专业承接：1、原料药研发、登记（备案）。2、新药、仿制药研发、注册申报。3、药物一致性评价。4、保健食品研发、注册申报。

山东博迈康药物研究有限公司济南市综合保税区港兴一路592号济南市高新区春兰路银丰生物城B10联系人：李女士电话：139 6418 2626  可开发剂型： 原料、片剂、注射液。  片剂：按3类申请，做等效。  注射液：按4类申请工艺研发进度： 工艺成熟，可包过BE（需做验证性临床）服务内容： 原料和制剂药学研究及临床试验。  一、品种概况(片剂说明书)【药品名称】通用名称：硫辛酸片英文名称：Thioctic Acid Tablets汉语拼音：ThiocticAcidCapsules【成份】硫辛酸。【性状】本品为淡黄色至黄色片，有特殊臭味。【适应症】治疗糖尿病多发性周围神经病变。【用法用量】口服，每日一次，每次0.6g(两片)，早餐前半个小时服用。对于较严重的症状，建议起始先采用注射治疗。由于糖尿病周围神经病变是慢性疾病，一般需长期服用，具体使用时间由医生根据个体特点决定。【不良反应】胃肠道系统：非常罕见(1/10，000)：恶心、呕吐、胃肠疼痛和腹泻。过敏反应：非常罕见(1/10，000)：皮肤过敏反应如皮疹、荨麻疹和搔痒。神经系统：非常罕见(1/10，000)：味觉改变或异常。全身反应：非常罕见(1/10，000)：由于糖利用的改善，少数病例中出现血糖降低。此时低血糖的症状有眩晕．出汗、头痛和视物异常。如发生上述一项症状，应立即停药，并通知医生，医生会根据程度决定是否继续用药。过敏症状一出现，即应停药并通知医生。如发生任何上述未来提及的不良反应，请通知医生或药师。【禁忌】对于本品及其他处方组成过敏者禁用。【注意事项】　　对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。【特殊人群用药】儿童注意事项：儿童患者用药的安全有效性尚未确立。妊娠与哺乳期注意事项：只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。老人注意事项：  尚不明确。【药物相互作用】只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。【药理作用】毒理作用：硫辛酸为B族维生素，是丙酮酸脱氢酶系和α-同戊二酸脱氢酶系的辅酶。离体试验显示，硫辛酸可以降低神经组织的脂质氧化，可抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶。在体内，硫辛酸具有抗氧作用，参与谷胱甘肽及辅酶Q10等抗氧化剂再循环。硫辛酸能螯合某些金属离子(如铜、锰、锌)。【贮藏】遮光、密封保存。【规格】0.3g【包装规格】0.3g【有效期】24月 　　二、市场情况硫辛酸注射液原研厂家为德国史达德大药厂，为国家医保乙类药物，主要用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。硫辛酸通过降低神经组织的脂质氧化，抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶，进而阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，用于防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变，临床适应症：糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。关于DPN的发病机制有多种学说，糖尿病并发症的统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。硫辛酸是一种强抗氧化剂，国外研究证实其可明显改善DPN的临床症状和神经传导速度，在德国用于治疗糖尿病性神经病已有50余年临床应用历史，因此，近年来抗氧化剂在DPN治疗中的作用日益受到重视，为DPN的治疗提供了一条新途径。  三、国内已上市批件信息经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料药、片剂和胶囊剂及注射液生产批件记录如下： 1国药准字H20053854硫辛酸山东齐都药业有限公司2国药准字H20123157硫辛酸苏州富士莱医药股份有限公司3国药准字H20073869硫辛酸江苏同禾药业有限公司4国药准字H20059736硫辛酸江苏神龙药业有限公司5国药准字H20041815硫辛酸亚宝药业集团股份有限公司6国药准字H20067503硫辛酸青岛金峰制药有限公司7国药准字H20066705硫辛酸重庆药友制药有限责任公司8国药准字H20065200硫辛酸丹东医创药业有限责任公司9国药准字H20067501硫辛酸武汉生物化学制药有限公司10国药准字H20100152硫辛酸片山东齐都药业有限公司11国药准字H20130007硫辛酸片山德士(中国)制药有限公司12国药准字H20133253硫辛酸胶囊蓬莱诺康药业有限公司13国药准字H20100158硫辛酸胶囊江苏万禾制药有限公司14国药准字H20205042硫辛酸注射液重庆药友制药有限责任公司15国药准字H20183110硫辛酸注射液四川美大康华康药业有限公司16国药准字H20203033硫辛酸注射液花园药业股份有限公司17国药准字H20203385硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司18国药准字H20203386硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司19国药准字H20183534硫辛酸注射液成都倍特药业股份有限公司20国药准字H20203241硫辛酸注射液西安汉丰药业有限责任公司21国药准字H20203242硫辛酸注射液西安汉丰药业有限责任公司22国药准字H20066706硫辛酸注射液重庆药友制药有限责任公司23国药准字H20065201硫辛酸注射液丹东医创药业有限责任公司24国药准字H20203121硫辛酸注射液安徽威尔曼制药有限公司25国药准字H20213242硫辛酸注射液湖南华纳大药厂股份有限公司26国药准字H20213741硫辛酸注射液天方药业有限公司27国药准字H20055869硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司28国药准字H20193123硫辛酸注射液四川美大康佳乐药业有限公司29国药准字H20059737硫辛酸注射液江苏神龙药业有限公司30国药准字H20203417硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司31国药准字H20203120硫辛酸注射液安徽威尔曼制药有限公司32国药准字H20203384硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司33国药准字H20213242硫辛酸注射液湖南华纳大药厂股份有限公司34国药准字H20213741硫辛酸注射液天方药业有限公司35国药准字H20055869硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司36国药准字H20193123硫辛酸注射液四川美大康佳乐药业有限公司37国药准字H20059737硫辛酸注射液江苏神龙药业有限公司38国药准字H20203417硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司39国药准字H20203421硫辛酸注射液江苏万高药业股份有限公司40国药准字H20080523注射用硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公...41国药准字H20080522注射用硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公...42国药准字H20061176注射用硫辛酸江苏奥赛康药业有限公司    四、申报记录经检索国家局药审中心近二年内受理数据，现审评中心已有本品种片剂和注射液申请记录，其中片剂按3类受理，注射液按4类受理。序号受理号药品名称申请类型分类企业名称承办日期1CYHB2250483硫辛酸注射液补充申请原6湖南华纳大药厂股份有限公司;湖南华纳大药厂股份有限公司;2022-08-082CYHS2200928硫辛酸注射液仿制4蓬莱诺康药业有限公司;蓬莱诺康药业有限公司;2022-06-223CYHB2201012硫辛酸注射液补充申请山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-06-224CYHS2200832硫辛酸注射液仿制4吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司;吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司;2022-06-035CYHS2200340硫辛酸注射液仿制4黑龙江珍宝岛药业股份有限公司;黑龙江珍宝岛药业股份有限公司;2022-02-186CYHS2102326硫辛酸片仿制3亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-12-307CYHS2102325硫辛酸片仿制3亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-12-308CYHS2102123硫辛酸注射液仿制4福安药业集团烟台只楚药业有限公司;福安药业集团烟台只楚药业有限公司;2021-12-079CYHS2102018硫辛酸注射液仿制3石家庄四药有限公司;石家庄四药有限公司;2021-11-1510CYHS2101975硫辛酸注射液仿制4成都市海通药业有限公司;成都市海通药业有限公司;2021-11-05  序号受理号药品名称申请类型注册分类企业名称承办日期11CYHS2101836硫辛酸注射液仿制4吉林惠升生物制药有限公司;北京四环制药有限公司;2021-10-1112CYHB2101423硫辛酸注射液补充申请原6亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-06-2213CYHB2101308硫辛酸注射液补充申请原6亳州万诺医药科技有限公司;江苏万高药业股份有限公司;2021-05-2714CYHB2140506硫辛酸注射液补充申请重庆药友制药有限责任公司;重庆药友制药有限责任公司;2021-05-2115CYHS2000670硫辛酸注射液仿制3南京海融制药有限公司;南京海融制药有限公司;2020-09-3016CYHS2000669硫辛酸注射液仿制3南京海融制药有限公司;南京海融制药有限公司;2020-09-3017CYHB2050397硫辛酸注射液补充申请丹东医创药业有限责任公司;2020-07-1818JYHZ2000166硫辛酸注射液进口再注册Hemony Pharmaceutical Germany GmbH;Siegfried Hameln GmbH;2020-07-1519CYHB2040023硫辛酸注射液补充申请花园药业股份有限公司;花园药业股份有限公司;2020-06-1820CYHB2050213硫辛酸注射液补充申请江苏神龙药业有限公司;江苏神龙药业有限公司;2020-04-21 五、专利查询经检索国家专利局数据库，本品种注册生产无专利限制。 六、参比信息略 七、原料来源经检索国家局数据库，现已有以下企业原料备案为A状态。 Y20210000898硫辛酸广安凯特制药有限公司武胜县工业集中区中心片区IY20190021622硫辛酸国药集团威奇达药业有限公司山西省大同市经济技术开发区医药工业园区AY20190007208硫辛酸青岛金峰制药有限公司青岛莱西市烟台路3号AY20190006792硫辛酸江苏同禾药业有限公司常熟市东南经济开发区武夷山路188号AY20190006576硫辛酸苏州富士莱医药股份有限公司江苏省常熟新材料产业园海旺路16号AY20190006326硫辛酸武汉生物化学制药有限公司武汉东湖新技术开发区庙山小区武汉医药产业园AY20190006301硫辛酸丹东医创药业有限责任公司辽宁省丹东市振兴区胜利街488号AY20190006137硫辛酸重庆药友制药有限责任公司重庆市渝北区人和镇星光大道100号AY20190004580硫辛酸亚宝药业集团股份有限公司山西省风陵渡经济开发区工业大道1号AY20190004123硫辛酸北京四环科宝制药有限公司北京市丰台区科技园区海鹰路11号AY20190003078硫辛酸江苏神龙药业股份有限公司东台市纬八路15号AY20190002414硫辛酸上海现代制药股份有限公司上海市浦东新区建陆路378号AY20190002067硫辛酸山东齐都药业有限公司淄博市临淄区宏达路17号AY20190001222硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公司烟台市芝罘区烟福路1号AY20190000265硫辛酸天津乾启医药科技有限公司河东区卫国道189号帅越地热科技开发中心425室I 

山东博迈康药物研究有限公司济南市综合保税区港兴一路592号济南市高新区春兰路银丰生物城B10联系人：李女士电话：139 6418 2626 可开发剂型： 原料、片剂。工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。  一、品种概况(片剂说明书)【药品名称】马来酸阿法替尼片【适 应 症】 本品适用于以下患者治疗：1、具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治。2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。【用法用量】阿法替尼应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。推荐剂量：阿法替的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。阿法替尼不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用阿法替尼。应整片用水吞服。阿法替尼应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。【成    份】本品主要成份为马来酸阿法替尼。化学名称：(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-[[(3S)-氧杂-3-环戊基]氧]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺二马来酸盐分子式：C24H25ClFN5O3·2C4H4O4分子量：718.08【性    状】深蓝色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【不良反应】 不良反应（ADRs）的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。【禁       忌】 禁用于已知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。【注意事项】 腹泻：腹泻, 包括严重腹泻, 在阿法替尼治疗期间已有报告（见[不良反应]）。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水, 在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初 2 周内发生。3 级腹泻最常发生于治疗的最初 6 周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初 6 周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止 12 小时。严重腹泻的患者（持续超过 48 小时的 2 级腹泻或 3 级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止阿法替尼治疗（见[用法用量]）。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。皮肤相关不良反应：在接受阿法替尼治疗的患者中已经报告了皮疹／痤疮（见[不良反应]）。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量（见[用法用量]）、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。已经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。女性、低体重以及潜在的肾功能损害已经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见[药代动力学]）。这可导致发生 EGFR 介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹／痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。间质性肺疾病（ILD）：不同临床试验中接受阿法替尼治疗的 4257 例患者中，有 1.6％ 发生间质性肺疾病或者 ILD 样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中 0.4％ 死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的 ILD 发生率更高。在 LUX-Lung3 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 1.3％，并导致 1％ 死亡。在 LUX-Lung8 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 0.9％，并导致 0.8％ 的死亡。尚未对有 ILD 病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除 ILD。应中断阿法替尼治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊 ILD，则应永久停用阿法替尼，并且必要时采取适当的治疗（见[用法用量]）。严重肝功能损害：已经报道了有少于 1％ 的患者在阿法替尼治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗（见[用法用量]）。对于在应用阿法替尼期间发生严重肝功能损害的患者，应停用阿法替尼。角膜炎：出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止阿法替尼治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用阿法替尼。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素（见[不良反应]）。 左心室功能左心室功能不全与 HER2 抑制有关。现有的临床试验数据未提示阿法替尼会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数（LVEF）异常或有严重心脏病史的患者中研究阿法替尼。对于有心脏风险因素的患者和具有影响 LVEF 的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估 LVEF）。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括 LVEF 评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。P-糖蛋白（P-gp）相互作用：如果在阿法替尼之前给予 P-gp 强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用 P-gp 抑制剂，应与阿法替尼同时给药或在其之后给药。与 P-gp 强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量（见[用法用量]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。对驾驶和机械操作能力的影响：阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠：阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平（见[药理毒理]）没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受阿法替尼期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少 2 周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用阿法替尼或患者在接受阿法替尼治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。哺乳：基于非临床数据（见[药理毒理]），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受阿法替尼治疗时停止母乳喂养。生育：尚未对阿法替尼进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据已发现较高的剂量对生殖器官有影响（见[药理毒理]）。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。【儿童用药】 尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。【老年用药】无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量（见[药代动力学]）。【药物相互作用】 P-糖蛋白（P-gp）相互作用：根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见[用法用量]、[注意事项]和[药代动力学]）。P-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见[注意事项]和[药代动力学]）。3、食物对阿法替尼的影响：本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。阿法替尼与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著江都，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。阿法替尼不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。【药理作用】 阿法替尼与EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号下调。在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21L858R突变（包括某些表达继发T790M突变的细胞系）。此外阿法替尼还抑制HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2，有的具有EGFRL858R/T790M双突变。【药物过量】 症状：在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品最高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（＜1.5倍ULN）。2名受试者都从这些不良事件中恢复。治疗：阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。【贮     藏】密封保存。　　二、市场情况肺癌作为负担最重的恶性肿瘤之一，也是现今恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的癌症。根据Frost & Sullivan数据，从2015年的677万人至2019年的76万人，中国非小细胞肺癌患者新发病例的复合年增长率为3.3％。未来考虑到吸烟和空气污染等风险因素的影响，中国非小细胞肺癌的新发病例继续增加，如果以此增长率预计，2030年或将突破百万人。 随着发病人数持续增长，非小细胞肺癌治疗药物的需求也越来越大。在非小细胞肺癌患者中，最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，大约占50%，而EGFR-TKI 是治疗此类突变最有效的药物，至今已经在国内上市三代靶向药物。 马来酸阿法替尼是由勃林格殷格翰研发的全球首个不可逆EGFR肺癌靶向药物，于2013年7月获得FDA批准上市，2017年2月，该产品获批进入国内市场，是国内首个上市的第二代EGFR-TKI靶向药。 2018年，马来酸阿法替尼片通过国家抗癌药谈判进入医保目录。虽然销售价格降幅达35%，但市场放量仍然不可小觑。米内网数据显示，仅2020年，该产品在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端，销售合计超过3亿元。 不过，虽然马来酸阿法替尼片的销售主要在销中国公立医疗机构终端，但从近年来中国城市实体药店终端马来酸阿法替尼片销售情况可以看出，自2018年以来，其在实体药店终端的销售额增速都超过100%。阿法替尼的化合物专利将于2021年底到期临床研究显示，阿法替尼是唯一具有EGFR敏感常见/少见突变及鳞癌适应症的肺癌靶向药物：对比一代或三代EGFR肺癌靶向药物，第二代阿法替尼适应症广，在细分领域有突出优势：对于NSCLC Del19患者来说，阿法替尼是一线治疗优选；对于EGFR少见突变NSCLC患者（G719S、S768I、L861Q）来说，阿法替尼是唯一在FDA获批EGFR基因少见突变适应症的TKI，是患者一线必选药物；对于NSCLC晚期无驱动基因鳞癌患者来说，阿法替尼是晚期鳞癌唯一推荐的EGFR-TKI，是NSCLC晚期鳞癌患者二线治疗的首选TKI。值得注意的是，阿法替尼也是首个证实在一线治疗EGFR常见突变患者中有OS获益的EGFR-TKI，且序贯三代OS最长，可以让一线患者有更多接受后续治疗的机会，带来长期生存的希望。 而且，在安全性和等效性方面，以40 mg的马来酸阿法替尼片为例，山香药业与 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 的产品经单次空腹口服给药后，两制剂生物等效，安全性良好。 这意味着，在原研专利即将到来的这一时期，山香药业依托阿法替尼本身临床疗效、安全性、等效性等方面的表现，有望以更低的价格迅速进入并铺开市场，同时对于集采下几乎无药可做的代理商来说，也不失为一个好机会。    三、国内已上市批件信息经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料及片剂批件记录。1、国药准字H20203715  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司2、国药准字H20213525  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司3、国药准字H20213524  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司4、国药准字H20213350  马来酸阿法替尼片  湖南科伦制药有限公司5、国药准字H20203230  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司6、国药准字H20213526  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司7、国药准字H20213349  马来酸阿法替尼片  湖南科伦制药有限公司8、国药准字H20203460  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司9、国药准字H20203459  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司10、国药准字H20203716  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司11、国药准字H20213607  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司12、国药准字H20213606  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司13、国药准字H20203233  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司14、国药准字H20213656  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司15、国药准字H20203714  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司16、国药准字H20213608  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司17、国药准字H20203229  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司18、国药准字H20203458  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司19、国药准字H20213655  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司20、国药准字H20213654  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司21、国药准字H20213523  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司  四、申报记录经检索国家局数据库，现国家局审评中心近三年的受理记录如下：1JYHB2200098马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-252JYHB2200097马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-253JYHB2200096马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-254JYHB2200095马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-255CYHS2200082马来酸阿法替尼片仿制4江苏康倍得药业股份有限公司江苏天士力帝益药业有限公司;2022-01-136CYHS2200081马来酸阿法替尼片仿制4江苏康倍得药业股份有限公司江苏天士力帝益药业有限公司;2022-01-137CYHS2101074马来酸阿法替尼片仿制4甘肃兰药药业有限公司甘肃兰药药业有限公司;2021-04-198CYHS2101073马来酸阿法替尼片仿制4甘肃兰药药业有限公司甘肃兰药药业有限公司;2021-04-199CYHS2101055马来酸阿法替尼片仿制4上海创诺制药有限公司上海创诺制药有限公司;2021-04-1910JYHZ2100505马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1211JYHZ2100504马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1212JYHZ2100503马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1213JYHZ2100502马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1214JYHZ2100501马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1215JYHZ2100500马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1216CYHS2000495马来酸阿法替尼片仿制4山东孔府制药有限公司神威药业集团有限公司;2020-07-1417CYHS2000360马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2718CYHS2000359马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2719CYHS2000358马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2720JYHB2000506马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2821JYHB2000505马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2822JYHB2000504马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2823JYHB2000503马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2824JYHB2000508马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2425JYHB2000507马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2426JYHB2000116马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0427JYHB2000115马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0428JYHB2000114马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0429JYHB2000113马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0430JYHB2000118马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-02-13  五、专利查询化合物专利2021年已过期，无专利纠结。 

可开发剂型： 原料、片剂。申报类型：4类工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。  一、品种概况(片剂说明书) 【成分】本品主要成分为他达拉非。 【性状】本品为黄色片。 【适应症】本品用于治疗男性勃起功能障碍，以及勃起功能障碍合并良性前列腺增生的症状和体征。 【规格】5mg、10mg和20mg。 【用法用量】勃起功能障碍1、按需服用他达拉非片对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到20mg或降低至5mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。肌酐清除率为30-50 mL/min：建议起始剂量为5mg，每日不超过一次，最大剂量为10mg，每48小时不超过1次。肌酐清除率<30mL/min或血液透析：最大剂量为5 mg，每72小时不超过1次（见【注意事项】）。轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：他达拉非片剂量不应超过10 mg，每日一次。尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估，因此，应慎用。重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。2、每日一次服用他达拉非片每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。肌酐清除率<30mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估。因此，如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议谨慎。重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【注意事项】）。 勃起功能障碍合并良性前列腺增生    每日一次服用他达拉非片，推荐剂量为5mg，每天大约在同一时间服用，无需考虑何时进行性生活。肌酐清除率＜30 mL/min或血液透析：不建议每日一次服用他达拉非片（见【注意事项】）。 老年人对于年龄>65岁的患者，无需调整剂量。 【不良反应】他达拉非片批准上市之后发现了以下的不良反应。由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此并不能可靠的估算其发生率或建立与药物暴露水平的因果关系。选择这些事件的原因包括严重性、报告频率、缺乏明确的其他原因或上述原因都有。 心血管和脑血管：严重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心动过速，在上市后有报道与服用他达拉非有时间关系。其中大多数患者（并非所有患者）原本就有心血管风险因素。据报告，很多事件发生于性生活过程中或之后不久，很少发生在服药后但未进行性生活。其他则是在服用他达拉非片进行性生活后数小时到数天后报告的。不能确定这些事件是否与他达拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病这些因素的共同作用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。全身：超敏反应，包括荨麻疹，斯约二氏综合征，以及剥脱性皮炎。神经：偏头痛，癫痫，以及癫痫发作，短暂性遗忘症眼部：视野缺失，视网膜静脉闭塞，视网膜动脉闭塞非动脉性前部缺血视神经病变（NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy），是视力减退包括永久性失明的一项原因，在上市后罕见与磷酸二酯酶5（PDE 5, Phosphodiesterase 5）抑制剂，包括与他达拉非片有时间关系的报告。这些患者大多数（但并非全部）原来就有发生NAION的解剖学或血管风险因素，包括但不限于：杯盘较小（“视神经盘拥挤”），年龄超过50岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症以及吸烟（见【注意事项】）。耳部：在上市后报告了突发性听力减低或丧失的病例，与使用PDE5抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。在某些病例中报告了医学条件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多数病例中，医疗随访信息有限。不能确定这些事件是否与使用他达拉非片，患者原有的丧失听力的风险因素，与这些因素的共同作用或其他因素有直接关系（见【注意事项】）。泌尿生殖：持续勃起（见【注意事项】）。 【禁忌】对本品中任何成份过敏者禁用。正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用（见【药物相互作用】）。已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见【不良反应】）。正在使用GC刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用他达拉非片。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，可能会加强GC刺激剂的降压效果。 【注意事项】勃起功能障碍和良性前列腺增生的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功能障碍的治疗，包括他达拉非片，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时出现症状的患者，应当建议其避免进行性行为，并立即求治。医生应当注意，每日一次服用他达拉非片能够产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及CYP3A4强抑制剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，应当考虑到这一点。这类药物，罕见超过4小时的长时间勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过6小时）。如果不及时治疗持续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起超过4小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。对具有易发生持续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎存在解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用他达拉非片。医生应建议患者，如果突然发生了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂包括他达拉非片，并就医。如果突然发生听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂，包括他达拉非片，并且立即就医。这些事件可能会伴随耳鸣和头晕，与服用PDE5抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。不能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素有直接关系（见【不良反应】）。医生应与患者讨论他达拉非片会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见【药物相互作用】）。体外研究证实了他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是在血小板中发现的。他达拉非20 mg与阿司匹林合并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者尚无服用他达拉非片的经验。尽管他达拉非片没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者用药时应谨慎，并进行谨慎的风险-受益评估。他达拉非片并不能对性传播疾病产生保护。告诫患者应对性传播疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）采取保护性措施。在开始使用他达拉非片治疗BPH之前，应该考虑可能会引起类似症状的其他泌尿系统疾病。此外，前列腺癌和BPH可能会同时存在。他达拉非不用于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据，无法了解任何与药物有关的不良发育结果风险。他达拉非片不能用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产物在人乳中分泌、对母乳喂养儿童的影响或对母乳产生量的影响信息。根据3项成年男性研究的数据，在10 mg他达拉非给药6个月的研究和20 mg他达拉非给药9个月的研究中，他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20 mg给药6个月的研究中没有观察到这种作用。不论他达拉非10 mg或20 mg对睾酮、促黄体生成激素或促卵泡激素的平均浓度均无不良影响。前两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不明确，也没有研究评价他达拉非对男性生育力的影响。他达拉非片不用于儿童患者。18岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。在他达拉非临床研究的受试者总人数中，约有19%为65岁及以上的患者，2%为75岁或以上患者。在他达拉非治疗BPH的临床研究（包括ED合并BPH）的受试者总人数中，约有40%为65岁及以上的患者，10%为75岁及以上的患者。在这些临床试验中，年龄较大的受试者（>65和≥75岁），与较年轻的受试者（≤65岁）相比，没有观察到有效性或安全性的总体差异。然而，在所有按需服用他达拉非片治疗ED的安慰剂对照临床研究中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高（2.5%的患者）（见【不良反应】）。无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感（见【药代动力学】）。 【药物相互作用】硝酸盐类药物：临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】和【用法用量】）。一项研究评估了硝酸甘油和他达拉非相互作用的程度，在服用他达拉非后的紧急情况下，可能需要服用硝酸甘油。这是在150名男性受试者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者）中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究，患者接受每日一次20 mg剂量他达拉非或匹配的安慰剂共7天。他达拉非最后一次给药后，在预先规定的时间点（他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96小时），单次给予受试者0.4 mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。这项研究是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前24小时的每个时间点，他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48小时按照大多数血流动力学指标，未观察到他达拉非和NTG之间的相互作用，但与安慰剂相比，更多他达拉非的受试者在这一时间点，血压降低幅度较大。因此，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物（见【禁忌】）。α-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时，应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪、坦索罗辛或阿夫唑嗪合用的临床药理学进行了研究（见【注意事项】和【用法用量】）。与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响：6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用（见【用法用量】和【注意事项】）。其中4项研究给予每日服用α-受体阻滞剂（至少7天）的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂（至少7天）。抗高血压药：PDE5抑制剂，包括他达拉非，是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达拉非对特定的抗高血压药物（胺碘酮，血管紧张素II受体阻断剂，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛尔）的降血压作用的影响，进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物合用后，相对于安慰剂，血压略有降低（见【注意事项】）。酒精：酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒（如5个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立性血压降低，头晕及头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度，酒精也不影响他达拉非的血浆浓度（见【注意事项】）。酒精和PDE5抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项研究中，给予的酒精剂量为0.7 g/kg，相当于体重为80 kg的男性饮用6盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于180毫升40度的白酒），其中一项研究中他达拉非的剂量为10 mg，而另一项研究为20 mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后10分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20 mg与较低剂量的酒精合用时（0.6 g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用4 盎司80度（美制酒度）的伏特加（相当于120毫升40度的白酒），在10分钟内饮尽），并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。抗酸剂：抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表观吸收速率，但对他达拉非的AUC没有影响。H2拮抗剂（如尼扎替丁）：与尼扎替丁合并给药后，胃pH值显著升高，对药代动力学没有显著影响。细胞色素P450抑制剂：他达拉非片是CYP3A4的底物，主要由CYP3A4代谢。研究表明抑制CYP3A4的药物会增加他达拉非的暴露水平。CYP3A4（如酮康唑）：相对于他达拉非20 mg单独给药，CYP3A4的强效选择性抑制剂酮康唑（400 mg/天）能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加312%，Cmax(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相对于他达拉非10 mg单独给药，酮康唑（200 mg/天）能使他达拉非10 mg单次给药的AUC增加107%，Cmax增加15%（见【用法用量】）。HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦（500 mg或600 mg，每天两次达稳态），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制剂，相对于20 mg他达拉非单次给药，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加32%，Cmax降低30%。利托那韦（200 mg每天两次），相对于他达拉非20 mg单用，能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加124%，Cmax无变化。尽管尚未对特定的相互作用进行研究，其他HIV蛋白酶抑制剂也很可能会增加他达拉非的暴露水平（见【用法用量】）。细胞色素P450诱导剂：研究表明，能够诱导CYP3A4的药物，可以降低他达拉非的暴露水平。阿司匹林：他达拉非不会增强阿司匹林引起的出血时间延长。细胞色素P450底物：对经细胞色素P450（CYP）同功酶代谢的药物，预期他达拉非片不会对其清除率具有临床显著性的抑制或诱导。研究表明，他达拉非不会抑制或诱导P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。CYP1A2（如茶碱）：他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱合并给药时，会轻微增加茶碱引起的心率加快（3次/分钟）。CYP2C9（如华法令）：他达拉非对S-华法令或R-华法令的AUC无显著影响，对华法令引起的凝血酶原时间的改变也无影响。CYP3A4（如咪达唑仑或洛伐他汀）：他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著影响。P-糖蛋白（如地高辛）：他达拉非（40 mg每日一次）联合给药10天，在健康受试者中对地高辛（0.25 mg/天）的稳态药代动力学无显著影响。 【药物过量】在健康受试者单次剂量达500 mg，患者每日多次服药总剂量达100 mg，其不良事件与较低剂量时类似。若发生药物过量，应采用标准的支持治疗。血液透析对他达拉非的消除帮助不大。 【药理作用】性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮（NO）介导的，NO刺激平滑肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP导致平滑肌松弛，增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶5（PDE5），通过增加cGMP增强勃起功能。PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激激发局部释放NO，因此如无性刺激，他达拉非对PDE5的抑制无意义。PDE5抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也观察到相同的情况，减轻BPH症状的作用机制目前尚未明确。体外研究显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上；比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上；比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍；比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上；比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外，他达拉非能够抑制重组PDE11A1，在治疗浓度下，对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。 【毒理作用】一般毒性：小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量（MRHD ）20 mg时暴露量（AUC）的2-33倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1-54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12个月犬毒性试验中，当达到14-18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复。遗传毒性：他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天（以游离他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续3-12个月，20%-100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩，≥10mg/kg/天剂量组40%-75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量（NOAEL）时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量（AUC）达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD暴露量（AUC）的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000 mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为200 mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的16倍），发育毒性的NOEL为30 mg/kg/天（约为MRHD暴露量AUC的10倍）。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。致癌性：大鼠或小鼠2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的AUC计算，小鼠暴露量约为人男性服用MRHD 20 mg时暴露量的10倍，雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。 【药代动力学】吸收：单次口服给药后，他达拉非在30分钟-6小时（中位时间2小时）达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。分布：口服给药后的平均表观分布容积约为63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。在健康受试者中，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。代谢：他达拉非主要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。消除：在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。老年人：健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%，对Cmax没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高（见【用法用量】）。儿童：未对18岁以下个体进行他达拉非的评价（见【用法用量】）。糖尿病患者：在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10 mg后，AUC比健康受试者降低约19%，Cmax降低约5%。无需调整剂量。肝损害：在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为10mg，在轻度和中度肝损害受试者(Child-Pugh A级或B级)的AUC与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝损害（Child-Pugh 分级C）患者的数据有限。（见【用法用量】和【注意事项】）。肾损害：在单剂量他达拉非（5-10mg）临床药理学研究中，他达拉非的AUC在轻度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中，10或20 mg他达拉非单次给药后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2.7-4.1倍。肾功能受损的受试者，总甲基儿茶酚（游离+葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是肾功能正常者的2-4倍。透析（在给药后24-30小时进行）对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为10 mg的临床研究（N=28）中，中度肾损害的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为5 mg时，背痛的发生率和严重程度，与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中，服用10-20 mg他达拉非没有报告背痛的病例（见【用法用量】和【注意事项】）。对血压的影响：与安慰剂相比，健康男性受试者服用他达拉非20 mg后，仰卧位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为1.6/0.8 mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（平均最大降幅分别为0.2/4.6 mmHg）均无显著差别。此外，心率也无显著变化。对运动应激测试的影响：一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异为3秒（他达拉非10 mg减去安慰剂），没有临床意义。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生时间，他达拉非不劣于安慰剂。需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝酸甘油，观察到临床显著性的血压降低，符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。对视力的影响：采用FarnsworthMunsell 100hue颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力产生一过性的剂量相关性损伤（蓝/绿），在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的PDE6的作用是一致的。在一项评估他达拉非40 mg单次给药对视力影响的研究中（N=59），没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变化的报告罕见（<0.1%的患者）。对精子特征的影响：在男性中进行了3项试验，每天服用他达拉非10mg（连续6个月）和20mg（连续6个月和连续9个月）研究他达拉非对精子特征的影响。在这3项研究中，均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10 mg他达拉非的6个月研究，以及20 mg他达拉非的9个月研究中，结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低，但这些差异并无临床意义。而在20 mg他达拉非给药6个月的研究中，并未观察到这一效应。此外，与安慰剂组相比，10或20 mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。对心脏电生理的影响：在90名年龄为18-53岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药（伊布利特静脉给药）对照的交叉研究，评价100 mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc (Fridericia QT校正)变化为3.5毫秒（双侧90% CI=1.9，5.1）。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc (个体QT校正)变化为2.8毫秒（双侧90% CI=1.2，4.4）。选择100 mg剂量的他达拉非（推荐最高剂量的5倍），是因为该剂量产生的暴露水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中，与安慰剂组相比，100 mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。 【贮藏方法】常温（10-30℃）保存。 【有效期】24个月 【执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH06132022。 二、市场情况 他达拉非片是继西地那非和伐他那非之后第三种用于ED治疗的药物，其适用症状为肺动脉高压、勃起功能障碍（ED）和继发性良性前列腺增生，其他具有相同效果的药物还包括西地那非、伐地那非、阿伐那非等。 他达拉非片最早由ICOS公司与礼来联合开发，商品名为希爱力Cialis®，于2005年在我国获批上市。起初全球销售额表现平平，2006 年仅有 2 亿美元左右，但 2007 年突然之间增长迅速，年销售额 11.44 亿美元，瞬间成长为重磅炸弹级别药物，之后每年的销售额都处于增长状态，2012 年 21.51 亿美元，2016 年更是突破 30 亿美元，成为重量级别炸弹药物。根据全国 22 家样本医院他达拉非用药使用情况分析表明，他达拉非药物销售数据呈逐年上升趋势，复合增长率为 20.3%。 他达拉非片在我国的专利保护期是到2020年，随着专利保护到期，我国大量他达拉非片仿制药获批上市，势必会对进口原研药形成冲击，造成进口药品专利悬崖，再加上药品带量采购政策的推出，他达拉非仿制药在我国会更具竞争力。此外，由于他达拉非对PDE5的抑制性高于西地那非，半衰期大于17h（西地那非为4h），药效可维持24h-36h的临床治疗优势，未来，他达拉非在我国将会受到更多关注。 近年来，随着国内人口老龄化程度的加深及工作压力的增大，ED患者数量呈现逐年增长趋势，抗ED类药物市场规模由此呈逐年扩大趋势。他达拉非片销量已在全球范围内超过了西地那非，并在国内市场有赶超西地那非之势。根据新思界产业研究中心发布的《2021-2026年中国他达拉非片市场分析及发展前景研究报告》显示，2020年，全球他达拉非片行业市场规模为135亿元。 三、国内已上市批件信息 经查过国家药监局网站，已有本品种原料药和片剂批件共51个，分别记录如下： 1、国药准字H20193041     他达拉非片    长春海悦药业股份有限公司2、国药准字H20223689     他达拉非片    南昌立健药业有限公司3、国药准字H20223684     他达拉非片    许昌高新制药有限公司4、国药准字H20223647     他达拉非片    湖南嘉恒制药有限公司5、国药准字H20223604     他达拉非片    天方药业有限公司6、国药准字H20223492     他达拉非片    东北制药集团沈阳第一制药有限公司7、国药准字H20223399     他达拉非片    安徽泰恩康制药有限公司8、国药准字H20223401     他达拉非片    安徽泰恩康制药有限公司9、国药准字H20223400     他达拉非片    安徽泰恩康制药有限公司10、国药准字H20223207    他达拉非片    福建广生堂药业股份有限公司11、国药准字H20223101    他达拉非片    植恩生物技术股份有限公司12、国药准字H20223066    他达拉非片    苏州弘森药业股份有限公司13、国药准字H20223029    他达拉非片    湖南迪诺制药股份有限公司14、国药准字H20217123    他达拉非片    江苏天士力帝益药业有限公司15、国药准字H20217129    他达拉非片    武汉人福药业有限责任公司16、国药准字H20217130    他达拉非片    武汉人福药业有限责任公司17、国药准字H20205063    他达拉非片    长春海悦药业股份有限公司18、国药准字H20217087    他达拉非片    重庆华邦制药有限公司19、国药准字H20217086    他达拉非片    重庆华邦制药有限公司20、国药准字H20217085    他达拉非片    江苏天士力帝益药业有限公司21、国药准字H20213653    他达拉非片    山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司22、国药准字H20217073    他达拉非片    南京正大天晴制药有限公司23、国药准字H20217072    他达拉非片    南京正大天晴制药有限公司24、国药准字H20217071    他达拉非片    南京正大天晴制药有限公司25、国药准字H20213418    他达拉非片    远大医药（中国）有限公司26、国药准字H20213075    他达拉非片    广州朗圣药业有限公司27、国药准字H20213074    他达拉非片    广州朗圣药业有限公司28、国药准字H20213050    他达拉非片    山东罗欣药业集团股份有限公司29、国药准字H20213051    他达拉非片    山东罗欣药业集团股份有限公司30、国药准字H20213052    他达拉非片    山东罗欣药业集团股份有限公司31、国药准字H20213029    他达拉非片    广州朗圣药业有限公司32、国药准字H20213034    他达拉非片    湖南千金湘江药业股份有限公司33、国药准字H20205064    他达拉非片    长春海悦药业股份有限公司34、国药准字H20205065    他达拉非片    长春海悦药业股份有限公司35、国药准字H20203623    他达拉非片    广东东阳光药业有限公司36、国药准字H20203625    他达拉非片    广东东阳光药业有限公司37、国药准字H20203624    他达拉非片    广东东阳光药业有限公司38、国药准字H20203626    他达拉非片    广东东阳光药业有限公司39、国药准字H20203606    他达拉非片    成都盛迪医药有限公司40、国药准字H20203605    他达拉非片    成都盛迪医药有限公司41、国药准字H20203488    他达拉非片    南京正科医药股份有限公司42、国药准字H20203487    他达拉非片    南京正科医药股份有限公司43、国药准字H20203290    他达拉非片    浙江永宁药业股份有限公司44、国药准字H20203174    他达拉非片    武汉人福药业有限责任公司45、国药准字H20203166    他达拉非片    重庆华邦制药有限公司46、国药准字H20193416    他达拉非片    江苏天士力帝益药业有限公司47、国药准字H20193315    他达拉非片    齐鲁制药(海南)有限公司48、国药准字H20193314    他达拉非片    齐鲁制药(海南)有限公司49、国药准字H20193313    他达拉非片    齐鲁制药(海南)有限公司50、国药准字H20193312    他达拉非片    齐鲁制药(海南)有限公司51、国药准字H20193187    他达拉非片    南京正大天晴制药有限公司 四、申报记录 经检索，现国家局已有本品种片剂的申请记录，检索时间自22年1月14日至今。 1CYHS2201734他达拉非片仿制4杭州上禾健康科技有限公司;浙江浙北药业有限公司;2022-10-142CYHB2201841他达拉非片补充申请4海南红祥旗荣医药科技有限公司;苏州弘森药业股份有限公司;2022-10-103CYHS2201337他达拉非片仿制4广州博济生物医药科技园有限公司;广州博济生物医药科技园有限公司;2022-08-194CYHS2201336他达拉非片仿制4广州博济生物医药科技园有限公司;广州博济生物医药科技园有限公司;2022-08-195CYHS2201225他达拉非片仿制4通化万通药业股份有限公司;通化万通药业股份有限公司;2022-08-036CYHS2201145他达拉非片仿制4四川省通园制药集团有限公司;四川省旭晖制药有限公司;2022-07-267CYHS2201077他达拉非片仿制4广州博济生物医药科技园有限公司;广州博济生物医药科技园有限公司;2022-07-158JYHB2200335他达拉非片补充申请5.2Maxmind Pharmaceutical S.L.;Pharmactive Ilac San. ve Tic. A.S.;2022-07-029CYHS2200884他达拉非片仿制4浙江康恩贝制药股份有限公司;浙江康恩贝制药股份有限公司;2022-06-1410CYHS2200785他达拉非片仿制4浙江领创优品药业有限公司;山西同达药业有限公司;2022-05-3111CYHS2200784他达拉非片仿制4浙江领创优品药业有限公司;山西同达药业有限公司;2022-05-3112CYHS2200556他达拉非片仿制4昆明源瑞制药有限公司;昆明源瑞制药有限公司;2022-04-1913CYHS2200555他达拉非片仿制4昆明源瑞制药有限公司;昆明源瑞制药有限公司;2022-04-1914CYHS2200563他达拉非片仿制4中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司;湖北华世通生物医药科技有限公司;2022-04-1215CYHS2200562他达拉非片仿制4中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司;湖北华世通生物医药科技有限公司;2022-04-1216CYHS2200561他达拉非片仿制4中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司;湖北华世通生物医药科技有限公司;2022-04-1217CYHB2200613他达拉非片补充申请原5齐鲁制药有限公司;齐鲁制药有限公司;2022-04-1218CYHB2200612他达拉非片补充申请原5齐鲁制药有限公司;齐鲁制药有限公司;2022-04-1219CYHB2200611他达拉非片补充申请原5齐鲁制药有限公司;齐鲁制药有限公司;2022-04-1220JYHB2200177他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe Inc.;2022-04-0121JYHB2200176他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe Inc.;2022-04-0122JYHB2200175他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe, Inc.;2022-04-0123JYHB2200174他达拉非片补充申请A. Menarini GmbH;Lilly del Caribe, Inc.;2022-04-0124CYHB2200498他达拉非片补充申请4湖南千金湘江药业股份有限公司;湖南千金湘江药业股份有限公司;2022-03-1725CYHS2200407他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0726CYHS2200406他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0727CYHS2200405他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0728CYHS2200404他达拉非片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-03-0729CYHB2240006他达拉非片补充申请南京正大天晴制药有限公司;南京正大天晴制药有限公司;2022-03-0230CYHB2240005他达拉非片补充申请南京正大天晴制药有限公司;南京正大天晴制药有限公司;2022-03-0231CYHB2240004他达拉非片补充申请南京正大天晴制药有限公司;南京正大天晴制药有限公司;2022-03-0232CYHS2200310他达拉非片仿制4山东明仁福瑞达制药股份有限公司;山东明仁福瑞达制药股份有限公司;2022-02-1433CYHS2200244他达拉非片仿制4卓和药业集团股份有限公司;无锡福祈制药有限公司;2022-01-2934CYHS2200243他达拉非片仿制4卓和药业集团股份有限公司;无锡福祈制药有限公司;2022-01-2935CYHS2200230他达拉非片仿制4成都锦华药业有限责任公司;成都锦华药业有限责任公司;2022-01-2836CYHS2200229他达拉非片仿制4成都锦华药业有限责任公司;成都锦华药业有限责任公司;2022-01-2837CYHS2200189他达拉非片仿制4江苏华阳制药有限公司;江苏华阳制药有限公司;2022-01-2638CYHS2200163他达拉非片仿制4浙江华海药业股份有限公司;浙江华海药业股份有限公司;2022-01-2439CYHS2200162他达拉非片仿制4浙江华海药业股份有限公司;浙江华海药业股份有限公司;2022-01-2440CYHB2200168他达拉非片补充申请武汉杰士邦卫生用品有限公司;武汉人福药业有限责任公司;2022-01-20 41CYHB2200167他达拉非片补充申请武汉杰士邦卫生用品有限公司;武汉人福药业有限责任公司;2022-01-2042CYHB2200166他达拉非片补充申请武汉杰士邦卫生用品有限公司;武汉人福药业有限责任公司;2022-01-2043CYHB2200164他达拉非片补充申请4南京正科医药股份有限公司;南京正科医药股份有限公司;2022-01-1944CYHS2200084他达拉非片仿制4烟台市东盛生物科技有限公司;烟台鲁银药业有限公司;2022-01-14五、专利查询 他达拉非化合物专利和用途专利已经过期，组合物专利和制剂专利将于 2020 年到期，晶型专利法律状态为无权，他达拉非相关专利不会对该产品的仿制产生任何限制。 六、参比信息 

可开发剂型： 原料、片剂。工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。  一、品种概况(片剂说明书) 【药品名称】通用名称：非布司他片英文名称：FebuxostatTablets汉语拼音：FeiBuSiTaPian【成份】本品主要成份为非布佐司他。化学名：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸分子量：C16H16N2O3S【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。【用法用量】起始剂量为20mg，每日一次，大剂量可能导致血尿酸值急速降低反而诱发痛风性关节炎（痛风发作）。患者可在服用20mg非布司他4周后在医生指导下根据血尿酸值逐渐增量，每次增量20mg。最大日剂量为80mg。血尿酸水平达到目标值（小于6mg/dL 或360μmol/L）后，维持最低有效剂量。给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响，详情请遵医嘱。特殊人群老年患者：无需调整剂量。轻、中度肝功能不全患者：无需调整剂量。轻、中度肾功能不全患者：无需调整剂量。慢性肾脏疾病（CKD）4-5期患者：推荐起始剂量为20mg/天，最大剂量40mg/天。儿童：目前尚不确定非布司他对儿童患者的安全性和有效性。如需用药，请在医生指导和成人监护下使用。尿酸水平  在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dL）。痛风发作  在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。【不良反应】虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异常、步态障碍、流行性感冒症状、痞气、疼痛、口渴。以下信息为国外文献报道：1. 临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期≥6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期≥6个月，674例患者治疗期≥1年，515例患者治疗期≥2年。常见不良反应三项随机对照临床试验中，在持续6~12个月治疗期内，医生判定与试验药物有关的不良反应如下：表1 非布司他常见不良反应不良反应安慰剂非布司他别嘌醇*（N=134）40mg/d（N=757）80mg/d（N=1279）（N=1277）肝功能异常恶心关节痛皮疹0.7%0.7%0%0.7%6.6%1.1%1.1%0.5%4.6%1.3%0.7%1.6%4.2%0.8%0.7%1.6% 常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。偶见不良反应在II期和III期临床研究中，在给药剂量40~240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%：血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。眼：视力模糊。胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。免疫系统：过敏反应。感染：带状疱疹。并发症：挫伤。代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barré综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。血管：面红、热潮红、高血压、低血压。实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的III期试验中，APTC事件中，每100例患者-年的发生率分别是：安慰剂组0 （95%CI 0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95% CI 0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95% CI 0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95% CI 0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80 mg组0.97（95% CI 0.57-1.56），和别嘌醇组 0.58（95% CI 0.02-3.24）。总之，相比于别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。2. 国外产品上市后经验对非布司他上市后药物的使用中，对药品的不良反应进行了鉴别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判断其与药物的因果关系。肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。免疫系统异常：过敏反应。肌肉骨骼和结缔组织异常：横纹肌溶解症。精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。肾脏和泌尿系统异常：肾小管间质性肾炎。皮肤和皮下组织异常：全身性皮疹，Stevens Johnson综合征，皮肤过敏反应。【禁忌】正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。【注意事项】1.开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱。2.随机对照研究中，使用本品[0.74per100P-Y（95%CI0.36-1.37）]的患者比给药别嘌醇[0.60per100P-Y（95%CI0.16-1.53）]患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。3.随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能实验室分析推荐，应用本品治疗2月和4月，此后周期性治疗。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。【特殊人群用药】儿童注意事项：18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。妊娠与哺乳期注意事项：1.在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg（按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg（为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增加减少。2.非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳汁分泌，故对哺乳期妇女给药本品时应谨慎。老人注意事项：老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显著差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（≥65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。【药物相互作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然本品与通过XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。【药理作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。【贮藏】密封。【规格】40mg 二、市场情况非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。最新进入中国的非布司他片（菲布力）于2018年9月4日被国家药品监督管理局批准在中国市场上市。近年来，随着人们日常生活方式以及饮食习惯的改变，我国高尿酸血症发病率逐年递增，并呈明显的年轻化发展趋势，被称为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。痛风与高尿酸血症呈密切正相关关系。多项研究表明，高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。痛风症状发作时，主要表现为夜晚出现突然性的关节疼，发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症。此外，痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等，严重威胁健康与预期寿命。《中国高尿酸血症与痛风诊治指南（2019）》指出，痛风患者应积极采取降尿酸治疗，并推荐非布司他、别嘌醇等为一线用药。对于降尿酸药物的具体选择上，指南表明，无论在疗效还是不良反应方面，非布司他均优于别嘌醇。作为一种新型降尿酸药物，非布司他通过同时抑制黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤还原酶两种酶的活性来降低血尿酸，因此疗效优于别嘌醇。此外，非布司他属于高选择性抑制剂，不会影响身体的其它嘌呤、嘧啶代谢，相比容易在汉族中引发超敏反应的别嘌醇来说不良反应更少，且能提供降尿酸之外的肾保护，对慢性肾功能不全的患者十分友好，因此肾功能不全患者的降尿酸治疗应首选非布司他。据悉，非布司他为日本帝人制药株式会社原研药品，英文名为Febuxostat，中文商品名：菲布力®。在1999年被日本帝人化学合成后，于2009年在美国首发上市，由于其疗效佳、副作用小等优点，在治疗药并不多的高尿酸血症及痛风领域，被称为世界上近40年来有效控制痛风的新药。目前菲布力已在全球近80个国家和地区上市。为使我国痛风患者在用药方面有更多优质选择，2018年9月，非布司他被中国药监局批准进口，正式进军国内市场；2019年6月，以菲布力® 作为商品名在中国正式上市，作为日本原研高品质药物，菲布力®在原料、辅料、制剂工艺等方面与仿制药均存在较大差异，在品质、疗效上要优于国产非布司他。此外，新版《指南》推荐非布司他的起始剂量为20mg，而国产非布司他均为40mg规格，患者只能掰药服用，存在用药剂量不精确且有药品被污染、药片丢失等风险，隔天再服用影响药品效果和依从性。因此，不规范的服用方式，无法更好的起到预防痛风的作用。与之相比，有20mg品规的非布司他可以从推荐的低剂量开始服用，小剂量递增用药，预防痛风更科学、患者依从性更佳。事实上，“非布司他”、“非布索坦”以及上述英文和日文均是“Febuxostat”的音译，都是日本帝人制药株式会社原研及生产的药品，因为翻译及各国家运营代理不同，不同地区中文译名不同，在不同国家和地区品牌名称也不一样，如在日本常被称作“帝人痛风”（フェブリク），在中国台湾被称为“福避痛”、在中国香港和内地则被叫作“菲布力”。药物在化学本质上和疗效上是一样的，都同为日本帝人生产的同一种痛风原研药物，但外包装存在一些差异。因此，患者无需担心菲布力®与帝人痛风药的品质差别。菲布力®就是日本原研非布司他（即帝人痛风）2016年，全球非布司他原研药销售额为6.33亿美元，比上一年增长了7.77%，2017年美国市场非布司他片销售额约5.4亿美元。据Menet数据，2017年国内重点城市公立医院非布布司他销售额已超过1亿元，同比上一年增长104.45%。其中江苏万邦生化占据59.7%，江苏恒瑞占据25.58%，杭州朱养心占据15.36%。另据人类数据科学公司IQVIA信息，2017年中国非布司他销售额约4.43亿元。  三、国内已上市批件信息经查过国家药监局网站，已有本品种原料药和片剂批件共25个，分别记录如下： 1、杭州中美华东制药有限公司            非布司他    国药准字H201300082、徐州万邦金桥制药有限公司            非布司他    国药准字H201300573、江苏恒瑞医药股份有限公司            非布司他    国药准字H201300804、南京海纳制药有限公司                非布司他片  国药准字H202130925、成都倍特药业股份有限公司            非布司他片  国药准字H202139266、重庆圣华曦药业股份有限公司          非布司他片  国药准字H202138597、山东朗诺制药有限公司                非布司他片  国药准字H202138648、江苏万邦生化医药集团有限责任公      非布司他片  国药准字H201300589、杭州朱养心药业有限公司              非布司他片  国药准字H2020503010、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H2021372011、成都倍特药业股份有限公司           非布司他片  国药准字H2021392712、广东东阳光药业有限公司             非布司他片  国药准字H2021332413、江苏万邦生化医药集团有限责任       非布司他片  国药准字H2013005814、杭州朱养心药业有限公司             非布司他片  国药准字H2020503015、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H2021372016、江苏恒瑞医药股份有限公司           非布司他片  国药准字H2021368917、重庆圣华曦药业股份有限公司         非布司他片  国药准字H2021386018、江苏恒瑞医药股份有限公司           非布司他片  国药准字H2013008219、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H2021309120、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H2021371921、江苏恒瑞医药股份有限公司,成都...     非布司他片  国药准字H2013008122、江苏中天药业有限公司               非布司他片  国药准字H2021317123、杭州朱养心药业有限公司             非布司他片  国药准字H2013001024、江苏中天药业有限公司               非布司他片  国药准字H2021317225、广东东阳光药业有限公司             非布司他片  国药准字H20213325  有日本TEIJIN PHARMA LIMITED公司不同规格和包装的进口注册信息如下：1、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  H20180051     20mg     70片（14片/板，5板/盒）；500片（10片/板，50板/盒）2、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  J20180085     40mg      14片/盒3、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  H20181257     20mg聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：150000片/桶4、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050  40mg  140片（14片/板，10板/盒）5、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片  J20180084       20mg     14片/盒6、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050        40mg  聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：76400片/桶   四、申报记录经检索，现国家局已有本品种片剂的申请记录，检索时间自21年8月至今。 CYHB2200760 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHB2200761 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHS2200441 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200442 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200331 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司;曹于平CYHS2200332 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司 CYHS2200022 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司  CYHS2200021 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司  CYHS2102239 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司 CYHS2102240 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司 CYHS2102247 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 华润双鹤药业股份有限公司 CYHS2102195 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司  CYHS2102194 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司  CYHS2102176 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司 CYHS2102175 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司 CYHS2101666 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司 CYHS2101665 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司 JTH2100596 非布司他降解产物I对照品 化药  2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司  JTH2100597 非布司他有关物质V对照品 化药  2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司  CYHS2101528 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-05 西洲医药科技（浙江）有限公司;浙江北生药业汉生制药有限公司  五、专利查询    本品种无专利限制，可按四类化药申报。 六、参比信息  七、原料来源经调研，本品种市场已有合法原料来源，威海迪沙药业已通过原料药备案的原料价格在3500每公斤左右，本品种规格40mg/片，每片原料价格0.0035元，每100片原料价格为0.35元。经检索京东药店，万邦医药生产的非布司他，商品名：优立通。线上零售价格为30.50元/合/35片，平均每片售价0.87元，每100片售价87.14元，每100片原料成本仅0.35元，市场利润可观。  八、可申报剂型原料药、片剂。 九、研究进度本品种原料和制剂工艺成熟，原料可直接大生产。

公司主要宗旨是为广大医药企业提供最新研究开发的新药项目及有市场前景项目的仿制开发及各种工艺路线研究，并根据市场实际需求接受各医药企业委托开发的新药项目，在最短的时间内保质保量完成技术开发工作。

 专业承接：1、原料药研发、登记（备案）。2、新药、仿制药研发、注册申报。3、药物一致性评价。4、保健食品研发、注册申报。需要的联系我：18605314535，QQ微信同号：176736949 

枸橼酸托法替布及片45mg用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。原料、制剂工艺成熟专业承接：1、原料药研发、登记（备案）。2、新药、仿制药研发、注册申报。3、药物一致性评价。4、保健食品研发、注册申报。需要的联系我：18375417530，QQ微信同号：1257441889

原料药、医药中间体定制.                山东博迈康药物研究有限公司成立于 2004 年 6 月，是一家专门从事医药原料药、医药中间体、医药制剂技术开发及新药临床监督等以技术服务为主导的医药科研公司，公司所有人员近五十人，均为医药及相关专业本科以上毕业，另公司外聘教授数人分别在中医药大学、山东大学、医学科学院等著名院校任职。公司科研设备精良，目前拥有德国安捷伦、美国 SSI 、日本岛津、日本日立等高效液相色谱仪、气相色谱仪、红外、紫外分光光度计等多台精密分析仪器，以及压片机、冻干机、包衣造粒机等制剂设备，同时公司还投资兴建一条原料中试生产线，现已具备化药合成、分析、制剂、中药开发及新药临床监督等专业研究开发能力。从公司成立至今已开发新药项目近 200 个，其中已有近百个新药项目获得国家局的生产批件，产品已成功上市；有 23 个自主开发的中药专利，因项目转化成果较多， 2006 年度获得山东省科技金桥奖先进集体奖， 2007 年度获得国家科技金桥奖集体一等奖，公司总经理获得 2007 年度山东省科技金桥奖先进个人奖，同时获得公司服务客户的好评。为更好的为企业提供优质服务，公司已在济南药谷按 GLP 要求新建 6000 平米的原料药及制剂中试基地，建设完成后可进行原料药及各种常规制剂的中试研究。公司主要宗旨是为广大医药企业提供最新研究开发的新药项目及有市场前景项目的仿制开发及各种工艺路线研究，并根据市场实际需求接受各医药企业委托开发的新药项目，在最短的时间内保质保量完成技术开发工作，为我国医药企业的持续发展贡献心智。

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