可开发剂型： 原料、片剂。申报类型：4类工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。  一、品种概况(片剂说明书) 【药品名称】富马酸沃诺拉赞（富马酸伏诺拉生片）（vonoprazan Fumarate） 【产品类别】新一代可逆性质子泵抑制剂【注册分类】化药3+3【开发进度】2014年3月提交新药申请（日本）;2014年12月26日批准上市【剂型及规格】片剂，10mg、20mg【作用机理】Vonoprazan(TAK-438)是一种属于新一类钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂（P-CAB），能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。【适应症】（1）胃溃疡，十二指肠溃疡，反流性食管炎，预防服用低剂量阿司匹林期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发，预防服用非甾体类抗炎药（NSAID）期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发；（2）辅助幽门螺杆菌根除用于如下情况：胃溃疡，十二指肠溃疡，胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，特发性血小板减少性紫癜，早期胃癌内窥镜切除术后，幽门螺杆菌胃炎。【用法用量】○胃溃疡、十二指肠溃疡成人口服沃诺拉赞每日一次，一次20mg。通常胃溃疡应连续服用8周，十二指肠溃疡应连续服用6周。○逆流性食道炎成人口服沃诺拉赞每日一次，一次20mg。通常应连续服用4周，效果不理想时应连续服用8周。另外，逆流性食道炎反复发作的维持治疗时，应每日一次，一次10mg，效果不理想时应每日一次，一次20mg。○预防服用低剂量阿司匹林期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发成人口服沃诺拉赞每日一次，一次10mg。○预防服用非甾体类抗炎药（NSAID）期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发；成人口服沃诺拉赞每日一次，一次10mg。○辅助用于幽螺门杆菌根除；成人每次口服沃诺拉赞20mg、阿莫西林水合物750mg及克拉霉素200mg，3药同时联用每日两次，连续7日。必要时克拉霉素可根据需要适当增量，但不得超过每次400mg，每日两次的上限。质子泵抑制剂、阿莫西林水合物、克拉霉素3药联用根除幽螺门杆菌不成功时，可用此代替治疗：成人每次口服沃诺拉赞20mg、阿莫西林水合物750mg及甲硝唑250mg，3药同时服用，每日两次，连续7日。 二、市场情况本品种2019年全球销售额为6.9亿美元，同比增长25%。2020年，伏诺拉生全球销售额达848亿日元（约7.94亿美元），同比增长16.7%。胃酸相关疾病（Acid-relateddiseases，ARDs）是一种全球范围内的常见病，主要疾病类型为消化性溃疡（pepticulcerdisease，PUD）和胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD），其中，幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染是消化性溃疡的重要致病因素。能够在24小时内持续稳定地抑酸是胃酸相关疾病的治疗关键，例如在pH<3时，Hp呈现非增殖状态，三联疗法中的抗生素无法对其有效根除，这是30%以上的三联疗法治疗失败的原因。自从1988年第一个质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）奥美拉唑上市以来，拉唑类药物凭借抑酸作用强、安全性高成为胃酸相关疾病的主要治疗药物。然而，拉唑类药物半衰期较短，普遍存在夜间酸突破的现象。临床上需要抑酸强度更高、抑酸持续时间更长的药物。拉唑类PPIs为前药，需要在胃酸的作用下重排为活性形式，不可逆地抑制质子泵，从而抑制胃酸分泌。因此，拉唑类PPIs起效相对延迟。富马酸沃诺拉赞为钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），是一种新型的可逆性质子泵抑制剂，药物原型发挥作用，起效迅速，且半衰期长，抑酸作用显著。富马酸沃诺拉赞（vonoprazan Fumarate，TAK-438）是由日本武田开发，2014年12月 26日在日本获得上市许可，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂（Potassium-competitive acid blocker,P-CAB）的新一类抑制剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点，因此沃诺拉赞具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶（质子泵）的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。    武田已在日本开展了数个III期临床试验，调查了沃诺拉赞（vonoprazan Fumarate）用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症的疗效。在临床试验中，沃诺拉赞（vonoprazan Fumarate）表现出了疗效，同时耐受性和安全性良好。TAK-438 NDA的提交，便是基于这些临床试验的良好数据。    胃酸分泌过多可引起消化性溃疡，临床上常用的药物有质子泵抑制剂，质子泵抑制剂根据其余H/K-ATP酶的结合方式分为不可逆性和可逆性两种，目前，在日本，质子泵抑制剂（PPIs）已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但PPI并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，这是由于参与PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。而沃诺拉赞（vonoprazan Fumarate）是一种新型的可逆性PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。项目优势：（1） 起效更迅速，作用更长久。对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。（2） 与兰索拉唑比沃诺拉赞起效更快速，作用时间更长（1期）。与奥美拉唑、埃索美拉唑等质子泵抑制剂相比空腹对本品疗效的影响更小。（3） 沃诺拉赞在酸中稳定，而速效配方现成，无需优化配方设计（如肠溶包衣），药效起效剂量在不同患者中的差异并于不显著。基于这些优点，本品日后可能成为治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡疾病的一线用药。（4） 质子泵抑制剂也被证明是更有效地预防非甾体抗炎（NSAID）相关性溃疡病复发。  三、国内已上市产品信息经检索国家药监局数据库，本品种已有进口数据，目前还没有国内企业申请批准上市信息。"进口药品" "伏诺拉生" 的内容列表 ， 共有 6 条记录1.富马酸伏诺拉生片 (国药准字J20200015  Takeda Pharmaceutical Company Limited )日本武田  沃克   10mg    7片/盒，10片/盒，14片/盒2.富马酸伏诺拉生片 (H20201011  Takeda Pharmaceutical Company Limited )日本武田  沃克   10m     145000片/桶3.富马酸伏诺拉生片 (国药准字J20200011  Takeda Pharmaceutical Company Limited )日本武田  沃克   20m    7片/盒，10片/盒，14片/盒4.富马酸伏诺拉生片 (H20201005  Takeda Pharmaceutical Company Limited )日本武田  沃克   20m   72000片/桶5.富马酸伏诺拉生片 (H20190065 86979133001423 )日本武田  沃克   20m   7片/盒;10片/盒;14片/盒6.富马酸伏诺拉生片 (H20190064 86979133001416 )日本武田  沃克   10m   7片/盒;10片/盒;14片/盒  国外上市情况查询一般名販売名製造販売業者等添付文書インタビューフォーム改訂指示反映履歴および根拠症例ボノプラザンフマル酸塩タケキャブ錠10mg／タケキャブ錠20mg製造販売元／武田薬品工業株式会社提携／大塚製薬株式会社PDF(2020年10月06日)  /  HTML  /  XMLF1_タケキャブ錠10mg／タケキャブ錠20mg2020年10月06日薬生安発1006第2号 別紙1[根拠症例]2019年10月29日薬生安発1029第1号 別紙1[根拠症例]2019年03月19日薬生安発0319第1号 別紙3[根拠症例]  四、申报记录经检索，现国家局审评中心已有2家国内药企正在申请注册，并已完成临床，进入申报生产阶段。 序号受理号药品名称申请类型分类企业名称承办日期1CYHS2000936富马酸伏诺拉生片仿制4四川海汇药业有限公司;四川海汇药业有限公司;2020-12-292CYHS2000937富马酸伏诺拉生片仿制4四川海汇药业有限公司;四川海汇药业有限公司;2020-12-293JYHB2001823富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-09-174JYHB2001824富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-09-175CYHS2000589富马酸伏诺拉生片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2020-08-286CYHS2000590富马酸伏诺拉生片仿制4山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2020-08-287JYHB2001123富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-07-048JYHF2000081富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;武田药品（中国）有限公司;2020-07-049JXHS2000072富马酸伏诺拉生片进口5.1Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-06-0410JXHS2000073富马酸伏诺拉生片进口5.1Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-06-0411JXHS2000041富马酸伏诺拉生片进口5.1Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-04-2312JXHS2000040富马酸伏诺拉生片进口5.1Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-04-2313JYHB2000324富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-04-0214JYHB2000325富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-04-0215JYHF2000035富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;武田药品（中国）有限公司;2020-03-2416JYHB2000031富马酸伏诺拉生片补充申请Takeda Pharmaceutical Company Limited;Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant;2020-01-1617JTH1900330富马酸伏诺拉生片武田薬品工業株式会社;武田薬品工業株式会社;天津武田药品有限公司;2019-11-26   五、专利查询经检索国家专利局数据库，与本品种相关专利如下，其中化合物专利25年8月到期，其它专利均可规避。序号专利申请号申请日期申请人国内专利到期日期国内法律状态专利类型1CN200680040789.72006.08.29武田药品工业株式会社2025.8.29授权化合物2CN200980137602.92009.07.27/复审制剂3CN201210251154.92009.07.272028.07.27授权制剂4CN201080018114.92010.02.242029.02.24授权合成制备5CN201680057042.62016-07-282035.07.28授权制剂6CN201510088695.82009-07-27/复审制剂7CN201380044649.72013-06-26/驳回制剂8CN201680020346.52016-03-30/撤回用途专利  六、参比信息 序号药品通用名称英文名称/商品名规格剂型持证商备注1备注2富马酸伏诺拉生片Vonoprazan Fumarate Tablets/Takecab10mg（以C17H16FN3O2S计）片剂武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本橙皮书富马酸伏诺拉生片Vonoprazan Fumarate Tablets/Takecab20mg（以C17H16FN3O2S计）片剂武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本橙皮书富马酸伏诺拉生片Vonoprazan Fumarate Tablets /Vocinti（沃克）10mg——Takeda Pharmaceutical Company Limited国内上市的原研药品原研进口富马酸伏诺拉生片Vonoprazan Fumarate Tablets /Vocinti（沃克）20mg——Takeda Pharmaceutical Company Limited国内上市的原研药品原研进口  七、原料来源本品种需带原料共同申报。经调研，本品种现市场上按中间体销售的原料价格为12000到15000元左右，按采购批量来确定价格。另日本武田生产的伏诺拉生片，商品名沃克，每片20mg,每盒7片，现京东线上价格为72元每盒，合着每片价格10.29元。按原料药12000元每公斤计算，每片需原料药成本0.24元，每7片/盒需原料药成本1.68元，市场利润可观。 八、可申报剂型原料、片剂 九、研究进度本品种原料和制剂工艺成熟，原料可直接大生产。

山东博迈康药物研究有限公司济南市综合保税区港兴一路592号济南市高新区春兰路银丰生物城B10联系人：李女士电话：139 6418 2626 可开发剂型： 原料、片剂。工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。  一、品种概况(片剂说明书)【药品名称】马来酸阿法替尼片【适 应 症】 本品适用于以下患者治疗：1、具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治。2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。【用法用量】阿法替尼应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。推荐剂量：阿法替的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。阿法替尼不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用阿法替尼。应整片用水吞服。阿法替尼应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。【成    份】本品主要成份为马来酸阿法替尼。化学名称：(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-[[(3S)-氧杂-3-环戊基]氧]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺二马来酸盐分子式：C24H25ClFN5O3·2C4H4O4分子量：718.08【性    状】深蓝色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【不良反应】 不良反应（ADRs）的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。【禁       忌】 禁用于已知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。【注意事项】 腹泻：腹泻, 包括严重腹泻, 在阿法替尼治疗期间已有报告（见[不良反应]）。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水, 在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初 2 周内发生。3 级腹泻最常发生于治疗的最初 6 周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初 6 周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止 12 小时。严重腹泻的患者（持续超过 48 小时的 2 级腹泻或 3 级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止阿法替尼治疗（见[用法用量]）。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。皮肤相关不良反应：在接受阿法替尼治疗的患者中已经报告了皮疹／痤疮（见[不良反应]）。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量（见[用法用量]）、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。已经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。女性、低体重以及潜在的肾功能损害已经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见[药代动力学]）。这可导致发生 EGFR 介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹／痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。间质性肺疾病（ILD）：不同临床试验中接受阿法替尼治疗的 4257 例患者中，有 1.6％ 发生间质性肺疾病或者 ILD 样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中 0.4％ 死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的 ILD 发生率更高。在 LUX-Lung3 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 1.3％，并导致 1％ 死亡。在 LUX-Lung8 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 0.9％，并导致 0.8％ 的死亡。尚未对有 ILD 病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除 ILD。应中断阿法替尼治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊 ILD，则应永久停用阿法替尼，并且必要时采取适当的治疗（见[用法用量]）。严重肝功能损害：已经报道了有少于 1％ 的患者在阿法替尼治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗（见[用法用量]）。对于在应用阿法替尼期间发生严重肝功能损害的患者，应停用阿法替尼。角膜炎：出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止阿法替尼治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用阿法替尼。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素（见[不良反应]）。 左心室功能左心室功能不全与 HER2 抑制有关。现有的临床试验数据未提示阿法替尼会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数（LVEF）异常或有严重心脏病史的患者中研究阿法替尼。对于有心脏风险因素的患者和具有影响 LVEF 的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估 LVEF）。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括 LVEF 评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。P-糖蛋白（P-gp）相互作用：如果在阿法替尼之前给予 P-gp 强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用 P-gp 抑制剂，应与阿法替尼同时给药或在其之后给药。与 P-gp 强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量（见[用法用量]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。对驾驶和机械操作能力的影响：阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠：阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平（见[药理毒理]）没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受阿法替尼期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少 2 周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用阿法替尼或患者在接受阿法替尼治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。哺乳：基于非临床数据（见[药理毒理]），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受阿法替尼治疗时停止母乳喂养。生育：尚未对阿法替尼进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据已发现较高的剂量对生殖器官有影响（见[药理毒理]）。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。【儿童用药】 尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。【老年用药】无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量（见[药代动力学]）。【药物相互作用】 P-糖蛋白（P-gp）相互作用：根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见[用法用量]、[注意事项]和[药代动力学]）。P-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见[注意事项]和[药代动力学]）。3、食物对阿法替尼的影响：本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。阿法替尼与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著江都，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。阿法替尼不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。【药理作用】 阿法替尼与EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号下调。在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21L858R突变（包括某些表达继发T790M突变的细胞系）。此外阿法替尼还抑制HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2，有的具有EGFRL858R/T790M双突变。【药物过量】 症状：在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品最高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（＜1.5倍ULN）。2名受试者都从这些不良事件中恢复。治疗：阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。【贮     藏】密封保存。　　二、市场情况肺癌作为负担最重的恶性肿瘤之一，也是现今恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的癌症。根据Frost & Sullivan数据，从2015年的677万人至2019年的76万人，中国非小细胞肺癌患者新发病例的复合年增长率为3.3％。未来考虑到吸烟和空气污染等风险因素的影响，中国非小细胞肺癌的新发病例继续增加，如果以此增长率预计，2030年或将突破百万人。 随着发病人数持续增长，非小细胞肺癌治疗药物的需求也越来越大。在非小细胞肺癌患者中，最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，大约占50%，而EGFR-TKI 是治疗此类突变最有效的药物，至今已经在国内上市三代靶向药物。 马来酸阿法替尼是由勃林格殷格翰研发的全球首个不可逆EGFR肺癌靶向药物，于2013年7月获得FDA批准上市，2017年2月，该产品获批进入国内市场，是国内首个上市的第二代EGFR-TKI靶向药。 2018年，马来酸阿法替尼片通过国家抗癌药谈判进入医保目录。虽然销售价格降幅达35%，但市场放量仍然不可小觑。米内网数据显示，仅2020年，该产品在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端，销售合计超过3亿元。 不过，虽然马来酸阿法替尼片的销售主要在销中国公立医疗机构终端，但从近年来中国城市实体药店终端马来酸阿法替尼片销售情况可以看出，自2018年以来，其在实体药店终端的销售额增速都超过100%。阿法替尼的化合物专利将于2021年底到期临床研究显示，阿法替尼是唯一具有EGFR敏感常见/少见突变及鳞癌适应症的肺癌靶向药物：对比一代或三代EGFR肺癌靶向药物，第二代阿法替尼适应症广，在细分领域有突出优势：对于NSCLC Del19患者来说，阿法替尼是一线治疗优选；对于EGFR少见突变NSCLC患者（G719S、S768I、L861Q）来说，阿法替尼是唯一在FDA获批EGFR基因少见突变适应症的TKI，是患者一线必选药物；对于NSCLC晚期无驱动基因鳞癌患者来说，阿法替尼是晚期鳞癌唯一推荐的EGFR-TKI，是NSCLC晚期鳞癌患者二线治疗的首选TKI。值得注意的是，阿法替尼也是首个证实在一线治疗EGFR常见突变患者中有OS获益的EGFR-TKI，且序贯三代OS最长，可以让一线患者有更多接受后续治疗的机会，带来长期生存的希望。 而且，在安全性和等效性方面，以40 mg的马来酸阿法替尼片为例，山香药业与 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 的产品经单次空腹口服给药后，两制剂生物等效，安全性良好。 这意味着，在原研专利即将到来的这一时期，山香药业依托阿法替尼本身临床疗效、安全性、等效性等方面的表现，有望以更低的价格迅速进入并铺开市场，同时对于集采下几乎无药可做的代理商来说，也不失为一个好机会。    三、国内已上市批件信息经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料及片剂批件记录。1、国药准字H20203715  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司2、国药准字H20213525  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司3、国药准字H20213524  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司4、国药准字H20213350  马来酸阿法替尼片  湖南科伦制药有限公司5、国药准字H20203230  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司6、国药准字H20213526  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司7、国药准字H20213349  马来酸阿法替尼片  湖南科伦制药有限公司8、国药准字H20203460  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司9、国药准字H20203459  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司10、国药准字H20203716  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司11、国药准字H20213607  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司12、国药准字H20213606  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司13、国药准字H20203233  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司14、国药准字H20213656  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司15、国药准字H20203714  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司16、国药准字H20213608  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司17、国药准字H20203229  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司18、国药准字H20203458  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司19、国药准字H20213655  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司20、国药准字H20213654  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司21、国药准字H20213523  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司  四、申报记录经检索国家局数据库，现国家局审评中心近三年的受理记录如下：1JYHB2200098马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-252JYHB2200097马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-253JYHB2200096马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-254JYHB2200095马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-255CYHS2200082马来酸阿法替尼片仿制4江苏康倍得药业股份有限公司江苏天士力帝益药业有限公司;2022-01-136CYHS2200081马来酸阿法替尼片仿制4江苏康倍得药业股份有限公司江苏天士力帝益药业有限公司;2022-01-137CYHS2101074马来酸阿法替尼片仿制4甘肃兰药药业有限公司甘肃兰药药业有限公司;2021-04-198CYHS2101073马来酸阿法替尼片仿制4甘肃兰药药业有限公司甘肃兰药药业有限公司;2021-04-199CYHS2101055马来酸阿法替尼片仿制4上海创诺制药有限公司上海创诺制药有限公司;2021-04-1910JYHZ2100505马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1211JYHZ2100504马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1212JYHZ2100503马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1213JYHZ2100502马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1214JYHZ2100501马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1215JYHZ2100500马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1216CYHS2000495马来酸阿法替尼片仿制4山东孔府制药有限公司神威药业集团有限公司;2020-07-1417CYHS2000360马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2718CYHS2000359马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2719CYHS2000358马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2720JYHB2000506马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2821JYHB2000505马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2822JYHB2000504马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2823JYHB2000503马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2824JYHB2000508马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2425JYHB2000507马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2426JYHB2000116马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0427JYHB2000115马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0428JYHB2000114马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0429JYHB2000113马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0430JYHB2000118马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-02-13  五、专利查询化合物专利2021年已过期，无专利纠结。 

山东博迈康药物研究有限公司济南市综合保税区港兴一路592号济南市高新区春兰路银丰生物城B10联系人：李女士电话：139 6418 2626  可开发剂型： 原料、片剂、注射液。  片剂：按3类申请，做等效。  注射液：按4类申请工艺研发进度： 工艺成熟，可包过BE（需做验证性临床）服务内容： 原料和制剂药学研究及临床试验。  一、品种概况(片剂说明书)【药品名称】通用名称：硫辛酸片英文名称：Thioctic Acid Tablets汉语拼音：ThiocticAcidCapsules【成份】硫辛酸。【性状】本品为淡黄色至黄色片，有特殊臭味。【适应症】治疗糖尿病多发性周围神经病变。【用法用量】口服，每日一次，每次0.6g(两片)，早餐前半个小时服用。对于较严重的症状，建议起始先采用注射治疗。由于糖尿病周围神经病变是慢性疾病，一般需长期服用，具体使用时间由医生根据个体特点决定。【不良反应】胃肠道系统：非常罕见(1/10，000)：恶心、呕吐、胃肠疼痛和腹泻。过敏反应：非常罕见(1/10，000)：皮肤过敏反应如皮疹、荨麻疹和搔痒。神经系统：非常罕见(1/10，000)：味觉改变或异常。全身反应：非常罕见(1/10，000)：由于糖利用的改善，少数病例中出现血糖降低。此时低血糖的症状有眩晕．出汗、头痛和视物异常。如发生上述一项症状，应立即停药，并通知医生，医生会根据程度决定是否继续用药。过敏症状一出现，即应停药并通知医生。如发生任何上述未来提及的不良反应，请通知医生或药师。【禁忌】对于本品及其他处方组成过敏者禁用。【注意事项】　　对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。【特殊人群用药】儿童注意事项：儿童患者用药的安全有效性尚未确立。妊娠与哺乳期注意事项：只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。老人注意事项：  尚不明确。【药物相互作用】只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。【药理作用】毒理作用：硫辛酸为B族维生素，是丙酮酸脱氢酶系和α-同戊二酸脱氢酶系的辅酶。离体试验显示，硫辛酸可以降低神经组织的脂质氧化，可抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶。在体内，硫辛酸具有抗氧作用，参与谷胱甘肽及辅酶Q10等抗氧化剂再循环。硫辛酸能螯合某些金属离子(如铜、锰、锌)。【贮藏】遮光、密封保存。【规格】0.3g【包装规格】0.3g【有效期】24月 　　二、市场情况硫辛酸注射液原研厂家为德国史达德大药厂，为国家医保乙类药物，主要用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。硫辛酸通过降低神经组织的脂质氧化，抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶，进而阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，用于防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变，临床适应症：糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。关于DPN的发病机制有多种学说，糖尿病并发症的统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。硫辛酸是一种强抗氧化剂，国外研究证实其可明显改善DPN的临床症状和神经传导速度，在德国用于治疗糖尿病性神经病已有50余年临床应用历史，因此，近年来抗氧化剂在DPN治疗中的作用日益受到重视，为DPN的治疗提供了一条新途径。  三、国内已上市批件信息经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料药、片剂和胶囊剂及注射液生产批件记录如下： 1国药准字H20053854硫辛酸山东齐都药业有限公司2国药准字H20123157硫辛酸苏州富士莱医药股份有限公司3国药准字H20073869硫辛酸江苏同禾药业有限公司4国药准字H20059736硫辛酸江苏神龙药业有限公司5国药准字H20041815硫辛酸亚宝药业集团股份有限公司6国药准字H20067503硫辛酸青岛金峰制药有限公司7国药准字H20066705硫辛酸重庆药友制药有限责任公司8国药准字H20065200硫辛酸丹东医创药业有限责任公司9国药准字H20067501硫辛酸武汉生物化学制药有限公司10国药准字H20100152硫辛酸片山东齐都药业有限公司11国药准字H20130007硫辛酸片山德士(中国)制药有限公司12国药准字H20133253硫辛酸胶囊蓬莱诺康药业有限公司13国药准字H20100158硫辛酸胶囊江苏万禾制药有限公司14国药准字H20205042硫辛酸注射液重庆药友制药有限责任公司15国药准字H20183110硫辛酸注射液四川美大康华康药业有限公司16国药准字H20203033硫辛酸注射液花园药业股份有限公司17国药准字H20203385硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司18国药准字H20203386硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司19国药准字H20183534硫辛酸注射液成都倍特药业股份有限公司20国药准字H20203241硫辛酸注射液西安汉丰药业有限责任公司21国药准字H20203242硫辛酸注射液西安汉丰药业有限责任公司22国药准字H20066706硫辛酸注射液重庆药友制药有限责任公司23国药准字H20065201硫辛酸注射液丹东医创药业有限责任公司24国药准字H20203121硫辛酸注射液安徽威尔曼制药有限公司25国药准字H20213242硫辛酸注射液湖南华纳大药厂股份有限公司26国药准字H20213741硫辛酸注射液天方药业有限公司27国药准字H20055869硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司28国药准字H20193123硫辛酸注射液四川美大康佳乐药业有限公司29国药准字H20059737硫辛酸注射液江苏神龙药业有限公司30国药准字H20203417硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司31国药准字H20203120硫辛酸注射液安徽威尔曼制药有限公司32国药准字H20203384硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司33国药准字H20213242硫辛酸注射液湖南华纳大药厂股份有限公司34国药准字H20213741硫辛酸注射液天方药业有限公司35国药准字H20055869硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司36国药准字H20193123硫辛酸注射液四川美大康佳乐药业有限公司37国药准字H20059737硫辛酸注射液江苏神龙药业有限公司38国药准字H20203417硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司39国药准字H20203421硫辛酸注射液江苏万高药业股份有限公司40国药准字H20080523注射用硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公...41国药准字H20080522注射用硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公...42国药准字H20061176注射用硫辛酸江苏奥赛康药业有限公司    四、申报记录经检索国家局药审中心近二年内受理数据，现审评中心已有本品种片剂和注射液申请记录，其中片剂按3类受理，注射液按4类受理。序号受理号药品名称申请类型分类企业名称承办日期1CYHB2250483硫辛酸注射液补充申请原6湖南华纳大药厂股份有限公司;湖南华纳大药厂股份有限公司;2022-08-082CYHS2200928硫辛酸注射液仿制4蓬莱诺康药业有限公司;蓬莱诺康药业有限公司;2022-06-223CYHB2201012硫辛酸注射液补充申请山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-06-224CYHS2200832硫辛酸注射液仿制4吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司;吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司;2022-06-035CYHS2200340硫辛酸注射液仿制4黑龙江珍宝岛药业股份有限公司;黑龙江珍宝岛药业股份有限公司;2022-02-186CYHS2102326硫辛酸片仿制3亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-12-307CYHS2102325硫辛酸片仿制3亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-12-308CYHS2102123硫辛酸注射液仿制4福安药业集团烟台只楚药业有限公司;福安药业集团烟台只楚药业有限公司;2021-12-079CYHS2102018硫辛酸注射液仿制3石家庄四药有限公司;石家庄四药有限公司;2021-11-1510CYHS2101975硫辛酸注射液仿制4成都市海通药业有限公司;成都市海通药业有限公司;2021-11-05  序号受理号药品名称申请类型注册分类企业名称承办日期11CYHS2101836硫辛酸注射液仿制4吉林惠升生物制药有限公司;北京四环制药有限公司;2021-10-1112CYHB2101423硫辛酸注射液补充申请原6亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-06-2213CYHB2101308硫辛酸注射液补充申请原6亳州万诺医药科技有限公司;江苏万高药业股份有限公司;2021-05-2714CYHB2140506硫辛酸注射液补充申请重庆药友制药有限责任公司;重庆药友制药有限责任公司;2021-05-2115CYHS2000670硫辛酸注射液仿制3南京海融制药有限公司;南京海融制药有限公司;2020-09-3016CYHS2000669硫辛酸注射液仿制3南京海融制药有限公司;南京海融制药有限公司;2020-09-3017CYHB2050397硫辛酸注射液补充申请丹东医创药业有限责任公司;2020-07-1818JYHZ2000166硫辛酸注射液进口再注册Hemony Pharmaceutical Germany GmbH;Siegfried Hameln GmbH;2020-07-1519CYHB2040023硫辛酸注射液补充申请花园药业股份有限公司;花园药业股份有限公司;2020-06-1820CYHB2050213硫辛酸注射液补充申请江苏神龙药业有限公司;江苏神龙药业有限公司;2020-04-21 五、专利查询经检索国家专利局数据库，本品种注册生产无专利限制。 六、参比信息略 七、原料来源经检索国家局数据库，现已有以下企业原料备案为A状态。 Y20210000898硫辛酸广安凯特制药有限公司武胜县工业集中区中心片区IY20190021622硫辛酸国药集团威奇达药业有限公司山西省大同市经济技术开发区医药工业园区AY20190007208硫辛酸青岛金峰制药有限公司青岛莱西市烟台路3号AY20190006792硫辛酸江苏同禾药业有限公司常熟市东南经济开发区武夷山路188号AY20190006576硫辛酸苏州富士莱医药股份有限公司江苏省常熟新材料产业园海旺路16号AY20190006326硫辛酸武汉生物化学制药有限公司武汉东湖新技术开发区庙山小区武汉医药产业园AY20190006301硫辛酸丹东医创药业有限责任公司辽宁省丹东市振兴区胜利街488号AY20190006137硫辛酸重庆药友制药有限责任公司重庆市渝北区人和镇星光大道100号AY20190004580硫辛酸亚宝药业集团股份有限公司山西省风陵渡经济开发区工业大道1号AY20190004123硫辛酸北京四环科宝制药有限公司北京市丰台区科技园区海鹰路11号AY20190003078硫辛酸江苏神龙药业股份有限公司东台市纬八路15号AY20190002414硫辛酸上海现代制药股份有限公司上海市浦东新区建陆路378号AY20190002067硫辛酸山东齐都药业有限公司淄博市临淄区宏达路17号AY20190001222硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公司烟台市芝罘区烟福路1号AY20190000265硫辛酸天津乾启医药科技有限公司河东区卫国道189号帅越地热科技开发中心425室I 

恩格列净及片45mg治疗Ⅱ型糖尿病。原料工艺成熟，制剂工艺包过BE

山东博迈康药物研究有限公司地址：济南高新综合保税区港兴一路592号东楼济南市春兰路银丰国际生物城B13商务合作：李女士 13964182626、18375417530（微信同号） 可开发剂型：原料、片剂、与二甲双胍复方片剂。工艺研发进度：原料药有成熟生产工艺（批量50kg），无特殊反应条件，三废易于处理，生产成本及产品质量均有明显优势。单方及复方片剂均经过中试规模以上生产（批量10万），制剂工艺稳定、可放大。自研制剂体外溶出（片剂）、杂质谱均能与原研制剂保持一致，质量与原研制剂等同。原料和制剂分别有登记及按4类申报的经验，复方片剂国内首家通过BE。服务内容：保证工艺成熟稳定，包过BE。  一、品种概况(片剂说明书)【化学名称】7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。 [1] 化学分子式   C16H15F6N5O·H3PO4·H2O [1] 【化学结构式】 【分子量】523.32 [1] 【剂型规格】  单方片规格：25mg ；50mg；100mg（以西格列汀计）。复方片规格：西格列汀二甲双胍片（Ⅰ）：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍500mg。西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍850mg。【性状】 25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 [1] 【适应症】单药治疗  本品配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。与二甲双胍联用  当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。肾功能不全的患者  轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性≤ 1.7 mg/dL 和女性≤ 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。中度肾功能不全的患者  （肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 1.7 至≤3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg，每日一次。严重肾功能不全的患者  （肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25 mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。 【不良反应】  在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。关于本品单药治疗或本品与吡格列酮或格列美脲+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究：发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应为鼻咽炎（单药治疗）；上呼吸道感染、头痛（与吡格列酮联合治疗）；低血糖、鼻咽炎、头痛[与格列美脲联合治疗（+/-二甲双胍）]。 【禁忌】  对本品中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。） 【注意事项】  本品不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。胰腺炎：在上市后经验中，有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告是自发提交的，且报告发生的人群数量不确定，通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的，剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。肾功能不全患者用药：本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似，在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中，建议减少本品的剂量（参见用法用量，肾功能不全患者）。超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分）。【孕妇及哺乳期妇女用药】  在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，分别达人体暴露量的32 倍和22 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）的发生率有轻度升高（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，大约是人体暴露量的100 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低，雄性后代断奶后体重增加。然而，动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究；因此，本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样，不建议在怀孕女性中使用本品。西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此，本品不宜应用于哺乳期女性。【儿童用药】  目前，尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。【老年患者用药】  临床研究中，本品在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品，因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。 【药物相互作用】  在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。在2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如：奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如：昔多芬）。地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。本品单剂量口服100mg 和环孢素A（一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂（例如：酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。 【药理作用】  西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。 [1] 【药效学】  在2 型糖尿病患者中，单次口服本品可在24 小时内抑制DPP-4 酶活性，从而使活性GLP-1和GIP 的循环浓度升高2 至3 倍、增加胰岛素和C 肽的血浆水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。在二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的2 型糖尿病患者参加的临床研究中，接受西格列汀每日100mg（50mg，每日两次）和二甲双胍联合治疗的患者的全天血糖水平显著低于接受安慰剂联合二甲双胍治疗的患者（参见图1）。图1：经过为期4周的西格列汀50mg，每日两次联合二甲双胍或安慰剂联合二甲双胍治疗后的24小时血糖曲线 为期18 周和24 周的III 期临床研究中，本品每日100mg，在2 型糖尿病患者中能够显著改善β 细胞功能，后者可通过若干指标进行评估，包括HOMA-β（稳态模式评估法胰岛素分泌指数）、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β 细胞反应性。在II 期临床研究中，本品50mg，每日两次的降血糖疗效不优于本品100mg，每日一次。在健康成人受试者参加的随机化、安慰剂对照、双盲、双模拟、4 阶段交叉设计研究中，研究者比较了西格列汀和二甲双胍联合治疗以及西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗或安慰剂对餐后活性GLP-1，总GLP-1 和血糖浓度的影响，每种治疗方案为期2 天。与安慰剂相比，受试者单独服用西格列汀或单独服用二甲双胍后，餐后4 小时的加权平均活性GLP-1 浓度增加约2 倍。受试者接受西格列汀和二甲双胍联合治疗对活性GLP-1 浓度的效应具有叠加作用，相比安慰剂增加活性GLP-1 浓度约4 倍。西格列汀单药治疗仅增加活性GLP-1 浓度，表明它对DPP-4 的抑制作用，而二甲双胍单药治疗可程度相似地增加活性和总GLP-1 浓度。这些数据与药物增加活性GLP-1 浓度的不同机制相一致。这项研究的结果还证明，西格列汀而不是二甲双胍，可以增加活性GIP 浓度。在健康受试者参加的研究中，本品不会降低血糖水平或导致低血糖，表明药物的促胰岛素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依赖性。 药代动力学对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药100mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1 至4 小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax 中值）。西格列汀的血药AUC 与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后，西格列汀的平均血药AUC 为8.52μM·hr，Cmax 为950 nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。服用西格列汀100mg 达到稳态时的血浆AUC 与初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间西格列汀AUC 的变异系数较小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受试者和2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。吸收  西格列汀的绝对生物利用度大约为87%。因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。分布健康受试者单剂静脉注射西格列汀100mg，平均稳态分布容积大约为198公升。西格列汀可逆性结合血浆蛋白的结合率较低（38%）。代谢  西格列汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约79%西格列汀是以原型从尿中排泄。口服[C]标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约16%的放射活性。检测到6 种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆DPP-4 的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。排泄  健康受试者口服[14C]标记的西格列汀一周内，由粪便（13%）或由尿（87%）中检测出的放射性活性约100%。西格列汀口服给药100mg 表观终末半衰期t1/2 大约为12.4 小时，肾清除率大约为350 mL/min。西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。特殊患者肾功能不全：一项单剂量、开放性的研究评估了本品50mg 在不同程度慢性肾功能不全患者中的药代动力学，并与正常健康对照受试者比较。本研究包括的肾功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分为轻度（50 至低于80 mL/min）、中度（30 至低于50 mL/min）和重度（低于30 mL/min），重度还包括终末期肾病（ESRD）进行血液透析治疗的患者。肌酐清除率通过测量24 小时尿肌酐清除值计算或通过血清肌酐水平应用Cockcroft-Gault 公式估计：肌酐清除率 = [140 – 年龄（岁）] x 体重 (kg) {x 0.85 女性患者}————————————————————————————[72 x 血清肌酐(mg/dL)]轻度肾功能不全的患者与对照的正常健康受试者相比，对西格列汀的血浆浓度影响没有临床意义。与对照的正常健康受试者相比，观察到中度肾功能不全的患者西格列汀血浆AUC大约增加2 倍；重度肾功能不全和终末期肾病正在进行透析的患者，观察到西格列汀血浆AUC 大约增加4 倍。西格列汀可以少量被透析清除（用药后4 小时开始透析，透析时间为3至4 小时，大约13.5%被透析清除）。为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，建议对中、重度和终末期肾病需要透析的患者降低药物剂量（见用法用量，肾功能不全患者”部分）肝功能不全：与作为对照的健康受试者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 积分7 至9）单剂服用本品100mg 后，西格列汀平均AUC 和Cmax 分别增加约21%和13%。这些差异没有临床意义。对于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要对本品进行剂量调整。目前尚没有严重肝功能不全患者（Child-Pugh 积分>9）的临床用药经验。然而，由于西格列汀主要通过肾清除，预计严重肝功能不全不会对西格列汀的药代动力学产生影响。老年患者：无需根据年龄调整剂量。依据对I 期和II 期的人群药代动力学数据分析的结果，年龄未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65 岁至80 岁）的西格列汀血浆浓度大约高19%。儿童：本品未在儿童患者中进行临床研究。性别：无需根据性别调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据分析的结果，性别未对西格列汀药代动力学产生有临床意义的影响。种族：无需根据种族调整剂量。依据对包括白种人、西班牙裔人、黑人、亚洲人和其他种族人群受试者的I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据的分析结果，种族未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。体重指数（BMI）：无需根据体重指数调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II期人群药代动力学数据的分析结果，体重指数未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。2型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀药代动力学的结果与健康受试者基本相似。 【研发历程】：  首个DPP-4酶抑制剂随着糖尿病发病率的不断上升， 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟，限制其临床应用。后续研究发现，GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平，安全治疗T2DM的可行靶点。2000年元旦前后，默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目，在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物，通过合成改良2000多个化合物，最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能，通过毒理和安评之后，很快也进入临床试验，并改称西格列汀。在临床研究阶段，默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进，和多项注册研究同时展开策略，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 （商品名，捷诺维）上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了应用‘列汀（-gliptin）’类治疗糖尿病的新时代。经上市后全球超过上千万余张处方的检验，西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性，成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉，各种奖项接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日，中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维（磷酸西格列汀）在中国上市， 使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的（DPP-4）抑制剂。  二、市场情况西格列汀作为首个上市的口服DPP-4抑制剂，由美国默沙东原研开发，并于2006年10月被美国FDA批准配合饮食控制和运动或与其他治疗药物合并用于糖尿病的血糖控制。随后本品分别于2007年和2009年在欧盟和日本上市。2009年CFDA批准本品的进口申请，单方商品名：捷诺维®，复方商品名：捷诺达®。磷酸西格列汀单方及复片均为化学药品注册分类4类。西格列汀2009 年9 月在我国上市，2017 年全球销售额高达37.37 亿美元，2017 年在我国样本医院销售规模为1.21 亿元，同比增速42.39%，由于5 款DPP-4 类药物在2017 年进入全国医保乙类药物名单，2018 年上半年同比增速高达100.29%，仅上半年样本医院销售额就达到9918.72万元。磷酸西格列汀片2022 年在我国专利到期，除了进口，2020.02.27正大天晴4类仿制单方剂片获批，成为国内首家，浙江医药（2018.04.04）、石药（2018.08.22）、东阳光（2018.10.22）、天晴（2018.11.15）先后递交4 类申请。西格列汀是全球第一个获批的DPP-4抑制剂类降糖药，相比其他DPP-4抑制剂类降糖药，可谓傲视群雄、遥遥领先。相比之下，其他DPP-4抑制剂类降糖药中仅有阿格列汀和维格列汀的年销售额突破过10亿美元大关，市场份额都与西格列汀相距甚远。 主流DPP-4抑制剂类降糖药DPP-4抑制剂名称英文名称开发公司/机构首次上市时间上市国家西格列汀Sitagliptin默克2006美国、欧盟、日本、中国维格列汀Vildagliptin诺华2007欧盟、中国沙格列汀Saxagliptin百时美施贵宝2009美国、中国阿格列汀Alogliptin武田制药2010日本、美国、中国利格列汀Linagliptin伯格林殷格翰2011美国、中国替格列汀（特力利汀）Teneligliptin田边三菱制药2012日本安奈格列汀Anagliptin三和化学研究所2012日本吉米格列汀（吉格列汀）gemigliptinLG Life Sciences2012韩国曲格列汀Trelagliptin武田制药2015日本奥格列汀Omarigliptin默克2015日本依格列汀Imigliptin东亚药业2015韩国西格列汀2006年就通过了FDA的上市批准，以西格列汀为主要成分的两大降糖药--Januvia及Janumet在2015年的年销售额突破了60亿美元大关。在我国，2011年之前，DPP-4抑制剂类降糖药中仅有西格列汀进入我国药物市场，早早地占据了较大的市场份额。而且，由于西格列汀占据了先机，即便后面沙格列汀、维格列汀以及利格列汀等药物相继进入我国市场，西格列汀也一直占有绝对的市场优势。截至目前，各大流DPP-4抑制剂类降糖药中，仅有西格列汀、阿格列汀、沙格列汀及利格列汀通过了FDA的批准，这些药物与已经通过欧盟上市批准的维格列汀占据着绝大部分DPP-4抑制剂类降糖药市场份额。 据统计预测，全球目前有超过4亿的糖尿病患者，而我国一个国家就有超过1亿的糖尿病患者，在中国糖尿病大国中位居首位，其次是印度、美国、巴西和俄罗斯。有专家预测，全球糖尿病患者将在2040年突破6亿，而我国的糖尿病患者也将达到1.5亿以上。全球"控"糖"降"糖形势非常严峻。DPP-4抑制剂类降糖药作为仅次于胰岛素的第二大主流降糖药物，占据着60%的口服降糖药物市场份额。DPP-4抑制剂自进入治疗市场以来，已经成为许多糖尿病患者的治疗首选。加之临床统计显示，DPP-4抑制剂类降糖药对亚洲人群的治疗效果尤佳，我国自引入默克旗下西格列汀取得了良好效果以后，随后又陆续引入了沙格列汀、维格列汀以及利格列汀。DPP-4抑制剂类降糖药在我国市场还处于上升阶段，未来市场前景也被广泛看好。 西格列汀与同类药物的对比西格列汀、维格列汀、沙格列汀特性对比表DPP-4的抑制作用DPP-8的IC50DPP-9的IC50半衰期肾功能不全肝功能不全轻中重/ESRD轻~中重西格列汀97%26800±3000nM48500±5700nM12.4h无调整美国：半量美国：1/4剂量无需调整不推荐维格列汀95%1112±50nM66.2±7.3nM2-3h无调整不推荐不推荐不推荐沙格列汀80%。244±8nM104±7nM2.5h(母体中)无调整美国：半量美国：半量中度慎用良好的药效学特性：DPP从1-9有很多亚型，西格列汀对其他亚型没有影响，只对DPP-4有作用，所以有特别高的特异性。西格列汀与其他DPP-4抑制剂维格列汀和沙格列汀相比，抑制作用大致相近，但还是有一定区别。西格列汀对DPP-4的抑制作用为97%，维格列汀和沙格列汀分别为95%和80%。三者分别作用后，在DPP-4的IC50的浓度上分别为9.96±1.03nM，5.28±1.04nM和3.37±0.90nM。但在对DPP-8和DPP-9的作用方面，三者存在很大差异。药效学的统计表明，使用西格列汀、维格列汀和沙格列汀后， DPP-8 的IC50 的浓度分别为26800±3000nM，1112±50nM和244±8nM，DPP-9的IC50的浓度分别为48500±5700nM，66.2±7.3nM和104±7nM。这些结果表明,维格列汀和沙格列汀对DPP-8和DPP-9可能都有相当程度的抑制作用。　　对DPP-8和DPP-9的抑制会带来一些问题。例如，T细胞会减少增殖。2周的大鼠研究表明，会导致大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多。在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。西格列汀特异性非常强，只对DPP-4抑制，因而不会产生上述的那些副作用。优异的药代动力学特性：西格列汀最显著的特点是半衰期长。西格列汀为12.4h，维格列汀为2-3h，沙格列汀在母体中为2.5h，代谢物中为3.1h。在代谢方面，西格列汀只有16%被代谢，维格列汀有69%被代谢为无活性产物，沙格列汀经肝脏代谢为有活性的产物。这二方面的差异可能导致了三者之间显著的差别。 相对更宽的使用范围：肾功能不全的患者:三种D P P - 4 抑制剂均被美国和欧盟批准用于轻度患者(CrCl≥50ml/min)。中度患者(30≤CrCl<50ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用。重度/ESRD患者(CrCl<30ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国1/4剂量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，在美国半量使用。肝功能不全的患者:轻度/中度的患者，西格列汀同时被欧盟和美国批准使用，维格列汀都不批准使用，沙格列汀同时被批准使用，但中度患者慎用;在重度患者中，三者都没被批准使用。其次，半衰期的长短在控制血糖的平稳和给药时间上可能也意义重大。在健康受试者中进行的单次给药研究(n=6)中，西格列汀100mg能在半小时内迅速起到最高97%的抑制DPP-4作用，并基本平稳地保持抑制作用长达24小时;在2型糖尿病患者中进行的单次给药试验(n=16)表明，维格列汀100mg同样能迅速起效，但在12小时后抑制作用开始明显下降，到24小时后，抑制作用只有原来的约一半;沙格列汀2.5mg的起效时间较长，基本要在2小时后达到药效的高点，在20小时后药效明显下降到50%多。相比而言，西格列汀抑制DPP-4的作用要强得多。亚洲人最敏感，最强效：上述三种药物之间的差异可能导致疗效上的不同。根据中国SFDA批准说明书数据对比，在降低HbA1c的能力上，捷诺维(西格列汀)对亚洲人最敏感，最强效。在单药使用时，捷诺维100mg能降1.0%，佳维乐(维格列汀)50mg的数据不详，安立泽5mg能降0.5%。如果联合二甲双胍使用，捷诺维能降0.9%，佳维乐能降0.5%，安立泽能降0.4%。在药物的联合使用方式上，三者也差别显著。根据全球范围批准的适应证来看，西格列汀在初始治疗中，可以与二甲双胍或TZD联用，沙格列汀可以与二甲双胍联用，维格列汀到目前为止只能单用。在添加治疗中，三种药物都能与二甲双胍、SU和TZD二药联用，只有西格列汀可以与胰岛素二药联用，在三药联用方面，只有西格列汀可以与SU+二甲双胍、TZD+二甲双胍、胰岛素+二甲双胍联用。目前，在中国DPP-4抑制剂的使用主要还是单药，但在美国和全球其他一些地方，使用的适应证非常广泛，从长远来说，此类药物的前景非常好。心血管方面的安全性非常好：由于DPP-4抑制剂独特的药理机制，在心血管方面的安全性非常好。有证据表明，GIP是有心血管保护作用的，对西格列汀(n=5429)的研究表明，MACE事件的发生率是每100患者一年为0.6，与此对比，非暴露组(n=4,817)的发生率为0.9，组间差异(95%CI)为-0.3(-0.7，0.1)，相对风险比(95%CI)为0.68(0.41，1.12)。二者之间没有明显差异。结论：多数DPP-4抑制剂对DPP-4效应选择性和PK/PD特点表现存在差异，但与其疗效差异和长期安全性的关系未知。而西格列汀作为最早上市的DPP-4，已经被证实具有良好的PK/PD，有效性和安全性特点，为临床治疗的良好选择。6.2综合分析目前治疗糖尿病的药物主要有双胍类、磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、TZDs、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、胰岛素等。其中DPP-4抑制剂在糖尿病治疗中的地位逐渐升高，2017年，我国上市的5个DPP-4抑制剂均进入医保。相对磺脲类、胰岛素等传统2型糖尿病治疗药物，其具有不增加体重、低血糖风险极低，且不良反应罕见等优势，同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。西格列汀作为首个DPP-4抑制剂，无论是单独用药还是与二甲双胍联合治疗均具有良好的有效性和安全性。本品100mg，每日一次，能够显著改善患者的HbA1c水平、空腹血糖水平和2小时餐后血糖水平。在进行的二甲双胍治疗基础上加用西格列汀可以显著改善HbA1c、FPG和2小时PPG。此外，在主要复合心血管转归方面，西格列汀不劣于安慰剂；心衰住院率、急性胰腺炎或胰腺癌发生率与于安慰剂无差异。我国2016年样本医院DPP-4抑制剂销售额为1.7亿元。其中西格列汀销售额占6,161万元，较同期增长率为20.9%。而2016年全球销售Top50药物统计中，我国上市的5个DPP-4抑制剂产品仅有西格列汀进入Top50名单，排名为第20位，销售额达39.08亿美元。2017年，西格列汀进入我国新版医保目录。6.3国内外销售数据西格列汀上市次年，销售额即成功破亿，上市第三年即成功突破10亿美元；2012年，西格列汀的销售额即突破40亿美元。西格列汀主要产品捷诺维的全球销售额详见下表。我国国内样本医院数据统计，2016年样本医院DPP-4抑制剂销售额为1.7亿元。其中西格列汀销售额为6,161万元，较同期增长率为20.9%。捷诺维全球销售情况年Q1 (M)Q2 (M)Q3 (M)Q4 (M)年销售额 (M)2006USD 42USD 432007USD 87USD 144USD 185USD 252USD 6682008USD 272USD 334USD 379USD 413USD 1,3972009USD 411USD 462USD 491USD 558USD 1,9222010USD 511USD 600USD 600USD 675USD 2,3852011USD 739USD 779USD 846USD 960USD 3,3242012USD 919USD 1,058USD 975USD 1,134USD 4,0862013USD 884USD 1,072USD 927USD 1,121USD 4,0042014USD 858USD 1,058USD 933USD 1,082USD 3,9312015USD 884USD 1,044USD 1,014USD 921USD 3,8632016USD 906USD 1,046USD 1,006USD 932USD 3,9082017USD 839USD 948USD 1,012USD 938USD 3,7372018USD 880  三、申报记录经检索国家药监局数据库，现有国产注册和进口注册及临床临床登记信息汇总如下："国产药品" "西格列汀" 的内容列表 ， 共有 16 条记录1.磷酸西格列汀片 (辰欣药业股份有限公司 国药准字H20213759)             100mg2.磷酸西格列汀片 (浙江医药股份有限公司新昌制药厂 国药准字H20213194)   50mg3.磷酸西格列汀片 (浙江医药股份有限公司新昌制药厂 国药准字H20213195)   100mg4.磷酸西格列汀片 (南京正大天晴制药有限公司 国药准字H20213683)         50mg5.磷酸西格列汀片 (通化东宝药业股份有限公司 国药准字H20213649)         50mg6.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203446)           50mg7.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203445)           25mg8.磷酸西格列汀片 (南京正大天晴制药有限公司 国药准字H20213682)         100mg9.磷酸西格列汀片 (通化东宝药业股份有限公司 国药准字H20213650)         100mg10.磷酸西格列汀片 (石药集团欧意药业有限公司 国药准字H20213299)        100mg11.磷酸西格列汀片 (扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 国药准字H20213477)100mg12.磷酸西格列汀片 (正大天晴药业集团股份有限公司 国药准字H20203059)    100mg13.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203447)          100mg14.西格列汀二甲双胍片(Ⅲ) (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203441)每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍1000mg15.西格列汀二甲双胍片(Ⅱ) (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203440) 每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍850mg16.西格列汀二甲双胍片(I) (杭州中美华东制药有限公司 国药准字H20203614) 每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍500mg  "进口药品" "西格列汀" 的内容列表 ， 共有 12 条记录1.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维100mg 2.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维50mg3.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维100mg 4.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维25mg5.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维100mg 72815片/桶6.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司  捷诺维25mg 288462片/桶7.西格列汀二甲双胍片(I) (H20171018 86980491000034 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg   31645片/桶，42313片/桶8.西格列汀二甲双胍片(II) (H20171019 86980491000041 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg  21834片/桶；26201片/桶9.西格列汀二甲双胍片(I) (国药准字J20171013 86904495000210 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg  7片/板，4板/盒10.西格列汀二甲双胍片(II) (国药准字J20171012  MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg  7片/板，4板/盒11.西格列汀二甲双胍片(II) (H20140775 86979533000149 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg  14片/板，1板/盒；2板/盒12.西格列汀二甲双胍片(I) (H20140774 86979533000132 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg  14片/板，1板/盒；2板/盒 临床试验登记情况（更新日期：2020.08.06）序号登记号试验状态药物名称适应症试验通俗题目病例数试验设计试验企业临床机构 1CTR20201194 进行中 尚未招募 西格列汀二甲双胍片（Ⅱ） 配合饮食和运动治疗，用于经过二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。西格列汀二甲双胍片（II）人体生物等效性试验64 人随机、开放、两制剂、两周期、双交叉生物等效性试验杭州中美华东制药有限公司湘雅博爱康复医院 2CTR20191667 进行中 尚未招募 西格列汀二甲双胍片（II） 2型糖尿病西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）人体生物等效性试验 56 人随机、开放、2序列、2周期、交叉、单剂量人体生物等效性试验深圳翰宇药业股份有限公司蚌埠医学院第一附属医院 3CTR20171365 已完成 西格列汀二甲双胍片 配合饮食和运动治疗，用于经过二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。西格列汀二甲双胍片人体生物等效性研究 48 人 交叉设计杭州中美华东制药有限公司海口市人民医院 4CTR20171014 已完成 西格列汀二甲双胍片 糖尿病西格列汀二甲双胍片生物等效性临床试验48 人交叉设计通化东宝药业股份有限公司青岛大学附属医院国家药物临床试验机构Ⅰ期临床研究中心  四、专利查询经检索国家专利局数据库，有相关专利如下，不影响本项目申报注册。磷酸西格列汀在我国有化合物专利02813558.X，有效期至2022年，一水合物专利200480017544.3，有效期至2024年。详见下表：西格列汀核心专利列表（更新日期：2019.11.25）序号申请号名称申请人申请日期法律状态备注102813558.X作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β-氨基四氢咪唑并(1,2-A)吡嗪和四氢三唑并(4,3-A)吡嗪默克公司2002-07-05授权化合物专利2200480007313.4通过不对称氢化来制备手性β-氨基酸衍生物的方法默克公司2004-03-15授权3200480017544.3二肽基肽酶-IV抑制剂的磷酸盐默克公司2004-06-18授权4200480025043.X一种二肽基肽酶IV抑制剂的磷酸盐新晶体默克公司2004-08-27授权晶型专利5200680047103.7二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物默克公司 2006.12.12授权组合专利6201410482423.1包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物勃林格殷格翰国际有限公司2008-08-15无权（219.04.12）7200980102300.8包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法田边三菱制药株式会社2009-01-16授权8201310475934.6包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法田边三菱制药株式会社2009-01-16实审  五、参比制剂公布情况（更新日期：2020.08.06）序号药品通用名称英文名称/商品名规格剂型持证商备注1备注28-202西格列汀二甲双胍片(Ⅰ）Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets/JANUMET磷酸西格列汀50mg（以游离碱计）/盐酸二甲双胍500mg片剂MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd原研进口8-203西格列汀二甲双胍片(Ⅱ）Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets/JANUMET磷酸西格列汀50mg（以游离碱计）/盐酸二甲双胍850mg片剂MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd原研进口27-105西格列汀二甲双胍片Sitagliptin Phosphate/Metformin Hydrochloride Tablets/Efficib;Janumet;Velmetia;Ristfor50mg/850mg片剂Merck Sharp & Dohme B.V.未进口原研药品欧盟上市27-106西格列汀二甲双胍片Sitagliptin Phosphate/Metformin Hydrochloride Tablets /Efficib;Janumet;Velmetia;Ristfor50mg/1000mg片剂Merck Sharp & Dohme B.V.未进口原研药品欧盟上市  

氢溴酸沃替西汀及片 【项目名称】氢溴酸沃替西汀及片 【注册分类】化药3.1类 【是否医保】无 【剂型】片剂【规格】5mg、10mg、15mg、20mg【药理药效】vortioxetine 是5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂（Ki=33nM）、5-HT1A受体激动剂（Ki=15nM）、5-HT转运体抑制剂（Ki=1.6nM），通过调节5-HT起到抗抑郁作用。【适应症】治疗成人重症抑郁障碍。 【用法用量】 （1）推荐开始剂量是10 mg口服给予每天1次不受食物影响 （2）当耐受剂量应增加至20 mg/day。 （3）对不能耐受较高剂量患者考虑5 mg/day。 （4）BRINTELLIX可突然停药。但是，建议如可能完全终止前1周15 mg/day或20 mg/day剂量减低至10 mg/day。 （5）在已知CYP2D6代谢差患者中最大推荐剂量为10 mg/day。 【国内外上市信息】2013年9月30日，FDA批准武田制药与灵北制药共同研发的沃替西汀（vortioxetine）用于治疗成人重症抑郁障碍。该药物被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究显示其可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运。 沃替西汀（vortioxetine）是Lundbeck开发的又一抗抑郁药物，旨在取代专利到期药物西酞普兰。 【知识产权情况】化合物专利2022年到期。 【CDE申报情况】截止到2014年9月份，尚未有国内企业申报。【市场前景】 世界卫生组织发布的报告显示，全球有超过3.5亿人患有抑郁性疾病，治愈率与发病率的落差导致抑郁症患者人数呈现逐年增长的态势。根据IMS 的统计数据，全球精神疾病用药规模已经超过360 亿美元，占药品销售总额的5%。抑郁症及相关精神疾病治疗市场的升温，直接刺激了制药开发热情。但是，随着抑郁症治疗市场品牌药物专利期满，以及通用名仿制药物的激烈竞争，百优解、赛乐特、怡诺思、左洛复等专利药的销售急转直下，也导致近几年抑郁症治疗市场销售额逐年下滑。2013年，全球七大药市500强药品市场上，抑郁症用药总销售额为95亿美元，比上一年下滑1.02%。近两年，抗抑郁新药的上市，或将使下滑局面峰回路转。国外分析家预测，2020年该类药物市场规模仍将达到140亿美元，抑郁症药物市场将成为中枢神经系统疾病领域最大的分支。 重型抑郁症（MDD）的主要特征为心境改变及其他一系列的症状，对患者的工作能力、睡眠、学习、饮食及享受当下的快乐产生困扰。抑郁症状可在一生中多次复发，但部分患者也可能仅经历一次。MDD的其它体征和症状包括对日常活动失去兴趣、体重或饮食发生明显变化、失眠或嗜睡、坐立不安/来回走动（激越）、疲劳、罪恶感或无价值感、思维迟缓、注意受损、自杀未遂或自杀想法。并非所有MDD患者均经历相同的症状。“重型抑郁症具有致残性，使人不能正常工作，”FDA药物评价与研究中心精神病学产品部门代理主任、医学博士Mitchel lMathis称，“鉴于药物对个体的影响不同，所以抗抑郁治疗选择的多样化是很重要的。” 在6项临床研究中，MDD成人患者被随机给予Brintellix或安慰剂，这6项临床研究证实Brintellix可有效抗抑郁。另有一项临床研究显示，Brintellix降低了患者治疗后复发的可能性。这些研究在美国及其它国家完成。灵北公司说，在最近的一项研究中，经过四周的治疗，证明Brintellix比阿戈美拉汀更显著有效。据临床试验报道，Brintellix最常见的副作用包括恶心、便秘及呕吐。Brintellix片剂可供使用的规格有5mg、10mg、15mg和20mg。Brintellix与其它抗抑郁药均有黑框警告及用药指南，以提醒患者和医生，这些抗抑郁药在初始治疗期间可能增加儿童、青少年及18至24岁青壮年自杀观念及行为的风险；而研究显示，24岁以上成年人的自杀风险似乎没有增加，而65岁及以上年龄成年患者的该风险或降低。开始抗抑郁治疗时，应严密监测患者的病情恶化及自杀行为。 全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司（Decision Resources）日前发布报告预测，在2022年，灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）的新兴抗抑郁药沃替西汀Brintellix在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。根据汤姆斯路透社制药版报道，德意志银行的行业分析师预测该新药的潜力销售额会超过15亿美元，并有可能卖到一年30亿美元，尽管舆论预测2016年的销售额将为更为温和的5亿美元。

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