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公司简介济南润物医药科技有限公司坐落于美丽的泉城济南,是专业从事医药技术开发、技术咨询、技术转让的高科技企业。公司主要从事新药及仿制药的技术服务,在业内有良好的客户关系和信誉,我公司有一支专业知识强、富有实践经验、踏实稳定的技术队伍,为企业提供一体化的技术服务。

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一、概述替格瑞洛(Ticagrelor)是一种新型的口服的抗血小板药物,它能够可逆转性阻断血小板P2Y12受体。与氯吡格雷比较,替格瑞洛起效更迅速,维持剂量治疗期间血小板抑制作用显著,最后一次用药后药物疗效衰减明显。替格瑞洛是第一个证实可以显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者心血管死亡和总病死率的口服抗血小板药物,同时显著降低心血管事件风险,而不增加严重出血。因此,美国心脏病学院基金会和美国心脏协会已经将替格瑞洛作为PCI的重要抗血小板药物推荐应用。二、资料格式和内容(一)品种基本情况药品名称:替格瑞洛,替格瑞洛片英文名:Ticagrelor,Ticagrelor Tablets制剂的剂型:片剂规格:90mg适应症:本品用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者,包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者,降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比,本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率,两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死,而在卒中方面无差异。在ACS患者中,对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现,阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效,因此,阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。用法用量:口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180 mg(90 mg×2片),此后每次1片(90 mg),每日两次。注册分类:化药申请3+4类。(二)立题背景急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST 段抬高型心肌梗死。抗血小板治疗是ACS治疗的主要策略。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板治疗是目前临床指南所推荐的标准疗法,但存在一定局限性。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类的非噻吩并吡啶类腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂类药物,化学结构与腺苷类似。二磷酸腺苷(ADP)在血小板聚集诱发止血和动脉血栓形成起到重要作用,ADP结合到P2Y12受体上,导致结构变化和G蛋白激活,参与血小板分泌、诱导血小板聚集、血栓素A2的生成。替格瑞洛通过变构调节部位发挥效应,可逆地结合到不同于ADP结合点的P2Y12受体上,抑制ADP信号传递和受体结构变化。它通过把受体锁定在非活化状态,从而抑制受体结构变化。受体在替格瑞洛分子离开后依然具有功能。ADP仍然能结合到它原来的结合点上,受体受抑制的程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛的浓度。而氯吡格雷活性代谢物不可逆地结合到P2Y12受体上,导致受体对血小板生命的无功能化。因此,替格瑞洛较氯吡格雷的优势:一是直接发挥作用,不需要经代谢活化,对P2Y12受体快速产生抑制效应,与氯吡格雷比较,更强效抑制血小板聚集;二是可逆性结合,抑制程度反映血浆浓度,较氯吡格雷更快失去效应,在停药后循环中所有血小板均可恢复功能。(三)品种的特点替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中,比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用,对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后,在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示,替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时,达到了替格瑞洛最大IPA作用,并持续了至少8小时。药物相互作用:替格瑞洛主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。药物过量:1.目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药,预计替格瑞洛不可通过透析清除(见【注意事项】)。应根据当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应,如发生出血,应采取适当的支持性治疗措施。 2.替格瑞洛片单剂量给药高达900 mg可很好耐受。单剂量递增研究结果显示,本品的剂量限制反应为胃肠道毒性,包括恶心、呕吐、腹泻等。药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难和室性停搏,应进行心电图监测。药理毒理:替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中,比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用,对以20μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后,在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示,替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时,达到了替格瑞洛最大IPA作用,并持续了至少8小时。药代动力学:1.一般特征: 替格瑞洛的药代动力学呈线性,替格瑞洛及其活性代谢产物(AR-C124910XX)的暴露量与用药剂量大致成比例。 2.吸收: 替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax约为1.5小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX(也是活性物质),中位Tmax约为2.5小时(1.5~5.0)。在所研究的剂量范围(30~1260mg)内,替格瑞洛与其活性代谢产物的Cmax和AUC与用药剂量大致成比例增加。 替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%(范围为25.4%至64.0%)。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代谢物的Cmax下降22%,但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大,因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。 3.分布: 替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。4.代谢: 替格瑞洛主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX,经体外试验评估显示其亦具有活性,可与血小板P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30~40%。 5.排泄: 替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为84%(粪便中含57.8%,尿液中含26.5%)。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2约为7小时,活性代谢产物为9小时。 6.特殊人群: 老年人: 群体药代动力学分析显示,与年轻受试者相比,替格瑞洛在老年ACS患者(>75岁)中的暴露量增加(Cmax和AUC均约为25%),活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。 儿童患者: 尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估。 7.性别: 与男性患者相比,女性患者对替格瑞洛(Cmax和AUC分别为52%和37%)及其活性代谢产物(Cmax和AUC均约为50%)的暴露较高。这些差异无临床意义。 8.肾损害: 与肾功能正常的受试者相比,替格瑞洛及其活性代谢产物在严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者中的暴露量低20%。 9.肝损害: 与健康受试者相比,替格瑞洛在轻度肝损害患者中的Cmax和AUC分别高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝损害的患者中对替格瑞洛进行研究。 10.种族: 亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%。自我确认为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在临床药理学研究中,替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量(Cmax和AUC)约比高加索人高40%(校正体重后约为20%),替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高40%。儿童用药:本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。老年患者用药:无需调整剂量。 在PLATO研究中,43%的患者≥65岁,15%的患者≥75岁。各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的。老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异。然而,根据临床经验并不能确定老年与年轻患者之间的药效差异是一致的,某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除。孕妇及哺乳期妇女用药: 1.妊娠 尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示,母体接受约5~7倍人体最大推荐用药剂量(MRHD,根据体表面积)时,替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时,才能在怀孕期间使用替格瑞洛。 2.哺乳 替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中,且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能,因此,应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后,在决定是停止哺乳还是中止药物。(四)国内外有关该品种的知识产权等情况无专利问题。(五)综合分析替格瑞洛作为一种新型的抗血小板聚集药物,具有良好的耐受性以及合理的安全性,并且有很大的应用优势。在临床工作中,需根据个体差异来选择应用氯吡格雷或替格瑞洛,来使患者最大获益。 

一、概述西格列汀是首个批准在中国使用的DPP-4 抑制剂,其具有独特的作用机制,通过抑制肠促胰素GLP-1 的失活,起到促进胰岛素分泌,并抑制胰高血糖素分泌的作用,是2 型糖尿病一种新的治疗药物。GLP-1 的作用是增加功能性β 细胞的数量,从而长期保护或修复处于衰退中的β 细胞功能。这种独特的联合作用使GLP-1 成为治疗2型糖尿病的重要治疗靶点。2 型糖尿病的亚洲人群较欧美人群体内更加缺乏肠促胰素GLP-1,对于DPP-4 抑制剂的疗效也更加明显,尤其是初诊断的2 型糖尿病患者,胰岛功能还尚完全尚失,更多是处于糖毒性的抑制状态,在DPP-4 抑制剂的治疗下,胰岛功能获得很大的恢复。二、资料格式和内容(一)品种基本情况药品名称:磷酸西格列汀,磷酸西格列汀片英文名:Sitagliptin Phosphate,Sitagliptin Phosphate Tablets制剂的剂型:片剂规格:25mg,50mg,100mg适应症:用于治疗2型糖尿病。用法用量:本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服。注册分类:化药申请3+4类。(二)立题背景随着糖尿病发病率的不断上升, 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放,并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空,该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟,限制其临床应用。后续研究发现,GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平,安全治疗T2DM的可行靶点。2000年元旦前后,默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目,在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物,通过合成改良2000多个化合物,最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能,通过毒理和安评之后,很快也进入临床试验,并改称西格列汀。在临床研究阶段,默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进,和多项注册研究同时展开策略,仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 (商品名,捷诺维)上市,成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂,同时也开创了应用‘列汀(-gliptin)’类治疗糖尿病的新时代。经上市后全球超过上千万余张处方的检验,西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性,成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉,各种奖项接踵而至,其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日,中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维(磷酸西格列汀)在中国上市,使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的(DPP-4)抑制剂。(三)品种的特点西格列汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中,GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高,组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外,GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成,从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性,当血糖浓度较低时,GLP-1 不会促进胰岛素释放,也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时,GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外,GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制,后者可以快速水解肠促胰岛激素,产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素,从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者,胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同,即使在葡萄糖水平较低时,磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌,从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂,在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。药物相互作用:在药物相互作用研究中,西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响:二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据,西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据,西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。在2 型糖尿病患者中,二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示,联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物,其中包括降胆固醇药物(例如:他汀类药物、贝特类药物、依折麦布);抗血小板药物(例如:氯吡格雷);抗高血压药物(例如:ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪);镇痛剂和非甾体类抗炎药(例如:萘普生、双氯芬酸、塞来考昔);抗抑郁药物(例如:布普品、氟西汀、舍曲林);抗组胺类药物(例如:西替利嗪);质子泵抑制剂(例如:奥美拉唑、兰索拉唑)以及治疗勃起功能障碍的药物(例如:昔多芬)。地高辛与西格列汀联合使用时,前者的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC,11%)以及平均血浆峰浓度(Cmax,18%)略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。本品单剂量口服100mg 和环孢素A(一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂)单剂量口服600mg联合用药时,受试者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂(例如:酮康唑)联合用药时,不需要对本品的使用剂量进行调整。不良反应:在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中,不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。关于本品单药治疗或本品与吡格列酮或格列美脲+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究:发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应为鼻咽炎(单药治疗);上呼吸道感染、头痛(与吡格列酮联合治疗);低血糖、鼻咽炎、头痛[与格列美脲联合治疗(+/-二甲双胍)]。禁忌:对本品中任何成份过敏者禁用。(参见注意事项,超敏反应和不良反应,上市后经验。)注意事项:本品不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。胰腺炎:在上市后经验中,有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告,包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎(参见不良反应,上市后经验)。由于这些报告是自发提交的,且报告发生的人群数量不确定,通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状:持续性的,剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎,则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。肾功能不全患者用药:本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似,在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中,建议减少本品的剂量。超敏反应:本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害,包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告,因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3 个月内,有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应,停止使用本品,评估是否有其他潜在的原因,采用其他方案治疗糖尿病。孕妇及哺乳期妇女用药:在胚胎器官形成期,大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形(按照成人每日推荐剂量100mg 计算,分别达人体暴露量的32 倍和22 倍)。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时,观察到胚胎肋骨畸形(缺失、发育不全和波状肋骨)的发生率有轻度升高(按照成人每日推荐剂量100mg 计算,大约是人体暴露量的100 倍)。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时,观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低,雄性后代断奶后体重增加。然而,动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究;因此,本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样,不建议在怀孕女性中使用本品。西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此,本品不宜应用于哺乳期女性。儿童用药:目前,尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。老年患者用药:临床研究中,本品在老年患者(≥65岁)中使用的安全性和有效性与较年轻的患者(<65岁)是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品,因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。(四)国内外有关该品种的知识产权等情况本品不存在侵犯他人专利问题。(五)综合分析磷酸西格列汀对2 型糖尿病进行治疗,可有效对胰高血糖素进行抑制,并降低患者空腹血糖、缓解进食后血糖的波动,进而从根本上控制患者低血糖、体重变化所造成的风险。 

一、概述2010年2月24 日,Boehringer Ingelheim 制药公司宣布FDA 批准Mirapex ER(普拉克索缓释片)每日一次,用于治疗早期自发性帕金森病,临床研究表明Mirapex ER 治疗早期帕金森病优于安慰剂及普通Mirapex 片剂。Mira-pex为非麦角类新的多巴胺能激动剂与以往多巴胺能激动剂相比,其化学结构不同,对D3受体较D2、D4受体更具亲和力从而能控制震颤等运动相关症状,同时缓解精神心理症状,避免因长期使用左旋多巴造成的神经损害,延缓需要左旋多巴治疗的时间,减少左旋多巴的剂量。Mirapex治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚,目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示,Mirapex可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。Mirapex ER 常见不良反应为:失眠、幻觉、精神错乱、眩晕、运动’障碍、嗜睡等。二、资料格式和内容(一)品种基本情况药品名称:普拉克索,普拉克索缓释片英文名:Pramipexole Dihydrochloride,Pramipexole Dihydrochloride Sustained Release Tablets制剂的剂型:缓释片规格:0.375mg,0.75mg,1.5mg,3.0mg,4.5mg适应症:用来治疗特发性帕金森病的体征和症状,即在整个疾病过程中,包括疾病后期,当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动),都可以单独应用森福罗(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。用法用量:口服用药,一天一次服用。 初始治疗: 起始剂量: 每日0.375 mg,然后每5-7天增加一次剂量。如果患者可以耐受,应增加剂量以达到最大疗效。 维持治疗: 个体剂量应该在每天0.375 mg至4.5 mg之间。在剂量逐渐增加的三项重要研究中,从每日剂量为1.5 mg开始可以观察到药物疗效。作进一步剂量调整应根据临床反应和耐受性进行。在临床试验中有大约5%的患者每天服用剂量低于1.5 mg。当计划减少左旋多巴治疗时,每天服用剂量大于1.5 mg对晚期帕金森病患者可能是有效的。在森福罗加量和维持治疗阶段,建议根据患者的个体反应减少左旋多巴用量。治疗中止:突然中止多巴胺能治疗会导致神经阻滞剂恶性综合征发生。因此,应该以每天减少0.75 mg的速度逐渐停止应用普拉克索,直到日剂量降至0.75 mg。注册分类:化药申请3+4类。(二)立题背景帕金森病(PD)是一种常见的慢性中枢神经系统变性疾病,主要临床表现为动作迟缓、静止性震颤(四肢及下颌)、运动减缓以及肌肉僵直等运动症状,同时,可表现有情绪障碍、睡眠障碍及自主功能紊乱和不宁腿等非运动症状。随着对帕金森病患者日益增多的关注,对非运动症状的治疗也逐渐引起人们的关注 J。该疾病给患者带来了极大的身心痛苦,降低生活质量的同时更缩短了寿命。帕金森病是阿尔兹海默病(AD)之后的第二大神经系统退行性疾病,流行病学调查结果显示,60岁以上的老年人群中患病率约为1%。在欧洲,大约有120万人患有帕金森病,我国65岁以上人群帕金森患病率为1700/10万。(三)品种的特点药效学特性:普拉克索是一种多巴胺受体激动剂,与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选择性和特异性,并具有完全的内在活性,对其中的D3受体有优先亲和力。普拉克索通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍。动物试验显示普拉克索抑制多巴胺的合成,释放和更新。普拉克索治疗不安腿综台征的作用机理尚未明确。神经药理学证据提示可能与多巴胺能系统有关。在志愿者中观察到剂量依赖性的泌乳素降低。在帕金森病患者中的临床试验本品能减轻特发性帕金森病患者的症状和体征。对照临床试验收入大约2100位Heohn-Yahr分期I-IV的患者。其中大约还有900位处于更晚期的接受左旋多巴联合治疗并发生运动并发症的患者。早期和晚期的帕金森病对照临床试验中本品疗效维持约六个月。在持续3年多的开放性后续试验中,没有出现疗效降低的现象。在一个为期2年的对照双盲临床试验中,以普拉克索作为起始治疗比以左旋多巴作为起始治疗显著延缓运动并发症的发生时间,并且减少其发生。需要平衡普拉克索的延缓运动并发症疗效和左旋多巴对运动功能的更明显改善(以UPDRS评分的平均变化来测量)。普拉克索组幻觉和嗜睡的总体发生率在加量阶段更高。但是在维持阶段没有显著差异。在帕金森病患者中开始普拉克索治疗时应考虑这些因素。临床前安全性数据:重复剂量毒性试验显示普拉克索表现功能性影响,主要累及中枢神经系统和女性生殖系统,而且可能由放大的普拉克索药效学作用导致。小型猪的实验记录到舒张压,收缩压和心率的降低,并且在猴大鼠和兔的实验研究普拉克索对生殖功能的潜在影响。普拉克索对大鼠和兔没有致畸作用,但是在母体毒性剂量下对大鼠胚胎有毒性作用。因为动物种群的选择性和有限的研究参数,普拉克索对妊娠和男性生育的影响尚未完全阐明。普拉克索没有遗传毒性。在一个致癌实验中,雄鼠出现睾丸间质细胞增生和腺瘤,可以用普拉克索的泌乳素抑制作用来解释。但该发现与男性人类没有临床相关性。同一个实验也显示,在2 mg/kg(盐)和更高的剂量时,普拉克索与大白鼠的视网膜变性相关,但是在有色大鼠、2岁小白鼠致癌实验或研究过的其他种群中并没有相同发现。药代动力学:普拉克索口服吸收迅速完全。绝对生物利用度高于90%。最大血浆浓度在服药后1-3小时之间出现。与食物一起服用不会降低普拉克索吸收的程度,但会降低其吸收速率。普拉克索显示出线性动力学特点,患者间血浆水平差异很小。在人体内,普拉克索的血浆蛋白结合度很低(小于20%),分布容积很大(400 I)。可观察到药物在大鼠脑组织中的浓度很高(大约为血浆浓度的8倍)。普拉克索在男性体内的代谢程度很低。以原形从肾脏排泄是普拉克索的主要清除途径。14C标记的药物大约有90%是通过肾排泄的,粪便中的药物少于2%。普拉克索的总清除率大约为500 ml/分钟,肾脏清除率大约为400 ml/分钟。年轻人和老年人的普拉克索清除半衰期(t1/2)从8-12小时不等。普拉克索缓释片与普拉克索普通片仅在释放方式上有所不同,但药物本身并没有发生改变,具有相同的作用靶点及相同的作用效果,以持续缓慢释放的作用方式致使其产生更长的半衰期。准备使用及正在使用普通片的患者同样适用于普拉克索缓释片,该剂可用于早期及中晚期帕金森患者,药物剂量可以等比转换,例如,某例患者服用普通片(口服0.25 mg,每日3次)可以直接转化为缓释片(0.75 mg,每日1次,口服),在大多数已经改变用药的病例中,并没有出现运动障碍加重及不可预估的不良反应,仅在极小部分病例中出现了效果减退,从而需要调整药物剂量。在一部分患者中,他们更偏好于选择普通片,原因在于这类药物能够迅速达到峰值,获得短暂的高峰值作用。就目前为止,没有发现缓释片比普通片更易产生某种不良的副作用,其较慢的血药浓度达峰时间反而更容易减少副作用的发生。(四)国内外有关该品种的知识产权等情况本品不存在侵犯他人专利问题。(五)综合分析一天单次用药已成为普拉克索缓释片最基本的优势,它具有更好的药物依从性,易于加强对疾病的控制,给患者和家属提供了便利。根据药理学性质和临床上的优异疗效,普拉克索缓释片已被推荐成为治疗帕金森病的新方法,绝大部分服用普通片的患者可以隔夜转换成为缓释片,它的研制开创了药物治疗PD的新选择。    

替格瑞洛原料药及片技术服务 一、概述替格瑞洛(Ticagrelor)是一种新型的口服的抗血小板药物,它能够可逆转性阻断血小板P2Y12受体。与氯吡格雷比较,替格瑞洛起效更迅速,维持剂量治疗期间血小板抑制作用显著,最后一次用药后药物疗效衰减明显。替格瑞洛是第一个证实可以显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者心血管死亡和总病死率的口服抗血小板药物,同时显著降低心血管事件风险,而不增加严重出血。因此,美国心脏病学院基金会和美国心脏协会已经将替格瑞洛作为PCI的重要抗血小板药物推荐应用。二、品种基本情况药品名称:替格瑞洛,替格瑞洛片英文名:Ticagrelor,Ticagrelor Tablets制剂的剂型:片剂规格:90mg适应症:本品用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者,包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者,降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比,本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率,两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死,而在卒中方面无差异。在ACS患者中,对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现,阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效,因此,阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。用法用量:口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180 mg(90 mg×2片),此后每次1片(90 mg),每日两次。注册分类:化药申请3+4类。 三、提供服务内容成熟的原料药及制剂的工艺资料,经过工厂放大,重复性好。  

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普拉克索原料药及缓释片技术服务 一、概述2010年2月24 日,Boehringer Ingelheim 制药公司宣布FDA 批准Mirapex ER(普拉克索缓释片)每日一次,用于治疗早期自发性帕金森病,临床研究表明Mirapex ER 治疗早期帕金森病优于安慰剂及普通Mirapex 片剂。Mira-pex为非麦角类新的多巴胺能激动剂与以往多巴胺能激动剂相比,其化学结构不同,对D3受体较D2、D4受体更具亲和力从而能控制震颤等运动相关症状,同时缓解精神心理症状,避免因长期使用左旋多巴造成的神经损害,延缓需要左旋多巴治疗的时间,减少左旋多巴的剂量。Mirapex治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚,目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示,Mirapex可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。Mirapex ER 常见不良反应为:失眠、幻觉、精神错乱、眩晕、运动’障碍、嗜睡等。二、品种基本情况药品名称:普拉克索,普拉克索缓释片英文名:Pramipexole Dihydrochloride,Pramipexole Dihydrochloride Sustained Release Tablets制剂的剂型:缓释片规格:0.375mg,0.75mg,1.5mg,3.0mg,4.5mg适应症:用来治疗特发性帕金森病的体征和症状,即在整个疾病过程中,包括疾病后期,当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动),都可以单独应用森福罗(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。用法用量:口服用药,一天一次服用。 初始治疗: 起始剂量: 每日0.375 mg,然后每5-7天增加一次剂量。如果患者可以耐受,应增加剂量以达到最大疗效。 维持治疗: 个体剂量应该在每天0.375 mg至4.5 mg之间。在剂量逐渐增加的三项重要研究中,从每日剂量为1.5 mg开始可以观察到药物疗效。作进一步剂量调整应根据临床反应和耐受性进行。在临床试验中有大约5%的患者每天服用剂量低于1.5 mg。当计划减少左旋多巴治疗时,每天服用剂量大于1.5 mg对晚期帕金森病患者可能是有效的。在森福罗加量和维持治疗阶段,建议根据患者的个体反应减少左旋多巴用量。治疗中止:突然中止多巴胺能治疗会导致神经阻滞剂恶性综合征发生。因此,应该以每天减少0.75 mg的速度逐渐停止应用普拉克索,直到日剂量降至0.75 mg。注册分类:化药申请3+4类。 三、提供服务内容成熟的原料药及制剂的工艺资料,经过工厂放大,重复性好。  

一、概述西格列汀是首个批准在中国使用的DPP-4 抑制剂,其具有独特的作用机制,通过抑制肠促胰素GLP-1 的失活,起到促进胰岛素分泌,并抑制胰高血糖素分泌的作用,是2 型糖尿病一种新的治疗药物。GLP-1 的作用是增加功能性β 细胞的数量,从而长期保护或修复处于衰退中的β 细胞功能。这种独特的联合作用使GLP-1 成为治疗2型糖尿病的重要治疗靶点。2 型糖尿病的亚洲人群较欧美人群体内更加缺乏肠促胰素GLP-1,对于DPP-4 抑制剂的疗效也更加明显,尤其是初诊断的2 型糖尿病患者,胰岛功能还尚完全尚失,更多是处于糖毒性的抑制状态,在DPP-4 抑制剂的治疗下,胰岛功能获得很大的恢复。二、资料格式和内容(一)品种基本情况药品名称:磷酸西格列汀,磷酸西格列汀片英文名:Sitagliptin Phosphate,Sitagliptin Phosphate Tablets制剂的剂型:片剂规格:25mg,50mg,100mg适应症:用于治疗2型糖尿病。用法用量:本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服。注册分类:化药申请3+4类。 三、提供服务内容成熟的原料药及制剂的工艺资料,经过工厂放大,重复性好。 

一、概述替格瑞洛(Ticagrelor)是一种新型的口服的抗血小板药物,它能够可逆转性阻断血小板P2Y12受体。与氯吡格雷比较,替格瑞洛起效更迅速,维持剂量治疗期间血小板抑制作用显著,最后一次用药后药物疗效衰减明显。替格瑞洛是第一个证实可以显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者心血管死亡和总病死率的口服抗血小板药物,同时显著降低心血管事件风险,而不增加严重出血。因此,美国心脏病学院基金会和美国心脏协会已经将替格瑞洛作为PCI的重要抗血小板药物推荐应用。二、资料格式和内容(一)品种基本情况药品名称:替格瑞洛,替格瑞洛片英文名:Ticagrelor,Ticagrelor Tablets制剂的剂型:片剂规格:90mg适应症:本品用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者,包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者,降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比,本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率,两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死,而在卒中方面无差异。在ACS患者中,对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现,阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效,因此,阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。用法用量:口服。本品可在饭前或饭后服用。本品起始剂量为单次负荷量180 mg(90 mg×2片),此后每次1片(90 mg),每日两次。注册分类:化药申请3+4类。(二)立题背景急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST 段抬高型心肌梗死。抗血小板治疗是ACS治疗的主要策略。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板治疗是目前临床指南所推荐的标准疗法,但存在一定局限性。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类的非噻吩并吡啶类腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂类药物,化学结构与腺苷类似。二磷酸腺苷(ADP)在血小板聚集诱发止血和动脉血栓形成起到重要作用,ADP结合到P2Y12受体上,导致结构变化和G蛋白激活,参与血小板分泌、诱导血小板聚集、血栓素A2的生成。替格瑞洛通过变构调节部位发挥效应,可逆地结合到不同于ADP结合点的P2Y12受体上,抑制ADP信号传递和受体结构变化。它通过把受体锁定在非活化状态,从而抑制受体结构变化。受体在替格瑞洛分子离开后依然具有功能。ADP仍然能结合到它原来的结合点上,受体受抑制的程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛的浓度。而氯吡格雷活性代谢物不可逆地结合到P2Y12受体上,导致受体对血小板生命的无功能化。因此,替格瑞洛较氯吡格雷的优势:一是直接发挥作用,不需要经代谢活化,对P2Y12受体快速产生抑制效应,与氯吡格雷比较,更强效抑制血小板聚集;二是可逆性结合,抑制程度反映血浆浓度,较氯吡格雷更快失去效应,在停药后循环中所有血小板均可恢复功能。(三)品种的特点替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中,比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用,对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后,在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示,替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时,达到了替格瑞洛最大IPA作用,并持续了至少8小时。药物相互作用:替格瑞洛主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。药物过量:1.目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药,预计替格瑞洛不可通过透析清除(见【注意事项】)。应根据当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应,如发生出血,应采取适当的支持性治疗措施。 2.替格瑞洛片单剂量给药高达900 mg可很好耐受。单剂量递增研究结果显示,本品的剂量限制反应为胃肠道毒性,包括恶心、呕吐、腹泻等。药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难和室性停搏,应进行心电图监测。药理毒理:替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中,比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用,对以20μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后,在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示,替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时,达到了替格瑞洛最大IPA作用,并持续了至少8小时。药代动力学:1.一般特征: 替格瑞洛的药代动力学呈线性,替格瑞洛及其活性代谢产物(AR-C124910XX)的暴露量与用药剂量大致成比例。 2.吸收: 替格瑞洛吸收迅速,中位Tmax约为1.5小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX(也是活性物质),中位Tmax约为2.5小时(1.5~5.0)。在所研究的剂量范围(30~1260mg)内,替格瑞洛与其活性代谢产物的Cmax和AUC与用药剂量大致成比例增加。 替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%(范围为25.4%至64.0%)。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代谢物的Cmax下降22%,但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大,因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。 3.分布: 替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。4.代谢: 替格瑞洛主要经CYP3A4代谢,少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX,经体外试验评估显示其亦具有活性,可与血小板P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30~40%。 5.排泄: 替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为84%(粪便中含57.8%,尿液中含26.5%)。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2约为7小时,活性代谢产物为9小时。 6.特殊人群: 老年人: 群体药代动力学分析显示,与年轻受试者相比,替格瑞洛在老年ACS患者(>75岁)中的暴露量增加(Cmax和AUC均约为25%),活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。 儿童患者: 尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估。 7.性别: 与男性患者相比,女性患者对替格瑞洛(Cmax和AUC分别为52%和37%)及其活性代谢产物(Cmax和AUC均约为50%)的暴露较高。这些差异无临床意义。 8.肾损害: 与肾功能正常的受试者相比,替格瑞洛及其活性代谢产物在严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者中的暴露量低20%。 9.肝损害: 与健康受试者相比,替格瑞洛在轻度肝损害患者中的Cmax和AUC分别高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝损害的患者中对替格瑞洛进行研究。 10.种族: 亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%。自我确认为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在临床药理学研究中,替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量(Cmax和AUC)约比高加索人高40%(校正体重后约为20%),替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高40%。儿童用药:本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。老年患者用药:无需调整剂量。 在PLATO研究中,43%的患者≥65岁,15%的患者≥75岁。各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的。老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异。然而,根据临床经验并不能确定老年与年轻患者之间的药效差异是一致的,某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除。孕妇及哺乳期妇女用药: 1.妊娠 尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示,母体接受约5~7倍人体最大推荐用药剂量(MRHD,根据体表面积)时,替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时,才能在怀孕期间使用替格瑞洛。 2.哺乳 替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中,且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能,因此,应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后,在决定是停止哺乳还是中止药物。(四)国内外有关该品种的知识产权等情况无专利问题。(五)综合分析替格瑞洛作为一种新型的抗血小板聚集药物,具有良好的耐受性以及合理的安全性,并且有很大的应用优势。在临床工作中,需根据个体差异来选择应用氯吡格雷或替格瑞洛,来使患者最大获益。 

一、概述西格列汀是首个批准在中国使用的DPP-4 抑制剂,其具有独特的作用机制,通过抑制肠促胰素GLP-1 的失活,起到促进胰岛素分泌,并抑制胰高血糖素分泌的作用,是2 型糖尿病一种新的治疗药物。GLP-1 的作用是增加功能性β 细胞的数量,从而长期保护或修复处于衰退中的β 细胞功能。这种独特的联合作用使GLP-1 成为治疗2型糖尿病的重要治疗靶点。2 型糖尿病的亚洲人群较欧美人群体内更加缺乏肠促胰素GLP-1,对于DPP-4 抑制剂的疗效也更加明显,尤其是初诊断的2 型糖尿病患者,胰岛功能还尚完全尚失,更多是处于糖毒性的抑制状态,在DPP-4 抑制剂的治疗下,胰岛功能获得很大的恢复。二、资料格式和内容(一)品种基本情况药品名称:磷酸西格列汀,磷酸西格列汀片英文名:Sitagliptin Phosphate,Sitagliptin Phosphate Tablets制剂的剂型:片剂规格:25mg,50mg,100mg适应症:用于治疗2型糖尿病。用法用量:本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服。注册分类:化药申请3+4类。(二)立题背景随着糖尿病发病率的不断上升, 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放,并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空,该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟,限制其临床应用。后续研究发现,GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平,安全治疗T2DM的可行靶点。2000年元旦前后,默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目,在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物,通过合成改良2000多个化合物,最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能,通过毒理和安评之后,很快也进入临床试验,并改称西格列汀。在临床研究阶段,默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进,和多项注册研究同时展开策略,仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 (商品名,捷诺维)上市,成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂,同时也开创了应用‘列汀(-gliptin)’类治疗糖尿病的新时代。经上市后全球超过上千万余张处方的检验,西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性,成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉,各种奖项接踵而至,其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日,中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维(磷酸西格列汀)在中国上市,使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的(DPP-4)抑制剂。(三)品种的特点西格列汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中,GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高,组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外,GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成,从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性,当血糖浓度较低时,GLP-1 不会促进胰岛素释放,也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时,GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外,GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制,后者可以快速水解肠促胰岛激素,产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素,从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者,胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同,即使在葡萄糖水平较低时,磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌,从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂,在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。药物相互作用:在药物相互作用研究中,西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响:二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据,西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据,西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。在2 型糖尿病患者中,二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示,联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物,其中包括降胆固醇药物(例如:他汀类药物、贝特类药物、依折麦布);抗血小板药物(例如:氯吡格雷);抗高血压药物(例如:ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪);镇痛剂和非甾体类抗炎药(例如:萘普生、双氯芬酸、塞来考昔);抗抑郁药物(例如:布普品、氟西汀、舍曲林);抗组胺类药物(例如:西替利嗪);质子泵抑制剂(例如:奥美拉唑、兰索拉唑)以及治疗勃起功能障碍的药物(例如:昔多芬)。地高辛与西格列汀联合使用时,前者的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC,11%)以及平均血浆峰浓度(Cmax,18%)略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。本品单剂量口服100mg 和环孢素A(一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂)单剂量口服600mg联合用药时,受试者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂(例如:酮康唑)联合用药时,不需要对本品的使用剂量进行调整。不良反应:在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中,不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。关于本品单药治疗或本品与吡格列酮或格列美脲+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究:发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应为鼻咽炎(单药治疗);上呼吸道感染、头痛(与吡格列酮联合治疗);低血糖、鼻咽炎、头痛[与格列美脲联合治疗(+/-二甲双胍)]。禁忌:对本品中任何成份过敏者禁用。(参见注意事项,超敏反应和不良反应,上市后经验。)注意事项:本品不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。胰腺炎:在上市后经验中,有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告,包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎(参见不良反应,上市后经验)。由于这些报告是自发提交的,且报告发生的人群数量不确定,通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状:持续性的,剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎,则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。肾功能不全患者用药:本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似,在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中,建议减少本品的剂量。超敏反应:本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害,包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告,因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3 个月内,有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应,停止使用本品,评估是否有其他潜在的原因,采用其他方案治疗糖尿病。孕妇及哺乳期妇女用药:在胚胎器官形成期,大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形(按照成人每日推荐剂量100mg 计算,分别达人体暴露量的32 倍和22 倍)。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时,观察到胚胎肋骨畸形(缺失、发育不全和波状肋骨)的发生率有轻度升高(按照成人每日推荐剂量100mg 计算,大约是人体暴露量的100 倍)。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时,观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低,雄性后代断奶后体重增加。然而,动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究;因此,本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样,不建议在怀孕女性中使用本品。西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此,本品不宜应用于哺乳期女性。儿童用药:目前,尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。老年患者用药:临床研究中,本品在老年患者(≥65岁)中使用的安全性和有效性与较年轻的患者(<65岁)是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品,因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。(四)国内外有关该品种的知识产权等情况本品不存在侵犯他人专利问题。(五)综合分析磷酸西格列汀对2 型糖尿病进行治疗,可有效对胰高血糖素进行抑制,并降低患者空腹血糖、缓解进食后血糖的波动,进而从根本上控制患者低血糖、体重变化所造成的风险。