可开发剂型： 原料、片剂。

申报类型：4类

工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。

服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。

【项目名称】富马酸沃诺拉赞及片
【商品名】Takecab（日本） 
【剂 型】原料、片剂
【注册分类】化药3+3类
【规 格】10mg、20mg
【适 应 症】糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌**
【原研厂商】武田 
【用法用量】口服，每日一次。

二、项目优势
（1）新作用机制
沃诺拉赞是一种属于钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的*后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。
（2）疗效确切且具有良好的耐受性和**性
武田制药在日本已开展了数个III期临床试验，旨在调查TAK-438用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌**适应证的疗效。在临床试验中，TAK-438不仅表现出一定的疗效，同时具有良好的耐受性和**性。该药已于2014年12月在日本获得批准上市。
（3）新作用靶点，药效持久，在酸中稳定
（4）与传统的不可逆质子泵抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑等）相比，具有以下优点：
①起效迅速，第1天给药就会达到*大的抑酸效果；
②口服给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式； 
③对夜间酸突破现象有一定的改善做用。
（5）与瑞伐拉赞相比，给药剂量低
（6）前景好
基于以上，武田制药的TAK-438有望成为一种新的治疗药物，以解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题.
三、专利及知识产权
化合物专利2026.8.29到期，此外合成方法和中间体专利目前实审阶段，有可能授权，需及时关注。
四、进度
目前已完成工艺放大研究，正在进行稳定性，可以对外进行技术转让
七、 合作方式
技术转让，标的为获得临床批件。

山东博创医药技术有限公司

济南市综合保税区港兴一路592号

济南市高新区春兰路银丰生物城B10

联系人：李女士

电话：183 7541 7530

可开发剂型： 原料、片剂、注射液。

  片剂：按3类申请，做等效。

  注射液：按4类申请

工艺研发进度： 工艺成熟，可包过BE（需做验证性临床）

服务内容： 原料和制剂药学研究及临床试验。

一、品种概况(片剂说明书)

【药品名称】通用名称：硫辛酸片

英文名称：Thioctic Acid Tablets

汉语拼音：ThiocticAcidCapsules

【成份】硫辛酸。

【性状】本品为淡黄色至黄色片，有特殊臭味。

【适应症】治疗糖尿病多发性周围神经病变。

【用法用量】

口服，每日一次，每次0.6g(两片)，早餐前半个小时服用。对于较严重的症状，建议起始先采用注射治疗。由于糖尿病周围神经病变是慢性疾病，一般需长期服用，具体使用时间由医生根据个体特点决定。

【不良反应】

胃肠道系统：非常罕见(1/10，000)：恶心、呕吐、胃肠疼痛和腹泻。

过敏反应：非常罕见(1/10，000)：皮肤过敏反应如皮疹、荨麻疹和搔痒。神经系统：非常罕见(1/10，000)：味觉改变或异常。

全身反应：非常罕见(1/10，000)：由于糖利用的改善，少数病例中出现血糖降低。此时低血糖的症状有眩晕．出汗、头痛和视物异常。如发生上述一项症状，应立即停药，并通知医生，医生会根据程度决定是否继续用药。过敏症状一出现，即应停药并通知医生。

如发生任何上述未来提及的不良反应，请通知医生或药师。

【禁忌】对于本品及其他处方组成过敏者禁用。

【注意事项】　　对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

【特殊人群用药】儿童注意事项：

儿童患者用药的安全有效性尚未确立。

妊娠与哺乳期注意事项：

只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。

老人注意事项：  尚不明确。

【药物相互作用】

只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。

【药理作用】

毒理作用：硫辛酸为B族维生素，是丙酮酸脱氢酶系和α-同戊二酸脱氢酶系的辅酶。离体试验显示，硫辛酸可以降低神经组织的脂质氧化，可抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶。在体内，硫辛酸具有抗氧作用，参与谷胱甘肽及辅酶Q10等抗氧化剂再循环。硫辛酸能螯合某些金属离子(如铜、锰、锌)。

【贮藏】遮光、密封保存。

【规格】0.3g

【包装规格】0.3g

【有效期】24月

二、市场情况

硫辛酸注射液原研厂家为德国史达德大药厂，为国家医保乙类药物，主要用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。硫辛酸通过降低神经组织的脂质氧化，抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶，进而阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，用于防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变，临床适应症：糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。关于DPN的发病机制有多种学说，糖尿病并发症的统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。硫辛酸是一种强抗氧化剂，国外研究证实其可明显改善DPN的临床症状和神经传导速度，在德国用于治疗糖尿病性神经病已有50余年临床应用历史，因此，近年来抗氧化剂在DPN治疗中的作用日益受到重视，为DPN的治疗提供了一条新途径。

三、国内已上市批件信息

经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料药、片剂和胶囊剂及注射液生产批件记录如下：

四、申报记录

经检索国家局药审中心近二年内受理数据，现审评中心已有本品种片剂和注射液申请记录，其中片剂按3类受理，注射液按4类受理。

五、专利查询

经检索国家专利局数据库，本品种注册生产无专利限制。

六、参比信息

略

七、原料来源

经检索国家局数据库，现已有以下企业原料备案为A状态。

山东博创医药技术有限公司

地址：济南高新综合保税区港兴一路592号东楼

济南市春兰路银丰国际生物城B13

商务合作：李女士15554135505、18375417530（微信同号）

       山东博创医药技术有限公司成立于2020年9月，公司专业的技术团队采用现代医药学理论和高新技术开展多学科综合性研究，专业从事新药研发、仿制研发、天然药物开发、原料备案、药品一致性评价及新药临床监督等技术服务，致力于成为集研发、生产、销售为一体的多元化高新技术企业。

       现有研发人员近50人，部门负责人全部具有12年+从业经验，3年以上研发人员，占80%以上，团队稳定。公司目前已经建立了完善的研发管理体系；现行文件为02版，研发管理合计228个文件；目前正在准备B证申请文件，体系将进一步提升，达到GMP要求。

可开发剂型：原料、片剂、与二甲双胍复方片剂。

工艺研发进度：原料药有成熟生产工艺（批量50kg），无特殊反应条件，三废易于处理，生产成本及产品质量均有明显优势。

单方及复方片剂均经过中试规模以上生产（批量10万），制剂工艺稳定、可放大。自研制剂体外溶出（片剂）、杂质谱均能与原研制剂保持一致，质量与原研制剂等同。

原料和制剂分别有登记及按4类申报的经验，复方片剂国内首家通过BE。

服务内容：保证工艺成熟稳定，包过BE。

【公司介绍】

山东博创医药技术有限公司成立于2020年9月，公司专业的技术团队采用现代医药学理论和高新技术开展多学科综合性研究，专业从事新药研发、仿制研发、天然药物开发、原料备案、药品一致性评价及新药临床监督等技术服务，致力于成为集研发、生产、销售为一体的多元化高新技术企业。

 现有研发人员近50人，部门负责人全部具有12年+从业经验，3年以上研发人员，占80%以上，团队稳定。公司目前已经建立了完善的研发管理体系；现行文件为02版，研发管理合计228个文件；目前正在准备B证申请文件，体系将进一步提升，达到GMP要求。

【位置】

济南市高新区春兰路1177号银丰国际生物城 

优享济南生命科学城及高新东区千亿生物医药产业集聚资源

【企业团队】

部门负责人全部具有15年+从业经验；

10年以上研发经验技术骨干，占30%以上；

3年以上研发人员，占80%以上，团队稳定

【管理体系】

公司建立了完善的研发管理体系；

曾接受扬子江、鲁南、济川、力捷迅等数十家药企的研发审计；

2020.12 顺利通过国家局口服固体制剂 一致性评价研制现场核查；

2022.02 顺利通过国家局原料及注射剂  4类仿制药研制现场核查；

2023.07 顺利通过国家局口服固体制剂  研制现场核查；

公司提供整个流程的一站式服务

我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括：

1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程；

2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务；

3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服

可开发剂型： 原料、片剂。

工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。

服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。

一、品种概况(片剂说明书)

【药品名称】通用名称：非布司他片

英文名称：FebuxostatTablets

汉语拼音：FeiBuSiTaPian

【成份】本品主要成份为非布佐司他。化学名：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸分子量：C16H16N2O3S

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

【用法用量】

起始剂量为20mg，每日一次，大剂量可能导致血尿酸值急速降低反而诱发痛风性关节炎（痛风发作）。患者可在服用20mg非布司他4周后在医生指导下根据血尿酸值逐渐增量，每次增量20mg。最大日剂量为80mg。血尿酸水平达到目标值（小于6mg/dL 或360μmol/L）后，维持最低有效剂量。

给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响，详情请遵医嘱。

特殊人群

老年患者：无需调整剂量。

轻、中度肝功能不全患者：无需调整剂量。

轻、中度肾功能不全患者：无需调整剂量。

慢性肾脏疾病（CKD）4-5期患者：推荐起始剂量为20mg/天，最大剂量40mg/天。

儿童：目前尚不确定非布司他对儿童患者的安全性和有效性。如需用药，请在医生指导和成人监护下使用。

尿酸水平  在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dL）。

痛风发作  在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。

在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。

【不良反应】虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异常、步态障碍、流行性感冒症状、痞气、疼痛、口渴。

以下信息为国外文献报道：

1. 临床试验经验

由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。

在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期≥6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期≥6个月，674例患者治疗期≥1年，515例患者治疗期≥2年。

常见不良反应

三项随机对照临床试验中，在持续6~12个月治疗期内，医生判定与试验药物有关的不良反应如下：

表1 非布司他常见不良反应

常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。

根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。

导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。

除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。

偶见不良反应

在II期和III期临床研究中，在给药剂量40~240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%：

血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。

心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。

耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。

眼：视力模糊。

胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。

全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。

肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。

免疫系统：过敏反应。

感染：带状疱疹。

并发症：挫伤。

代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。

肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。

神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barré综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。

精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。

泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。

生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。

呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。

皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。

血管：面红、热潮红、高血压、低血压。

实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。

心血管风险

在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的III期试验中，APTC事件中，每100例患者-年的发生率分别是：安慰剂组0 （95%CI 0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95% CI 0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95% CI 0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95% CI 0.16-1.53）。

在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80 mg组0.97（95% CI 0.57-1.56），和别嘌醇组 0.58（95% CI 0.02-3.24）。

总之，相比于别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。

2. 国外产品上市后经验

对非布司他上市后药物的使用中，对药品的不良反应进行了鉴别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判断其与药物的因果关系。

肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。

免疫系统异常：过敏反应。

肌肉骨骼和结缔组织异常：横纹肌溶解症。

精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。

肾脏和泌尿系统异常：肾小管间质性肾炎。

皮肤和皮下组织异常：全身性皮疹，Stevens Johnson综合征，皮肤过敏反应。

【禁忌】正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。

【注意事项】1.开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱。2.随机对照研究中，使用本品[0.74per100P-Y（95%CI0.36-1.37）]的患者比给药别嘌醇[0.60per100P-Y（95%CI0.16-1.53）]患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。3.随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能实验室分析推荐，应用本品治疗2月和4月，此后周期性治疗。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

【特殊人群用药】儿童注意事项：

18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。

妊娠与哺乳期注意事项：

1.在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg（按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg（为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增加减少。2.非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳汁分泌，故对哺乳期妇女给药本品时应谨慎。

老人注意事项：

老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显著差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（≥65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。

【药物相互作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然本品与通过XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。

【药理作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。

【贮藏】密封。

【规格】40mg

二、市场情况

非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

最新进入中国的非布司他片（菲布力）于2018年9月4日被国家药品监督管理局批准在中国市场上市。

近年来，随着人们日常生活方式以及饮食习惯的改变，我国高尿酸血症发病率逐年递增，并呈明显的年轻化发展趋势，被称为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。

痛风与高尿酸血症呈密切正相关关系。多项研究表明，高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。

痛风症状发作时，主要表现为夜晚出现突然性的关节疼，发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症。此外，痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等，严重威胁健康与预期寿命。

《中国高尿酸血症与痛风诊治指南（2019）》指出，痛风患者应积极采取降尿酸治疗，并推荐非布司他、别嘌醇等为一线用药。对于降尿酸药物的具体选择上，指南表明，无论在疗效还是不良反应方面，非布司他均优于别嘌醇。作为一种新型降尿酸药物，非布司他通过同时抑制黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤还原酶两种酶的活性来降低血尿酸，因此疗效优于别嘌醇。此外，非布司他属于高选择性抑制剂，不会影响身体的其它嘌呤、嘧啶代谢，相比容易在汉族中引发超敏反应的别嘌醇来说不良反应更少，且能提供降尿酸之外的肾保护，对慢性肾功能不全的患者十分友好，因此肾功能不全患者的降尿酸治疗应首选非布司他。

据悉，非布司他为日本帝人制药株式会社原研药品，英文名为Febuxostat，中文商品名：菲布力®。在1999年被日本帝人化学合成后，于2009年在美国首发上市，由于其疗效佳、副作用小等优点，在治疗药并不多的高尿酸血症及痛风领域，被称为世界上近40年来有效控制痛风的新药。目前菲布力已在全球近80个国家和地区上市。

为使我国痛风患者在用药方面有更多优质选择，2018年9月，非布司他被中国药监局批准进口，正式进军国内市场；2019年6月，以菲布力® 作为商品名在中国正式上市，作为日本原研高品质药物，菲布力®在原料、辅料、制剂工艺等方面与仿制药均存在较大差异，在品质、疗效上要优于国产非布司他。

此外，新版《指南》推荐非布司他的起始剂量为20mg，而国产非布司他均为40mg规格，患者只能掰药服用，存在用药剂量不精确且有药品被污染、药片丢失等风险，隔天再服用影响药品效果和依从性。因此，不规范的服用方式，无法更好的起到预防痛风的作用。与之相比，有20mg品规的非布司他可以从推荐的低剂量开始服用，小剂量递增用药，预防痛风更科学、患者依从性更佳。

事实上，“非布司他”、“非布索坦”以及上述英文和日文均是“Febuxostat”的音译，都是日本帝人制药株式会社原研及生产的药品，因为翻译及各国家运营代理不同，不同地区中文译名不同，在不同国家和地区品牌名称也不一样，如在日本常被称作“帝人痛风”（フェブリク），在中国台湾被称为“福避痛”、在中国香港和内地则被叫作“菲布力”。药物在化学本质上和疗效上是一样的，都同为日本帝人生产的同一种痛风原研药物，但外包装存在一些差异。因此，患者无需担心菲布力®与帝人痛风药的品质差别。

菲布力®就是日本原研非布司他（即帝人痛风）

2016年，全球非布司他原研药销售额为6.33亿美元，比上一年增长了7.77%，2017年美国市场非布司他片销售额约5.4亿美元。

据Menet数据，2017年国内重点城市公立医院非布布司他销售额已超过1亿元，同比上一年增长104.45%。其中江苏万邦生化占据59.7%，江苏恒瑞占据25.58%，杭州朱养心占据15.36%。另据人类数据科学公司IQVIA信息，2017年中国非布司他销售额约4.43亿元。

三、国内已上市批件信息

经查过国家药监局网站，已有本品种原料药和片剂批件共25个，分别记录如下：

1、杭州中美华东制药有限公司            非布司他    国药准字H20130008

2、徐州万邦金桥制药有限公司            非布司他    国药准字H20130057

3、江苏恒瑞医药股份有限公司            非布司他    国药准字H20130080

4、南京海纳制药有限公司                非布司他片  国药准字H20213092

5、成都倍特药业股份有限公司            非布司他片  国药准字H20213926

6、重庆圣华曦药业股份有限公司          非布司他片  国药准字H20213859

7、山东朗诺制药有限公司                非布司他片  国药准字H20213864

8、江苏万邦生化医药集团有限责任公      非布司他片  国药准字H20130058

9、杭州朱养心药业有限公司              非布司他片  国药准字H20205030

10、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213720

11、成都倍特药业股份有限公司           非布司他片  国药准字H20213927

12、广东东阳光药业有限公司             非布司他片  国药准字H20213324

13、江苏万邦生化医药集团有限责任       非布司他片  国药准字H20130058

14、杭州朱养心药业有限公司             非布司他片  国药准字H20205030

15、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213720

16、江苏恒瑞医药股份有限公司           非布司他片  国药准字H20213689

17、重庆圣华曦药业股份有限公司         非布司他片  国药准字H20213860

18、江苏恒瑞医药股份有限公司           非布司他片  国药准字H20130082

19、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213091

20、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213719

21、江苏恒瑞医药股份有限公司,成都...     非布司他片  国药准字H20130081

22、江苏中天药业有限公司               非布司他片  国药准字H20213171

23、杭州朱养心药业有限公司             非布司他片  国药准字H20130010

24、江苏中天药业有限公司               非布司他片  国药准字H20213172

25、广东东阳光药业有限公司             非布司他片  国药准字H20213325

有日本TEIJIN PHARMA LIMITED公司不同规格和包装的进口注册信息如下：

1、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  H20180051     20mg     

70片（14片/板，5板/盒）；500片（10片/板，50板/盒）

2、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  J20180085     40mg      14片/盒

3、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  H20181257     20mg

聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：150000片/桶

4、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050  40mg  140片（14片/板，10板/盒）

5、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片  J20180084       20mg     14片/盒

6、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050        40mg  

聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：76400片/桶

四、申报记录

经检索，现国家局已有本品种片剂的申请记录，检索时间自21年8月至今。

CYHB2200760 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHB2200761 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHS2200441 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200442 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200331 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司;曹于平CYHS2200332 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司

CYHS2200022 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司  

CYHS2200021 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司  

CYHS2102239 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司

CYHS2102240 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司

CYHS2102247 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 华润双鹤药业股份有限公司

CYHS2102195 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司  

CYHS2102194 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司  

CYHS2102176 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司

CYHS2102175 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司

CYHS2101666 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司

CYHS2101665 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司

JTH2100596 非布司他降解产物I对照品 化药  2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司  

JTH2100597 非布司他有关物质V对照品 化药  2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司  

CYHS2101528 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-05 西洲医药科技（浙江）有限公司;浙江北生药业汉生制药有限公司

五、专利查询

    本品种无专利限制，可按四类化药申报。

六、参比信息

七、原料来源

经调研，本品种市场已有合法原料来源，威海迪沙药业已通过原料药备案的原料价格在3500每公斤左右，本品种规格40mg/片，每片原料价格0.0035元，每100片原料价格为0.35元。

经检索京东药店，万邦医药生产的非布司他，商品名：优立通。线上零售价格为30.50元/合/35片，平均每片售价0.87元，每100片售价87.14元，每100片原料成本仅0.35元，市场利润可观。

八、可申报剂型

原料药、片剂。

九、研究进度

本品种原料和制剂工艺成熟，原料可直接大生产。

可开发剂型： 原料、片剂。

工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。

服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。

一、品种概况(片剂说明书)

【药品名称】通用名称：利格列汀片

英文名称：Linagliptin Tablets

拼音全码：OuTangNing(LiGeLieTingPian)10HeZhuang

【成份】本品主要成份为利格列汀。

【性状】本品为浅红色原形双凸，斜边薄膜衣片。一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症/功能主治】

利格列汀片是一种二肽肽酶-4(DPP-4)抑制剂适用作为2型糖尿病成年中膳食和运动的辅助治疗改善血糖控制。

【用法用量】

利格列汀片的推荐剂量是5mg每天1次。TRADJENTA可与食物或无食物服用。

【不良反应】

用TRADJENTA治疗患者报道≥5%并常比用安慰剂治疗患者更多的不良反应包括鼻咽炎;

用TRADJENTA和磺酰脲类联用治疗患者与安慰剂和磺酰脲联用治疗患者比较低血糖症报道更为常见;

随机化至利拉利汀患者更常报道胰腺炎(1每538人年相比对比药零每433人年)。

【禁 忌】

禁用于对利格列汀有过敏史，诸如荨麻疹、血管性水肿或支气管高敏反应的患者。

【注意事项】

一般信息

本品不能用于治疗1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。

与已知会引起低血糖的药物合用

已知促胰岛素分泌药和胰岛素会引起低血糖。在一项临床试验中，利格列汀与促胰岛素分泌药（例如，磺脲类）合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。在重度肾功能不全患者中利格列汀与胰岛素合用会引起较高的低血糖的发生率。因此，与利格列汀合用时，需要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素，从而减少低血糖的风险。

大血管的结果

尚无临床研究建立利格列汀或其他降糖药能够降低大血管风险的确切证据。

对驾驶和操作机器能力的影响

未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研宄。但是，应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。

【儿童用药】

低于年龄18患者中TRADJENTA的安全性和有效性尚未确定。

【老年患者用药】

老年患者无需调整剂量。在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5 mg 治疗：1085名患者（27%）为65岁或以上，而131名患者（3%）为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研宄：591名（23%）为65岁或以上，82名（3%）为75岁或以上。在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间，没有发现总体安全性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研宄中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

 妊娠期 在大鼠和家兔中，进行了生殖研究。但是，并没有在妊娠妇女中进行充分的、对照良好的研究。因为动物的生殖研宄并不是总能预测人类的反应，因此除非确有需要外，本品不得在妊娠期间使用。 利格列汀在子代器官形成期给予孕鼠，剂量达30mg/kg，给予孕家兔，剂量达150mg/kg，并无致畸性，根据AUC暴露水平，约为临床剂量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母体毒性的利格列汀剂量，在大鼠中（临床剂量的1000倍），引起骨骼骨化的发育延迟以及大鼠的胚胎丢失略有增加；在家兔中（临床剂量的1943倍），会引起胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变化。 利格列汀从妊娠第6天开始，给予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母体毒性剂量下（暴露水平>临床剂量1000倍），会引起雄性和雌性后代的体重减轻以及身体和行为发育迟缓。大鼠暴露水平达临床剂量的49倍，在后代中未观察到功能、行为或生殖毒性。 利格列汀口服给药，在雌性大鼠和家兔中，能够透过胎盘到达胎儿。 哺乳期 现有的动物数据表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血浆比为4：1。尚不明确该药物是否会分泌到人乳汁中。因为许多药物都会在人乳汁中分泌，故当哺乳的妇女接受利格列汀给药时必须非常小心。

【药物相互作用】

P-糖蛋白/CYP 3A4诱导剂：当与联合给药(如，与利福平[rifampin])可能减低TRADJENTA的疗效。强烈建议使用另外治疗。

【药物过量】

如果发生利格列汀过量，即刻至医院就诊。还应当根据患者的临床情况采取常用的支持措施（例如，清除胃肠道中未吸收的药物，进行临床监测，以及支持性治疗）。利格列汀不太可能可以通过血液透析或腹膜透析清除。 在健康受试者中开展的对照试验中，利格列汀单次给药剂量达600mg（相当于推荐日剂量的120倍），没有与药物剂量相关的临床不良药物反应。在人类中没有600mg以上剂量的使用经验。

【药理毒理】

 药理作用 利格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。 这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。 药效学 利格列汀能与DPP-4进行可逆的结合，从而升高肠促胰岛素激素浓度。利格列汀促进胰岛素的分泌作用呈葡萄糖依赖性，同时能减少胰高血糖素分泌，从而更好的调节体内的葡萄糖平衡。在体外，利格列汀在接近治疗暴露水平下，能够选择性地与DPP-4结合，选择性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。 心脏电生理 在一项随机、安慰剂对照、阳性对照、4-治疗组交叉的研究中，36名健康受试者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg（推荐剂量的20倍），莫西沙星和安慰剂给药。在推荐剂量5mg或100mg剂量，均未观察到QTc的升高。在100mg剂量，利格列汀的峰血浆浓度水平大约是5mg剂量给药后峰浓度的38倍。 毒理研究? 遗传毒性 利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，利格列汀剂量为10、30、240mg/kg（暴露量约为临床剂量5mg/天的943倍），未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。 致癌性 大鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为6、18和60 mg/kg（高剂量暴露量约为临床剂量的418倍），未见肿瘤发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为8、25、 80 mg/kg，雄性动物与雌性动物在剂量分别高达80 mg/kg或25 mg/kg（暴露量分别约为临床剂量的35、270倍）未见肿瘤发生率增加，但雌性小鼠在剂量为80 mg/kg（暴露量约为临床剂量的215倍）时可见淋巴瘤发生率增加。

【药代动力学】

在健康受试者和2项糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5mg剂量后，血浆峰浓度大约在给药后1.5小时（Tmax）发生；平均血浆曲线下面积（AUC）为139nmol·h/L，最大血浆浓度（Cmax）为8.9nmol/L。利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长（>100小时），这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过5 mg剂量利格列汀多次口服可以确定，利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时。每日给药1次以后，5mg利格列汀在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在稳态时达到的Cmax和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小（分别为12.6%和28.5%）。在1～10mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。详见说明书。

【贮 藏】密封，阴凉。