗沙司他胶囊/20mg; 50mg慢性肾脏病引起的贫血BE中BC30098伊鲁替尼胶囊/140mg; 420mg套细胞淋巴瘤中试BC30099瑞卢戈利片剂/120mg子宫肌瘤；子宫内膜异位症；前列腺癌预BEBC30100恶拉戈利片剂/150mg; 200mg子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛验证批BC30101奥拉帕利片剂/100mg; 150mg卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌生产验证中BC30102硼替佐米粉针剂/1mg; 3.5mg多发性骨髓瘤小试研究联系人：邱经理，电话：18021243762（微信同号）
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注射用硫酸多黏菌素B【药品名称】注射用硫酸多黏菌素B【性状】本品为白色或类白色粉末或疏松块状物。【适应症】临床用于抗革兰氏阴性杆菌主要为绿脓杆菌引起的感染，包括泌尿系统感染、脑膜炎、肺部感染、败血症以及皮肤、软组织、眼、耳、关节感染等。对其它阴性菌如产气杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌引起的感染也有较好的治疗效果。细菌对本品和多粘菌素E之间有完全交叉耐药性。【两个规格】 50万单位。【用法用量】静脉滴注给药。本品供肌肉注射或静脉滴注用。肌肉注射：每天按每公斤体重1万~2万单位计算。分3次注射，以适量注射用水或氯化钠注射液溶解后应用。静脉滴注：每天50万~100万单位，分2次给药，以适量氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解和稀释后应用。鞘内注射：成人每天1万~5万单位，儿童每天0.5万单位~2万单位，3~5天后改为隔日1次，疗程2~3周，以适量氯化钠注射液溶解后使用。 1、项目概述多粘菌素(POLYMYXIN)是1947年在多粘芽胞杆菌(BACILLUS POLYMYXA)中发现的一组由多种氨基酸和脂肪酸组成的碱性多肽类抗生素。多粘菌素B是其活性组分之一。该产品对大多数革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用,对绿脓杆菌尤为高效,对大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、产气杆菌及肺炎杆菌等也有较好的抗菌作用。临床上主要用于治疗革兰氏阴性菌特别是绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染,如呼吸系统感染、腹膜炎、胆管感染、尿路感染、烧伤感染、眼角膜感染及败血症等。该产品不易产生耐药性。 多粘菌素B最早由辉瑞(PFIZER)开发,其制剂注射用粉针于1964年获得FDA批准并上市。之后,雅莱(Alpharma)生产该产品,并在很长的时间内几乎保持该产品的独家生产。【进度】原料完成，制剂进行中联系人：陈先生 189O6412O85
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合作转让：乳果糖口服溶液英文名称：Lactulose Oral Solution剂型：口服溶液剂规格：667mgml产品性状：透明，粘稠，无色至棕黄色液体。适应症：用于治疗慢性功能性便秘（OTC）；用于治疗高血氨症及由血氨升高引起的疾病。用法用量：（1）原研国内说明书药理作用：乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过保留水分，增加粪便体积。上述作用刺激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，同时恢复结肠的生理节律。 在肝性脑病（PSE）、肝昏迷和昏迷前期，上述作用促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态；通过降低接触pH值，发挥渗透效应，并改善细菌氨代谢，从而发挥导泻作用。原研公司为雅培（Abbott B.V.），最早1964年在荷兰上市，1996年国内上市，商品名：杜密克，Duphalac；规格：667mg/ml。目前已在100多个国家上市。进度：待中试，合作或转让。联系人：陈先生 189O6412O85
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盐酸肾上腺素注射液（预灌封注射液）（预充式）1.盐酸肾上腺素注射液基本用药信息通用名称：盐酸肾上腺素注射液（预充式）英文名称：Epinephrine Hydrochloride Injection成分：本品主要成分为盐酸肾上腺素，化学名称：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐。结构式：分子式：C9H13NO3·HCl分子量：219.67性状：本品为无色或几乎无色的澄明液体；受日光照射或与空气接触易变质。适应症：主要适用于因支气管痉挛所致严重呼吸困难，可迅速缓解药物等引起的过敏性休克，亦可用于延长浸润麻醉用药的作用时间以及各种原因引起的心脏骤停进行心肺复苏的主要抢救用药。规格：1ml：1mg常用量：皮下注射，一次0.25mg~1mg；极量：皮下注射，一次1mg（一次 1支）。临床用于：（1） 抢救过敏性休克：如青霉素等引起的过敏性休克。由于本品具有兴奋心肌、升高血压、松弛支气管等作用，故可缓解过敏性休克的心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。皮下注射或肌注0.5~1mg，也可用0.1~0.5mg缓慢静注（以0.9%氯化钠注射液稀释到10ml），如疗效不好，可改用4~8mg（4~8支）静滴（稀释于5%葡萄糖注射液500~1000ml）。（2）抢救心脏骤停：可用于麻醉和手术中的意外、药物中毒或心脏传导阻滞等原因引起的心脏骤停，以0.25~0.5mg以10ml生理盐水稀释后静脉注射（或心内注射），同时进行心脏按压、人工呼吸、纠正酸中毒。对电击引起的心脏骤停，亦可用本品配合电除颤仪或利多卡因等进行抢救。（3）治疗支气管哮喘：效果迅速但不持久。皮下注射0.25~0.5mg，3~5分钟见效，但仅能维持1小时。必要时每4小时可重复注射一次。（4）与局麻药合用：加少量（约1：200000~500000）于局麻药中（如普鲁卡因），在混合药液中，本品浓度为2~5μg/ml，总量不超过0.3mg，可减少局麻药的吸收而延长其药效，并减少其毒副作用，亦可减少手术部位的出血。（5）制止鼻粘膜和齿龈出血：将浸有1：20000~1：1000溶液的纱布填塞出血处。（6）治疗荨麻疹、枯草热、血清反应等：皮下注射1：1000溶液0.2~0.5ml，必要时再以上述剂量注射一次。2.同类产品药品通用名 肾上腺素注射液（预充式）英文名称 Epinephrine Injection商品名 EpiPen Jr规格 0.15mg/0.3mL剂型 注射剂持证商 Mylan Specialty Lp备注1 未进口原研药品备注2 美国橙皮书来源 参比制剂目录第五十五批3.盐酸肾上腺素预灌封注射液适用范围广：（1）对于不需要稀释、直接皮下注射或者肌注的情形，如抢救过敏性休克，可以直接给药，迅速，建议开发规格：1mg：1ml；（2）常用量：皮下注射，一次0.25mg~1mg，在此用量范围内，可开发多规格。（3）对于需要用葡萄糖注射液稀释至500~1000ml静滴的情况，预灌封1mg：1ml直接打进吊瓶就可以。肾上腺素俗称“副肾素”，是临床急救的必备药物之一，常用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克、与局麻药联用延长麻醉时间等，有人把它比喻为“天使之剑”。是治疗过敏性休克的首选药物。进度：中试陈先生 189O6412O85
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【项目名称】他达拉非片剂【注册分类】化药4类【适应症】治疗男性勃起功能障碍。【用法用量】每日一次，每次10mg【项目简介】他达拉非是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶 5（PDE5）抑制剂，具有选择性高、起效迅速、半衰期长等优点，具有多种剂型，临床广泛应用于ED治疗。【研发阶段】已通过预BE，工艺成熟。【技术转让】片剂技术转让。
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【项目名称】瑞舒伐他汀钙原料药及片剂【注册分类】化药4类【适应症】适用于治疗多种脂质异常，延缓成人患者的动脉粥样硬化进展（新适应症）。【用法用量】每日一次，每次10mg。【项目简介】瑞舒伐他汀钙属HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前上市降血脂药物中降脂作用Chemicalbook最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用。 【研发阶段】原料药已完成工艺验证，片剂已通过预BE，工艺技术成熟。 【技术转让】原料药及片剂整体技术转让。
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【项目名称】瑞舒伐他汀钙原料药及片剂【注册分类】化药4类【适应症】适用于治疗多种脂质异常，延缓成人患者的动脉粥样硬化进展（新适应症）。【用法用量】每日一次，每次10mg。【项目简介】瑞舒伐他汀钙属HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前上市降血脂药物中降脂作用Chemicalbook最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用。 【研发阶段】原料药已完成工艺验证，片剂已通过预BE，工艺技术成熟。 【技术转让】原料药及片剂整体技术转让。
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商品名: Vemlidy® CAS：1392275-56-7剂型及规格: 片剂 25mg注册分类: 化药3.1+3.1类 适应症: 用于成人慢性乙肝且没有失代偿期肝病患者的治疗。用法用量:口服25mg，每日一次。 国内外批准及上市情况 2016年11月10日FDA批准上市，2016年2月向EMA提交NDA申请，2016年3月向PMDA提交文件,目前国内吉利德正在开展临床试验。市场分析 联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合发布报告指出，2006年全球艾滋病病毒携带者人数为3950万，新增艾滋病感染者430万，其中40%为15岁至24岁的年轻人，全球有290万人死于艾滋病。亚洲的艾滋病形势呈现恶化趋势，新增病毒感染者数量达到96万。截至2011年底，估计我国现存活感染者和病人约78万人，其中病人约15.4万人，2011年新发感染者约4.8万人，因艾滋病相关死亡约2.8万人。 TAF（GS-7340）是替诺福韦（TDF）的前体药物，和TDF不同的是，其活性剂量更低，能以低于TDF10倍的剂量发挥同样的抗病毒效果，从而可以大幅降低药物的毒性，且也更有利于研制复方制剂。 TAF和TDF都需要在体内降解成活性物质替诺福韦，然后再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（tenofovir diphosphate，DP）才能发挥疗效。TDF在血液中降解为替诺福韦，进而进入细胞。在淋巴细胞、巨噬细胞和一些其他细胞中转变为具有活性的DP形式。而TAF以TAF的形式进入淋巴细胞和巨噬细胞，然后在细胞内转化为替诺福韦和DP。这一区别导致血浆中替诺福韦水平的巨大差别，TAF（25mg/d）比TDF（300mg/d）少90%，就淋巴细胞内DP水平而言，TAF 要高于TDF，约是TDF的5倍。TAF有更低的系统暴露量，有助于降低替诺福韦的肾毒性和骨毒性。2014年替诺福韦二吡呋酯及其复方的全球销售额近100亿美元，GS-7340及其复方上市后有望替代并进一步扩展现有替诺福韦及其复方制剂的市场规模。据Thomson预测，Tenofovir Alafenamide Fumarate约在2017年以前上市，2020年销售额将达到10.61亿美元。 专利及知识产权 在中国的化合物专利已经授权，2021年7月到期。进度 ：目前已完成合成工艺研究，待合作申报。 合作方式：面议。
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针对紫衫烷类抗癌药：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛的水溶性前药化合物设计合成，已经做完临床前研究，获得相关专利，寻有实力厂家推向临床。
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提供盐酸帕罗西汀肠溶缓释片放大工艺，目前该工艺已放大到30万片/批，放大批次样品已完成预BE实验，结果符合预期。由于项目规划的原因现转让该制剂技术，我司可以配合进行研制现场检查工作，并协助直至取得生产批件。
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1、概述硫酸特布他林：又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。化学名 (±)α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)英文名 TERBUTALINE HEMISULFATECAS No. 23031-32-5分子式 (C12H19NO3)2·H2SO42、项目简介我公司经过多年研究，已成功将此项目工业化，具备申报要求，可以提供原料药制备工艺、全套对照品杂质和检测方法。3、合作方式（1）合作申报我公司提供申报需要的所有资料，包括但不限于生产工艺（三批小试交接，三批中试交接）、申报资料（我公司负责撰写）、全套对照品杂质、分析方法、中间体及成品质量标准。（2）生产工艺交接我公司提供生产工艺，完成三批小试交接、三批中试交接。（3）根据客户需要，由客户选择所需要的项目（1、生产工艺 2、申报资料3、对照品杂质4、分析方法5、中间体及成品质量标准）任意组合。企业介绍 河北东康生物科技有限公司成立于2014年，注册资金1000万元，是专门从事医药研发、技术转让、医药原料药及中间体研发、生产和销售于一体的国家高新技术企业。 本公司以市场需求为导向，以提高全人类的生命质量和健康水平为已任，目前主要业务为医药原料及中间体定制合成、技术转让、原料药联合申报等。 公司秉承“贡献、共益、感念、高效、创新”的核心价值理念，为用户提供优质的产品和服务，力争用最优的产品质量和最好的服务品质回报社会各界对公司的信赖与肯定。
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1、概述阿加曲班，商品名诺保思泰，由日本三菱制药株式会社生产，是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗。中文名称：阿加曲班中文化学名: （2R，4R）-4-甲基-1-[N-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸 2、项目简介我公司经过多年研究，已成功将此项目工业化，具备申报要求，可以提供原料药制备工艺、全套对照品杂质和检测方法。3、合作方式（1）合作申报我公司提供申报需要的所有资料，包括但不限于生产工艺（三批小试交接，三批中试交接）、申报资料（我公司负责撰写）、全套对照品杂质、分析方法、中间体及成品质量标准。（2）生产工艺交接我公司提供生产工艺，完成三批小试交接、三批中试交接。（3）根据客户需要，由客户选择所需要的项目（1、生产工艺 2、申报资料3、对照品杂质4、分析方法5、中间体及成品质量标准）任意组合。
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二、项目转让及合作研发 1、孟鲁司特钠颗粒（3mg） 2、复方聚乙二醇电解质散剂（Ⅲ） 3、盐酸奥洛他定原料及滴眼液 4、地夸磷索原料及滴眼液 5、硫酸阿托品滴眼液 6、聚乙稀醇原料及滴眼液 7、他达拉非原料及片剂 8、比伐芦定原料及注射剂 9、亮丙瑞林原料及微球 10、戈舍瑞林原料及植入剂 11、鞣酸小檗碱原料及颗粒剂（化药二类，儿科）
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全国百强药企，研发中心自有国家级艾滋病药物工程技术中心，以及省级肿瘤药物工程技术中心。每年获批2个以上肿瘤药物品种。自有在研PARP抑制剂奥拉帕利片技术转让。适应症：卵巢癌专利：化合物2024年、晶型2027年、处方2029年2020年底开始研发，目前已完成小试工作，绕开原研处方工艺。自有API来源（集团全资肿瘤原料药子公司，通过FDA核查），奥拉帕利API绕开原研晶型专利。自有GMP细胞毒固体制剂生产车间，可继续提供后续验证批及商业化生产条件。如有意向可联系18049968427。
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公司自研仑伐替尼胶囊（4mg），已完成小试研究，包括， 处方开发完成，规避2030年原研处方专利；制剂工艺开发完成，4个介质溶出达到拟合；小试样品完成稳定性，稳定性良好；有关物质（含基因毒），完成降解杂质（B、C、F、G、N）、基因毒性杂质（C、D、O、P）、工艺杂质等有关物质的检测方法开发及确定。含量，完成含量及含量均匀度检测方法的开发及确定；溶出度，完成1批原研在四个介质条件下溶出曲线的解析（n=6）。明确拟合筛选介质。原料药，自有原料药生产并供应。其他， 本司为研发、生产一体型企业。拥有7家API工厂，5家通过FDA；5家制剂工厂，1家通过FDA，均为全资子公司。可以为客户提供项目CMO服务；本司立项项目均为自主研发，拥有4个制剂所70余人制剂研发团队，10余人注册团队，以及10余人临床团队。本司为国家ji艾滋病药物工程技术中心，以及上海市肿瘤药物工程技术中心。在抗肿瘤、抗病毒领域研发生产具有优势。本司目前每年获批5-6个项目，每两年获批一个首仿项目。2019年盐酸厄洛替尼片首仿上市，2020年上半年已获批吉非替尼片、卡铂注射液两个肿瘤项目 。本项目目前进展到小试完成阶段，后续可直接开展验证批及BE工作。合作方式为我司继续为客户做完产品上市申报，供应API，并提供验证批及将来商业化批次生产的GMP场地（有GMP证书）。
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该制剂品种已经在美国完成注册治疗领域：用于降低脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等规格：2 mg, 4 mg
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该制剂品种在欧洲可备案注册治疗领域：适用于2岁及2岁以上儿童和成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。本品适用于2岁及2岁以上儿童和成人以减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状。规格：4 mg，5 mg
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该制剂品种在欧洲可备案注册治疗领域：适用于15岁以及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状。规格：10 mg
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1、关键中间体供应及技术转让；2、马来酸阿伐曲波帕供应及技术转让。
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奥拉帕利的合成工艺技术技术转让规模：0.5kg以上济南润物医药科技有限公司坐落于美丽的泉城济南，是专业从事医药技术开发、技术咨询、技术转让的高科技企业。公司主要从事新药及仿制药的技术服务，在业内有良好的客户关系和信誉，我公司有一支专业知识强、富有实践经验、踏实稳定的技术队伍，为企业提供一体化的技术服务。
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转让标的：制剂工艺技术研究进展：已经通过生物等效性（BE）试验 产品特点：莫西沙星(moxifloxacin)属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物,由德国拜耳公司1999年推出的产品。自从上市以来,以其抗菌谱广,抗菌力强,体内分布广,体内药物浓度高,半衰期长,疗效好,副作用小,与其他抗菌药物无交叉耐药性,几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。
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转让标的：制剂工艺技术研究进展：已经通过生物等效性（BE）试验 产品特点：头孢妥仑匹酯(cefditorenpivoxil,商品名美爱克)片剂是日本明治制果株式会社开发的新的酯型口服三代头孢菌素类抗生素,已于2000年9月在我国取得进口许可证,为国家一类新药。该药经口服进入肠道后,被肠壁酯酶水解成具有活性的药物头孢妥仑(cefditoren),吸收后随血液分布于全身组织、脏器和体液内;口服200mg本药,其血药峰浓度可达到3.44μg/ml。该药对革兰阳性与阴性菌均有较强的抗菌作用,且对β-内酰胺酶稳定,尤其对金黄葡萄球菌和肺炎链球菌的抗菌作用超过其他口服三代头孢菌素。
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一、参比制剂明确 据国家药品监督管理局发布的《化学仿制药参比制目录（第二十六批）》的相关信息，确认本品参比制剂为中外製薬株式会社生产的注射用尼可地尔，商品名为“Sigmart”。二、市场容量大 心衰领域，2019年尼可地尔销售额近7亿元，其中注射用尼可地尔占比80%以上。三、技术成熟 目前，我公司成功解决了产品不稳定的技术难题，自制样品稳定性与参比制剂一致。四、转让方式 可单独生产工艺技术转让，也可以委托我公司进行产品开发。五、联系方式 苏经理 18101305774（微信同号）
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【申报类别】化药新 3 类 【适 应 症】本品适用于冠脉综合征病人，且无需考虑是否有急性冠脉
症状（不稳定性心绞痛和无 Q 波心肌梗死），以及那些有急性冠脉症
状和正在使用药物治疗的病人。及行动经皮冠状动脉手术（PCI）的
病人。国外应用治疗领域：心肌梗死;心绞痛;急性冠脉综合征; 卒中
剂 型：注射液
国外上市：已上市。依替巴肽由美国 COR Therapeutics 公司研制，
Schering Plough 公司 1998 年 7 月在美国首次上市，1999 年在欧盟
各国上市销售。【国内申报】目前已批准厂家 2 家。【市场容量、竞争格局】 抗血小板药具有抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，从而防止血栓
形成。长期的临床实践证实，抗血小板药物可有效地防止心血管疾病
的发生，并能延长患者的生存期。近年来，随着人们对冠状动脉粥样
硬化性心脏病，特别是急性冠脉综合征和支架植入后血栓形成机制的
深入理解，抗血小板药物在上述领域的应用越来越广泛。应用于临床
上的抗血小板传统药物主要有阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)、氯苄吡
啶等，因价格便宜，目前这几个品种已得到广泛应用。近年来，奥扎
格雷和硫酸氯吡格雷两个品种，凭借更好的疗效和更高的安全性，获
得不俗业绩。而随着市场日渐成熟，这两个品种尤其是硫酸氯吡格雷
在抗血栓类药物中占有举足轻重的地位。总体来说，人口老龄化正推
动心脑血管市场的增长，但正在改变的临床诊疗方式并为制药公司提
供大量机会的却是一些新开发药物，尤其是新型合成产品。在国内市
场中，抗血小板凝集类药物已抢占溶栓类和抗凝血类药物的市场份额，
占据抗血栓药物市场首位。近年来，溶栓药物市场份额缩水较厉害，
抗凝血药物的市场份额也呈逐年减少趋势。而相关分析可以看出，抗
血小板凝聚类药物的增长情况良好，近年来的增长率为 30%~65%。 目前，用于抗血小板凝集的常用药物品种不多，不超过 10 个，其中
有 3 个是近两年才刚上市的新品。氯吡格雷和奥扎格雷增长迅速，产
品销售处于上升期，且还在抢夺市场份额。替罗非班和贝前列素钠为
新产品，还处于市场开拓期，增长前景良好。而西洛他唑、氯苄吡啶、
双嘧达莫的市场已开始萎缩。 【研发现状】目前公司已经获得原料批件。制剂具有与原研质量一致的
工艺技术，已完成小试实验。 【合作方式】公司拟转让原料批文及技术、负责获得制剂批文。【联系电话】173 0230 1757
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项目名称类别适应症阶段备注***散（儿童型）36个月~8岁便秘即将注册批生产与成人规格同时申报，费用低***颗粒2解热镇痛原料药已完成中试，制剂立项解热镇痛速效、高效***注射液2解热镇痛立项优于布洛芬注射液***洗剂（混悬型）2瘙痒症在研国内首个混悬型制剂，比普通洗剂使用更便利***注射液/口服液3癌症患者、大手术患者、危重病人、全静脉营养患者处方工艺已经完成商标已注册，可首家申报，可合作持有批文。规格2ml、10ml，拟塑瓶包装***咀嚼片2.2腹泻在研口感好。改良前一致性评价通过磷酸奥司他韦新剂型2.2抗流感在研口感好，利于儿童服用盐酸普拉克索原料药及缓释片2或4本品用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独或与左旋多巴联用。已获美国专利，待小试工艺确定目前疗效最好的帕金森药物，专利处方，不受原研专利限制西格列汀原料药及片剂4改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制注册批已完成，可重新开发销量最大的列汀类降糖药***干混悬2用于先天性肾上腺功能障碍。属第二批儿童用药鼓励品种原料药工艺已完成，待制剂研究罕见病用药，专线生产，已找到意向受托加工方
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1基本情况药品名称：去氧肾上腺素酮咯酸注射液规格：无菌溶液，每支装量为4ml，含去氧肾上腺素10.16 mg/mL(1% w/v)，含酮咯酸2.88 mg/mL (0.3% w/v)。注册分类：新3类适应症：用于白内障手术和人工晶体置换的手术中，通过防止术中瞳孔缩小保持瞳孔大小，并减少术后疼痛。用法用量：本品必须在使用前稀释。用于白内障手术和人工晶体置换的手术中，将4ml本品用500ml眼内冲洗灌注液稀释后使用。药理作用：盐酸去氧肾上腺素是α肾上腺素受体激动剂，具散瞳作用；酮咯酸氨丁三醇为非甾体类抗炎药，为非选择性环氧化酶抑制剂，能抑制前列腺素生物合成，具镇痛作用。本品通过保持患者瞳孔大小及降低术后疼痛而起作用。2 国内外上市情况2014年5月30日，美国FDA批准Omeros公司研发的去氧肾上腺素酮咯酸注射液（1%/0.3%）上市销售，商品名为Omidria，用于白内障和晶状体置换术。这款药物是批准用于晶状体置换术的唯一一款药物，而这种手术在美国是一种最常见的手术。根据该公司网站提供的信息，美国2014年大约要进行380万人工晶体置换手术，而全球大约有2200万这样的手术。Wedbush分析师Liana Moussatos称，预测这款药物会到2019年的年销售峰值大约在5亿美元。2015年，去氧肾上腺素酮咯酸注射液，美国销售额约为1134.2万美元。目前，国内暂无该产品上市。3 Omidria（去氧肾上腺素酮咯酸注射液（1%/0.3%））的临床研究进展本品的活性成分可在手术中保持患者瞳孔大小及降低术后疼痛。眼科手术通常需要应用生理性冲洗液以保护和维持眼内组织的生理完整性，将本品加入到冲洗液中，提供了一种将药物传递到眼睛的方法，可以产生治疗的效果和降低副作用的双重目的。在冲洗期间可快速达到治疗浓度的范围，并随后维持在有效的恒定浓度，维持了恒定的治疗效果。Omidria进行了3期临床的安全性和有效性实验。在808例成人的白内障或人工晶体置换手术中，进行了随机多中心双盲安慰剂对照临床试验。受试者被随机分成Omidria组或安慰剂组，受试者术前被给予局部散瞳药和麻醉药。在整个手术过程中对瞳孔直径进行测量。术后疼痛用0-100 mm视觉模拟量表(VAS)自我评估。Omidria组维持散瞳而安慰剂组瞳孔连续收缩。 项目进度自制样品处方工艺已确定，灭菌工艺验证及质量研究正在进行中。
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1 基本情况产品名称：卢立康唑原料及乳膏制剂规格：1%注册分类：新4+3类适应症：用于浅表真菌感染。 药理作用：卢立康唑是一种新型的咪唑类外用抗真菌药物，为拉诺康唑类似物，通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶的活性，降低麦角固醇的水平来干扰真菌细胞壁的合成及真菌的生长。卢立康唑是一种全新的化合物，不会有耐药性等问题；皮肤贮留性好（减少涂抹次数，缩短一半以上治疗期）；抗菌谱广（对发癣菌、念珠菌及白癜风致病菌等均有很强的抗菌活性）；抗菌活性强（对引起癣病的发癣菌的抗菌活性优于现在普遍应用的盐酸特比萘芬，对念珠菌及引起白癜风的酵母菌的抗菌活性高于已知具有最高抗菌活性的拉诺康唑。2 国内外上市情况卢立康唑是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，2005年6月获得批准，2005年7月20日，乳膏及洗剂以商品名ルリコン （Lulicon）上市，规格为1%。2013年，MEDICIS公司获FDA批准在美国上市卢立康唑乳膏，商品名：LUZU，规格：1%。2012年，日本Nichino Service 公司的卢立康唑原料药获CFDA批准进口；2012年6月27，海南海灵化学制药有限公司开发的卢立康唑乳膏获准上市，商品名：路利特，规格：1%，装量：5g、10g。3 项目进度原料药小试工艺正在优化中。
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化药新3类。美国FDA于2008年批准葛兰素史克公司的eltrombopag片上市，同时获欧盟批准，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜患者的血小板减少。2013年9月获欧盟批准，用于慢性丙型肝炎成人患者血小板减少症的治疗。2014年2月3日，FDA授予药物艾曲波帕突破性疗法认定，用于对免疫抑制疗法反应不足的重症再生障碍性贫血患者血细胞减少症的治疗。葛兰素史克公布了艾曲波帕一项III期PETIT2研究的数据。该研究在慢性免疫（特发性）血小板减少性紫癜儿科患者中开展。数据表明，与安慰剂治疗组相比，eltrombopag治疗组血小板计数取得了统计学意义的显著改善，有近40%的患者取得了6-8周的血小板反应（39.7% vs 3.4%，p＜0.001）。相关数据已提交至6月12-15日在意大利米兰举行的欧洲血液学协会年度大会。批准后在国内可加快审批。25mg*28片/瓶 5500元；50mg*28片/瓶 8500元。Revolade能启动骨髓细胞上的血小板生成素受体，刺激巨核细胞的增殖和分化，进而增加血小板的数量。目前, 特发性血小板减少性紫癜患者首选药是类固醇激素。如果类固醇行不通,则静脉注射免疫球蛋白，，还可以使用化疗来抑制人体的免疫系统, 还有就是切除脾脏，这些都是传统治疗特发性血小板减少性紫癜之方法。
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【原研企业】法国赛诺菲制药【规 格】75mg【适 应 症】适用于有过近期发作的中风，心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗死，中风和血管性死亡）。 与阿司匹林联合，用于非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者。【制剂处方】原辅料用途硫酸氢氯吡格雷主药微晶纤维素崩解剂甘露醇稀释剂聚乙二醇6000润滑剂氢化蓖麻油润滑剂低取代羟丙基纤维粘合剂胃溶型包衣粉包衣材料 【制备工艺】将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、低取代羟丙纤维素、聚乙二醇6000、微晶纤维素过筛，混合。干法制粒，取合适大小的颗粒。外加氢化蓖麻油，总混。压片。包衣。【工艺转让】1. 转让详细制剂处方工艺。2. 提供小试样品。3. 指导中试生产。
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【原研企业】德国柏林殷格翰药厂【规 格】75mg、110mg、150mg【适 应 症】本品适用于预防和治疗静脉血栓生成以及房颤病人长期预防中风。【制剂处方】原辅料用途甲磺酸达比加群酯主药酒石酸晶体增溶剂酒石酸粉末增溶剂酒石酸粗品增溶剂阿拉伯胶粘合剂羟丙基纤维素粘合剂羟丙甲纤维素隔离剂滑石粉抗粘剂二甲硅油增塑剂 【制备工艺】启动核心：将酒石酸和阿拉伯胶水溶液喷在酒石酸晶体上，添加酒石酸粉末，滚圆。水溶性隔膜：对启动核心包水溶性隔离衣（羟丙甲纤维素、二甲硅油、滑石粉），过筛，取合适大小的颗粒。活性成分微球：将含有甲磺酸达比加群酯的异丙醇混悬液喷涂至酒石酸微球上，干燥，过筛。总混，装胶囊。【工艺转让】1. 转让详细制剂处方工艺。2. 提供小试样品。3.指导中试生产
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【原研企业】阿斯利康【规 格】 190.0mg/95.0mg/47.5mg/23.75mg【适 应 症】高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。【制剂处方】原辅料用途琥珀酸美托洛尔主药乙基纤维素成膜剂羟丙基纤维素成膜剂羟丙基甲基纤维素成膜剂微晶纤维素填充剂石蜡抛光剂二氧化钛色素硬脂酰富马酸钠润滑剂聚乙二醇增塑剂二氧化硅核心 【制备工艺】以二氧化硅为核心，喷药物层。对含药颗粒进行控释层包衣。总混。压片。包衣。【工艺转让】1. 转让详细制剂处方工艺。2. 提供小试样品。3. 指导中试生产。
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