参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，无论是对仿制药的开发还是对仿制药的质量评价，均是基于对参比制剂的深度解读。然而，新政只是明确出部分参比制剂目录，划定了参比制剂的选择范围。这就要求相关企业要主动去选择合适的参比制剂，明确参比制剂信息，做好完成一致性评价工作的准备。我司提供参比制剂选择咨询、一次性进口备案等一站式服务，渠道合法，已有美国、日本、英国、欧洲、加拿大、澳大利亚等的合法供应商，可提供大部分上市参比药品。我们的优势：1.资质齐全；2.有20年进口药品经验，外商资源丰富，精通进口备案和报关手续；3.全程一站式的备案、申请、采购、入关、运输；4.免费的一致性评价政策、技术咨询服务 ；5.提供特殊药品的进口渠道。我司能够提供：根据总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告（2016年第120号文件要求）1.所进口药品的《进口药品批件》；2.申请人机构合法登记证明文件复印件（如营业执照、组织机构代码证等）。属于委托申请的，另须提供委托人的合法登记证明文件复印件及委托证明文件；3.原产地证明复印件；4.货物合同复印件；5.装箱单、提运单和货运发票复印件；6.药品说明书及包装、标签式样（原料药和制剂中间体除外）；7.经其他国家或者地区转口的进口药品，需要同时提交从原产地到各转口地的全部购货合同、装箱单、提运单和货运发票等。
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仿制药一致性评价按照国务院文件的要求，仿制药要进行质量和疗效的一致性评价，在2016年CFDA也密集颁布了很多关于一致性评价的政策、法规及指导原则，并组织了多场的专业培训及政策宣讲，一致性评价对众多制药企业就像当初的GMP改造一样，是不得不进行的事情，绝大多数化药品种的一致性评价包括药学和生物等效性两项研究；但是对一些不能无法找到参比制剂或者无法进行生物等效性研究的特殊品种还需要进行临床有效性的试验，总之一致性评价对许多药企而言又是一个生死大考。我公司提供整个流程的一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括：1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程；2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务；3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容主要分为以下阶段进行第一阶段：项目评估•项目的市场价值竞争品种的多少是否有参比制剂评估需要的费用和周期咨询相关官员与专家项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。第二阶段：药学研究（CMC）参比制剂的选择及备案购买参比制剂与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质）药学等效判定处方工艺等的二次开发四条溶出曲线的对比处方工艺的确定及中试放大三批中试产品的工艺验证中试样品的质量和参比制剂的一致API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类）制剂稳定性和包装考察申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。•BE研究方案的制定•统计分析计划的制定•Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定•伦理委员会的审核•在CDE的BE备案•生物样品分析方法的验证•招募受试者•服用药物及生物样品的采集•生物样品的分析•数据管理及统计分析•撰写总结报告。第四阶段：项目申报•交接资料与客户•客户递交资料到省局•省局初审•省局研究现场核查及生产现场检查•抽取三批样品•一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验•省局对临床试验数据进行核查•样品复核检验•资料汇总到一致性评价办公室•获得一致性评价通过
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类器官简介类器官是一种原代组织来源的成体干细胞体外自组装成的3D器官型结构，可分化为多个器官特异性的细胞类型，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，在体外重现人体真实器官的一些关键功能和结构，并具有稳定的表型和遗传学特征。作为新兴的生物学模型，类器官具有细胞系和动物模型所不具有的独特优势，其细胞组成和结构更加类似人体组织，可提供一个高度生理相关的系统，是基础研究的模型。同时，类器官模型相对实验动物更加经济，且时效性更高，可以提高研究效率。类器官模型的应用类器官模型的优势·速度快 ·通量高 ·临床相关性强类器官的构建建立PSC和AdSc类器官的过程● 以 iPS/ES 或成体干细胞为起点, 在 3D 环境下, 利用细胞因子将干细胞定向分化后建立的, 具有各种器官主要组织细胞类型及组织特征的微型结构。● 多能干细胞(PSC)来源的类器官是在PSCs定向分化后建立的, 首先是胚层的形成, 随后是诱导和成熟, 通过加入特定的生长和信号因子来获得所需的器官特定细胞类型。● 成体干细胞(AdSC)衍生的类器官培养需要分离组织特异性干细胞群, 然后将其嵌入细胞外基质中, 并加入明确的组织特异性生长因子, 实现类器官的增殖。类器官构建委托技术服务环特生物简介医-健-美-食产业斑马鱼技术应用服务商环特生物，已通过CNAS、CMA、ILAC-MRA、AAALAC资质认证。环特生物，是专注服务于生物医药和大健康美妆产业的一站式功效与安全评价技术提供商。经多年发展，已形成了以斑马鱼平台为核心，以类器官、哺乳动物、人体和微生物平台为特色，兼具生物医药CRO能力和大健康美妆一站式研发检测的产业平台新格局。作为斑马鱼技术应用服务商，环特生物深度挖掘、创新斑马鱼技术的应用场景，将斑马鱼模型、基因编辑技术和模型，成功应用于药物、保健食品、化妆品、功能食品的原料筛选、配方研发、生产质控、营销背书、新品备案以及斑马鱼实验室的建设运营，为企业提供全产业链条上的功效和安全评价的技术服务。类器官构建委托技术服务，请拨电话咨询 0571-83782130，项目经理手机 17364531293（微信同号）。
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超高折扣，亏本迎新。环特双11 “三重礼遇·嘉年华”大型答谢活动！豪礼+钜惠促销+折上折！近年来，环特生物持续深化和拓展健康产品功效与安全性评价技术，以斑马鱼生物评价、细胞测评，人体试验等测评技术为依托先后在中、美两国布局6家子公司，不断以优质的平台与技术，助力健康美丽产业高质量发展！为庆祝环特人体功效业务全面上线、北京环特和上海环特盛大开业的三大喜事，环特生物特推出“三重礼遇·嘉年华”的大型全国性答谢迎新活动。【活动时间】：2022年11月7日-11月20日【活动范围】：化妆品行业【活动内容】01、一重促销礼：折扣低至三折起 叠加实验折上折 免赠服务超惊喜02、二重快筛礼：¥399，让中国原料加速崛起问：为原料研发筛选插上翅膀，需要多少钱？答：只需399元。应用斑马鱼开展化妆品原料高通量筛选的，价格将至历史最低399元/功效，宣扬中国原料，助力本土品牌崛起。03、三重联名礼：一纸长约与君签，四大惊喜任你选活动期内，双方达成长期战略合作框架的，尊享环特斑马鱼实验室联合挂牌、学术论文合作、联合制定标准和项目联合申报等四大超强背书力的创新联名合作。【活动垂询】1、老客户可与您所在地的商务经理联系；2、新客户可致电环特生物客服中心咨询：0571-83782130，项目经理手机17364531293（微信同号）【活动说明】1、活动期间，完成签约后须于11月25日前支付约定款项，且于12月10日前寄送所有测试样品，上述活动权益方可生效；2、名额有限，先到先得。环特生物化妆品事业部，2022年11月1日。本活动最终解释权归环特生物及旗下子公司所有。
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合理药物设计(Rational Drug Design)，是基于结构的药物设计，通过对药物结构和体内靶点相互作用的研究，使药物达到需要的目的，如抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。这过程很大程度上依赖于对靶点和药物三维结构的理解，因此，结构生物学对药物研究产生了深远的影响。对于小分子药物的设计，靶标蛋白-小分子配体的共晶结构（以下简称为“共晶结构”）是药物设计过程中最关键的信息。共晶结构信息不仅能揭示两者的结合模式和生物活性构象、发现新的结合口袋或变构结合位点，而且丰富了合理药物设计途径，如基于结构的药物设计（SBDD）、基于片段的药物设计(FBDD)、计算机药物辅助设计（CADD）、AI药物发现等。结构生物学服务包含靶标蛋白的表达纯化、共晶筛选、共晶培养、结构解析等全套服务。青云瑞晶：全球领先的MicroED技术服务提供商MicroED技术对于生命科学和药物发现领域所主要关注的蛋白-小分子配体复合物共晶结构的解析具有独特的优势。基于自主研发的MicroED相关的技术、软件和算法，青云瑞晶提供国际顶尖的商业化MicroED结构生物学服务。同时，青云瑞晶也提供基于同步辐射XRD和CryoEM-SPA冷冻电镜单颗粒的结构生物学服务。蛋白小分子共晶结构解析目标有三种方法一 CryoEM-SPA冷冻电镜单颗粒 优点：样品无需结晶，消耗样品量少，适用可溶性蛋白、膜蛋白、大型蛋白复合物 缺点：相对低的分辨率，只适用于大分子量的蛋白（＞200KD），设备成本昂贵二 SCXRD 单晶X射线衍射 优点：蛋白分子量范围广，分辨率高，适用于可溶性蛋白、膜蛋白、蛋白复合物 缺点：蛋白必须结晶，尺寸＞50um三 MicroED微晶电子衍射 优点：蛋白分子量范围广，分辨率高，结晶要求低，大小一般＞200nm,适用于可溶性蛋白、膜蛋白、蛋白复合物 缺点：需要＞200nm的纳米晶体有这方面需要的朋友可以联系我 丁立13632537956
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结构确证是药物CMC申报中非常重要的一个环节，化合物的结构确证黄金法则是单晶培养，单晶衍射或者同步辐射收集衍射数据，解析立体构型。单晶培养一直是行业内的一个不可，单晶长不大、不析晶、单晶尺寸不完整、周期长、、、，这些都是做单晶培养过程中遇到的一些困扰。青云瑞晶自建转移的MicroED测试平台以及拥有多年行业经验的固态经验的研发团队。针对结构确证的服务，青云瑞晶可以提供全面的解决方案，最大限度保障项目成功。一， 微晶样品，直接用MicroED解析，无需单晶培养（项目周期短，适合发补类需求）二， 微晶样品，单晶培养-结构解析1） 直接培养单晶2） 可以做共晶，解析共晶的结构（青云瑞晶有快速制备共晶的方法）3） 可以做晶体海绵，解析客体分子结构4） 可以做溶剂合物，解析溶剂合物的结构 咨询电话13632537956 丁老师
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FC融合蛋白-重组长效生长激素注射液 1类生物创新药技术合作转让重组人生长激素-Fc融合蛋白注射液生物创新药 1、注册分类：生物药1类 （靶点：GHR）2、拟适应症：（1） 生长激素缺乏症，儿童生长缓慢（2）侏儒症（3）特发性矮小症4）其他：软骨发育不全、Prader-Willi综合征、短肠综合征、慢性肾功能不全肾移植前（CKD）等3、项目优势：短效生长激素中粉针定价低，主要面向低消费人群，水针使用方便是目前最主流的剂型1天注射1次。而长效的定价高，注射次数少拟14天一次，儿童依从性最高。FC对于PEG，优势明显，活性高无PEG聚乙二醇代谢残留物半衰期长，安全性高。4、项目进度：中试阶段 （注射液 冻干）5、合作方式：转让、合作开发、入股等多种方式合作。更多资料请联系 189O6412O85
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我们的优势：产品市场需求量大，规格多样化，全新包装，价格没有档案，可多元化发展，欢迎合作共赢！药品名称：包装规格：益母草膏60g/瓶、120g/瓶妇科白带膏120g/瓶、16g/瓶×10瓶(瓶数可调整)养血安神糖浆100ml/瓶、18ml/瓶×10瓶(瓶数可调整)脑乐静200ml/瓶、30ml/瓶×18瓶(瓶数可调整)盐酸氯丙嗪片100片/瓶、12片×2板/盒小儿止咳糖浆100ml/瓶、90ml/瓶、10ml/瓶×10瓶(瓶数可调整)小儿复方磺胺甲噁唑颗粒5g×10袋(袋数可调整)小儿氨酚黄那敏颗粒3g×9袋、3g×10袋(袋数可调整)肥儿糖浆100ml/瓶、10ml/瓶×12瓶(瓶数可调整)川贝清肺糖浆100ml/瓶、15ml/瓶×12瓶(瓶数可调整)氯芬黄敏片12片×2板/盒磷酸苯丙哌林胶囊12粒/板×2板/盒；10粒/板×50板/盒氨咖黄敏胶囊12粒/板×2板/盒、10粒/板×2板/盒盐酸麻黄碱片50片/瓶、12片×2板/盒氨茶碱片100片/瓶、12片×2板/盒金银花露340ml/瓶、150ml/瓶健脾糖浆100ml/瓶、15ml/瓶×10瓶(瓶数可调整)吡哌酸片100片/瓶、12片×2板/盒呋喃唑酮片100片/瓶、10片×2板/盒盐酸小檗碱片100片/瓶、12片×3板/盒盐酸雷尼替丁胶囊30粒/瓶、12粒×2板/盒阿苯达唑颗粒1克×10袋（袋数可调整）乙酰螺旋霉素片12片×2板/盒吉他霉素片12片/板×2板/盒，10片/板×2板/盒复方磺胺甲噁唑片100片/瓶、12片×2板/盒氯霉素片100片/瓶、12片×2板/盒诺氟沙星胶囊10粒×2板/盒甲硝唑片100片/瓶、12片×2板/盒异烟肼片100片/瓶、12片×2板/盒磷酸氯喹片50片/瓶、100片/瓶、10片×2板/盒利巴韦林片100片/瓶、12片×2板/盒熊去氧胆酸片30片/瓶、12片×2板/盒维生素C片100片/瓶、12片×2板/盒维生素B6片100片/瓶、24片×2板/盒维生素B1片100片/瓶、12片×2板/盒醋酸泼尼松片100片/瓶、12片×2板/盒马来酸氯苯那敏片100片/瓶、12片×2板/盒复方乙酰水杨酸片100片/瓶、12片×2板/盒去痛片100片/瓶、1000片/瓶、12片×2板/盒安乃近片100片/瓶、1000片/瓶、12片×2板/盒安乃近片100片/瓶、1000片/瓶、12片×2板/盒肌苷片100片/瓶、12片×2板/盒联系人：涂 电话：13659818266
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杂质现货及定制产品，同时具备极强的研发合成能力，具备丰富的杂质合成经验，承接各类杂质订制服务，以及工艺开发转让项目！安立生坦杂质（Ambrisentan），文拉法辛杂质（Venlafaxine），盐酸二+双胍杂质（Metformin Hydrochloride），非那雄胺杂质（Finasteride），艾普拉唑杂质（Ilaprazole），拉科酰胺杂质（Lacosamide），莫西沙星杂质 （Moxifloxacin），芬戈莫德杂质（Fingolimod），雷西那德杂质（Lesinurad），乐伐替尼杂质(Lenvatinib），米诺环素杂质（Minocycline），依匹哌唑杂质（Brexpiprazole），埃索美拉唑杂质（Esomeprazole），他达那非杂质（Tadalafil），普卢卡必利杂质（Prucalopride），咪达那新杂质（Imidafenacin），阿立哌唑杂质（Aripiprazole），匹克硫酸杂质（Sodium Picosulfate），尼可地尔杂质（Nicorandil），度他雄胺杂质（ Dutasteride），非那雄胺杂质（Finasteride），米铂（Miriplatin），沃拉帕沙杂质（Vorapaxar）， 尼伐地平杂质（Nilvadipine），雷莫司琼的杂质（Ramosetron），坎格雷洛的杂质（Cangrelor），阿奇霉素杂质（Azithromycin），奥氮平杂质（Olanzapine），奥洛他定杂质（Olopatadin），厄洛替尼杂质（Erlotinib），奥贝胆酸杂质（Obeticholic），盐酸决奈达隆杂质（Dronedarone），替比培南酯杂质（Tebipenem）， 艾氟康唑杂质（fluconazole），左卡尼丁杂质（Levocarnitine），奥拉西坦杂质（Oxiracetam），卡比多巴杂质（Carbidopa），美罗培南杂质（Meropenem），米那普仑杂质（Milnacipran），依托考昔杂质 （Etoricoxib），普拉克索杂质，长春西汀杂质，盐酸文拉法辛杂质，替诺福韦酯Tenofovir，比索洛尔杂质Bisoprolol，阿加曲班杂质Argatroban ，托法替尼杂质Tofacitinib，阿比特龙杂质Abiraterone，非布司他杂质Febuxostat， 瑞替加滨杂质Retigabin，匹多莫德杂质Pidotimod ，阿伐那非杂质Avanafil，阿折地平杂质Azelnidipine，普拉克索杂质 Pramipexole，维格列汀杂质Vildagliptin，氟西汀杂质 Fluoxetine，索拉非尼杂质 Sorafenib，阿考替胺杂质Acotiamide，阿哌沙班杂质Apixaban，氨氯地平杂质 Amlodipine，达比加群酯杂质Dabigatran，利奈唑胺杂质Linezolid，利伐沙班杂质:Rivaroxaban，厄洛替尼杂质Erlotinib，硼替佐米杂质Bortezomib，他达那非杂质Tadalafil，雷贝拉唑杂质 Rabeprazole，沃替西汀杂质Vortioxetine 富马酸氯马斯汀杂质 Clemastine Fumarate，贝尼地平杂质Benidipine，盐酸氨溴索杂质Ambroxol Hydrochloride，托匹司他杂质Topiroxostat，环苯扎林杂质Cyclobenzaprine，利拉利汀杂质Linagliptin，替卡格雷杂质Ticagrelor，阿普斯特杂质Apremilast，阿扎胞苷Azacitidine，卡格列净杂质Canagliflozin，沙格列汀杂质Saxagliptin，奥硝唑杂质Ornidazole，达沙替尼杂质Dasatinib，帕瑞昔布杂质Parecoxib，奥拉帕尼杂质Olaparib，贝西沙星杂质Besivance ，泰地唑胺杂质tedizolid，酚妥拉明杂质Phentolamine，利拉利汀杂质Linagliptin，西他列汀杂质Sitagliptin，依巴斯汀杂质Ebastine，伐尼克兰杂质Varenicline，右佐匹可隆杂质Eszopiclone，索拉非尼杂质Sorafenib，莫西沙星杂质 Moxifloxacin，罗沙替丁杂质Roxatidine，艾普拉唑杂质 Ilaprazole ，罗氟司特杂质Roflumilast，福沙吡坦杂质Fosaprepitant盐酸二＋双胍杂质，他达那非杂质，非那雄胺杂质，艾普拉唑杂质，拉科酰胺杂质，莫西沙星杂质，芬戈莫德杂质，雷西那德杂质，乐伐替尼杂质，米诺环素杂质，依匹哌唑杂质，埃索美拉唑杂质，他达那非杂质，普卢卡必利杂质，咪达那新杂质，阿立哌唑杂质，匹克硫酸杂质，尼可地尔杂质，度他雄胺杂质，沃拉帕沙杂质， 尼伐地平杂质，雷莫司琼杂质，坎格雷洛杂质，阿奇霉素杂质，奥氮平杂质，奥洛他定杂质，厄洛替尼杂质，奥贝胆酸杂质，盐酸决奈达隆杂质，替比培南酯杂质，艾氟康唑杂质，左卡尼丁杂质，奥拉西坦杂质，卡比多巴杂质，美罗培南杂质，米那普仑杂质，依托考昔杂质，普拉克索杂质，长春西汀杂质，盐酸文拉法辛杂质，替诺福韦酯， 比索洛尔杂质，阿加曲班杂质，托法替尼杂质，阿比特龙杂质，非布司他杂质， 瑞替加滨杂质，匹多莫德杂质，阿伐那非杂质，阿折地平杂质，普拉克索杂质，维格列汀杂质，氟西汀杂质，索拉非尼杂质，阿考替胺杂质，阿哌沙班杂质，氨氯地平杂质，达比加群酯杂质，利奈唑胺杂质，利伐沙班杂质，厄洛替尼杂质，硼替佐米杂质，他达那非杂质，雷贝拉唑杂质，沃替西汀杂质，富马酸氯马斯汀杂质，贝尼地平杂质，盐酸氨溴索杂质，托匹司他杂质，环苯扎林杂质，利拉利汀杂质，替卡格雷杂质，阿普斯特杂质，阿扎胞苷，卡格列净杂质，沙格列汀杂质，奥硝唑杂质，达沙替尼杂质，帕瑞昔布杂质，奥拉帕尼杂质，贝西沙星杂质 ，泰地唑胺杂质，酚妥拉明杂质，利拉利汀杂质，西他列汀杂质，依巴斯汀杂质，伐尼克兰杂质，右佐匹可隆杂质，索拉非尼杂质，莫西沙星杂质，罗沙替丁杂质，艾普拉唑杂质，罗氟司特杂质，福沙吡坦杂质，泰(替)比培南酯杂质，等代理以下品牌：CP，EP，BP，USP，JP，LGC，TRC，TLC，MOLCAN，NIBSC，Sigma-Aldrich, ChromaDex，CaroteNature品，Extrasynthese，WHO，NIST，IRRM等各种标准品，产品种类齐全，到货迅速。 更多详情请联系 深圳大力水手生物科技有限公司(http://www.chemdrug.com/company/)王先生, 蒋先生
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明仁药业是一家致力于国际先进药物在国内的研发与推广的企业，总部位于中国河南省郑州市。业务主要涉及原料药、中间体的研发、生产及国内外销售，制剂的研发、注册、生产、销售，先后通过了中国GMP、欧盟CEP认证。历经多年的技术积累和行业沉淀，形成了小分子原料药及中间体开发平台、多肽药物研究技术平台、工具化合物开发孵化平台在内的多个核心技术平台，旨在为各大药企、研发机构提供研发+生产方面的CDMO一站式服务和解决方案。服务特色国家级资质认证（CNAS认证） 、GMP认证、CEP认证、质量管理体系拥有多台专业仪器：LC-MS、HPLC、GC、红外光谱仪、中压制备液相色谱仪、稳定性考察箱等 成熟的研发流程、严谨的质量控制体系、严格遵守GMP管理体系Mg~MT，从小试、中试到工业化规模，可全方位满足客户定制合成、合同外包各种生产的需求 ü所有车间均通过GMP认证，特色车间：多肽车间、无菌原料车间特色反应类型：高温反应（250℃）、超低温反应（-78℃）、硝化反应、加氢反应、催化反应，无菌工艺技术一体化平台、项目制研发管理体系，定期（单周/双周）沟通项目进度报告公司目前实行“CDMO和原料制剂一体化双轮驱动”的发展战略，产业完整，能做从药学发现到商业化生产的药学全周期项目合作合作类型：新药药学发现阶段的研究、临床II期后各阶段原料药工艺研发和生产、注册、到商业化生产的全业务链或其中的一个模块。联系人：徐经理 联系方式：18037175781（微信同号）部分项目展示：
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深圳市健元医药科技有限公司（以下简称健元医药）于2009年创建，是集多肽产品研发、生产及销售为一体的具有自主知识产权的创新型医药企业。下设深圳市健翔生物制药有限公司和湖北健翔生物制药有限公司两家子公司。公司率先在国内建立多肽产品、多肽及蛋白质药物缓释制剂研发技术平台；研发的产品多为国内外较为前沿的多肽产品，技术水平处于国际先进、国内领先地位。多肽药物原料药研发服务：· 索马鲁肽· 阿托西班· 戈舍瑞林· 亮丙瑞林· 缩宫素· 地加瑞克· 去氨加压素· 卡贝缩宫素· 利拉鲁肽· 特立帕肽· 利那洛肽· 比伐芦定· 特利加压素· 卡泊芬净多肽药物制剂研发服务：· 注射用比伐芦定· 注射用醋酸特利加压素· 注射用醋酸卡泊芬净· 注射用醋酸地加瑞克· 醋酸去氨加压素注射液· 卡贝缩宫素注射液
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在无菌药品生产过程中，人员的影响是最大和最不可控的，根据相关数据显示，人员引起的污染占洁净室污染的80%，生产设备和工具占15%，洁净室本身和过滤器缺陷占5%。洁净服作为洁净室人员污染控制的主要装备，确保洁净室的工作人员能够正常开展工作，同时相关的工艺生产能够符合相关洁净室的管理要求，目前大部分企业使用的洁净服为可重复使用产品，对使用过的洁净服进行清洗消毒灭菌后重复使用。由于洁净服的使用管理历来是GMP现场检查的必检项目，事情很小但是很重要，大多数企业在历次的检查中都曾经被查出来各种问题，毕竟各个企业都有自己的核心工作，投入到这个领域的精力人力有限，如果能够选择一个专业的外包供应商会是一个不错的选择上海誉心洗涤科技有限公司按照ISO 9001: 2000标准，《药品生产质量管理规范》(2010年修订)、《医疗器械生产企业质量管理规范》、《无菌医疗器具生产管理规范》相关要求为洁净室用户提供洁净服的清洗消毒服务。作为洁净室人员污染控制解决方案，我们的客户服务管理体系确保每一位在洁净室活动的人员获得符合洁净室管理要求，适合个人穿戴，工作需求的人员污染控制装备作为基础，洁净服清洗消毒工厂的整个生产工艺流程必须处于完整的监控状态，并且证明整个流程环节都是按照要求稳定运行，良好的合作基于双方的紧密配合合作，共同努力。
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山东博迈康药物研究有限公司济南市综合保税区港兴一路592号济南市高新区春兰路银丰生物城B10联系人：李女士电话：139 6418 2626 可开发剂型： 原料、片剂。工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。 一、品种概况(片剂说明书)【药品名称】马来酸阿法替尼片【适 应 症】 本品适用于以下患者治疗：1、具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治。2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。【用法用量】阿法替尼应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。推荐剂量：阿法替的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。阿法替尼不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用阿法替尼。应整片用水吞服。阿法替尼应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。【成 份】本品主要成份为马来酸阿法替尼。化学名称：(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-[[(3S)-氧杂-3-环戊基]氧]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺二马来酸盐分子式：C24H25ClFN5O3·2C4H4O4分子量：718.08【性 状】深蓝色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【不良反应】 不良反应（ADRs）的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。【禁 忌】 禁用于已知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。【注意事项】 腹泻：腹泻, 包括严重腹泻, 在阿法替尼治疗期间已有报告（见[不良反应]）。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水, 在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初 2 周内发生。3 级腹泻最常发生于治疗的最初 6 周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初 6 周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止 12 小时。严重腹泻的患者（持续超过 48 小时的 2 级腹泻或 3 级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止阿法替尼治疗（见[用法用量]）。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。皮肤相关不良反应：在接受阿法替尼治疗的患者中已经报告了皮疹／痤疮（见[不良反应]）。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量（见[用法用量]）、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。已经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。女性、低体重以及潜在的肾功能损害已经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见[药代动力学]）。这可导致发生 EGFR 介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹／痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。间质性肺疾病（ILD）：不同临床试验中接受阿法替尼治疗的 4257 例患者中，有 1.6％ 发生间质性肺疾病或者 ILD 样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中 0.4％ 死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的 ILD 发生率更高。在 LUX-Lung3 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 1.3％，并导致 1％ 死亡。在 LUX-Lung8 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 0.9％，并导致 0.8％ 的死亡。尚未对有 ILD 病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除 ILD。应中断阿法替尼治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊 ILD，则应永久停用阿法替尼，并且必要时采取适当的治疗（见[用法用量]）。严重肝功能损害：已经报道了有少于 1％ 的患者在阿法替尼治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗（见[用法用量]）。对于在应用阿法替尼期间发生严重肝功能损害的患者，应停用阿法替尼。角膜炎：出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止阿法替尼治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用阿法替尼。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素（见[不良反应]）。 左心室功能左心室功能不全与 HER2 抑制有关。现有的临床试验数据未提示阿法替尼会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数（LVEF）异常或有严重心脏病史的患者中研究阿法替尼。对于有心脏风险因素的患者和具有影响 LVEF 的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估 LVEF）。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括 LVEF 评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。P-糖蛋白（P-gp）相互作用：如果在阿法替尼之前给予 P-gp 强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用 P-gp 抑制剂，应与阿法替尼同时给药或在其之后给药。与 P-gp 强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量（见[用法用量]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。对驾驶和机械操作能力的影响：阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠：阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平（见[药理毒理]）没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受阿法替尼期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少 2 周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用阿法替尼或患者在接受阿法替尼治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。哺乳：基于非临床数据（见[药理毒理]），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受阿法替尼治疗时停止母乳喂养。生育：尚未对阿法替尼进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据已发现较高的剂量对生殖器官有影响（见[药理毒理]）。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。【儿童用药】 尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。【老年用药】无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量（见[药代动力学]）。【药物相互作用】 P-糖蛋白（P-gp）相互作用：根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见[用法用量]、[注意事项]和[药代动力学]）。P-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见[注意事项]和[药代动力学]）。3、食物对阿法替尼的影响：本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。阿法替尼与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著江都，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。阿法替尼不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。【药理作用】 阿法替尼与EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号下调。在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21L858R突变（包括某些表达继发T790M突变的细胞系）。此外阿法替尼还抑制HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2，有的具有EGFRL858R/T790M双突变。【药物过量】 症状：在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品最高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（＜1.5倍ULN）。2名受试者都从这些不良事件中恢复。治疗：阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。【贮 藏】密封保存。 二、市场情况肺癌作为负担最重的恶性肿瘤之一，也是现今恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的癌症。根据Frost & Sullivan数据，从2015年的677万人至2019年的76万人，中国非小细胞肺癌患者新发病例的复合年增长率为3.3％。未来考虑到吸烟和空气污染等风险因素的影响，中国非小细胞肺癌的新发病例继续增加，如果以此增长率预计，2030年或将突破百万人。 随着发病人数持续增长，非小细胞肺癌治疗药物的需求也越来越大。在非小细胞肺癌患者中，最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，大约占50%，而EGFR-TKI 是治疗此类突变最有效的药物，至今已经在国内上市三代靶向药物。 马来酸阿法替尼是由勃林格殷格翰研发的全球首个不可逆EGFR肺癌靶向药物，于2013年7月获得FDA批准上市，2017年2月，该产品获批进入国内市场，是国内首个上市的第二代EGFR-TKI靶向药。 2018年，马来酸阿法替尼片通过国家抗癌药谈判进入医保目录。虽然销售价格降幅达35%，但市场放量仍然不可小觑。米内网数据显示，仅2020年，该产品在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端，销售合计超过3亿元。 不过，虽然马来酸阿法替尼片的销售主要在销中国公立医疗机构终端，但从近年来中国城市实体药店终端马来酸阿法替尼片销售情况可以看出，自2018年以来，其在实体药店终端的销售额增速都超过100%。阿法替尼的化合物专利将于2021年底到期临床研究显示，阿法替尼是唯一具有EGFR敏感常见/少见突变及鳞癌适应症的肺癌靶向药物：对比一代或三代EGFR肺癌靶向药物，第二代阿法替尼适应症广，在细分领域有突出优势：对于NSCLC Del19患者来说，阿法替尼是一线治疗优选；对于EGFR少见突变NSCLC患者（G719S、S768I、L861Q）来说，阿法替尼是唯一在FDA获批EGFR基因少见突变适应症的TKI，是患者一线必选药物；对于NSCLC晚期无驱动基因鳞癌患者来说，阿法替尼是晚期鳞癌唯一推荐的EGFR-TKI，是NSCLC晚期鳞癌患者二线治疗的首选TKI。值得注意的是，阿法替尼也是首个证实在一线治疗EGFR常见突变患者中有OS获益的EGFR-TKI，且序贯三代OS最长，可以让一线患者有更多接受后续治疗的机会，带来长期生存的希望。 而且，在安全性和等效性方面，以40 mg的马来酸阿法替尼片为例，山香药业与 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 的产品经单次空腹口服给药后，两制剂生物等效，安全性良好。 这意味着，在原研专利即将到来的这一时期，山香药业依托阿法替尼本身临床疗效、安全性、等效性等方面的表现，有望以更低的价格迅速进入并铺开市场，同时对于集采下几乎无药可做的代理商来说，也不失为一个好机会。 三、国内已上市批件信息经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料及片剂批件记录。1、国药准字H20203715 马来酸阿法替尼片 正大天晴药业集团股份有限公司2、国药准字H20213525 马来酸阿法替尼片 扬子江药业集团有限公司3、国药准字H20213524 马来酸阿法替尼片 扬子江药业集团有限公司4、国药准字H20213350 马来酸阿法替尼片 湖南科伦制药有限公司5、国药准字H20203230 马来酸阿法替尼片 江苏豪森药业集团有限公司6、国药准字H20213526 马来酸阿法替尼片 扬子江药业集团有限公司7、国药准字H20213349 马来酸阿法替尼片 湖南科伦制药有限公司8、国药准字H20203460 马来酸阿法替尼片 齐鲁制药有限公司9、国药准字H20203459 马来酸阿法替尼片 齐鲁制药有限公司10、国药准字H20203716 马来酸阿法替尼片 正大天晴药业集团股份有限公司11、国药准字H20213607 马来酸阿法替尼片 石药集团欧意药业有限公司12、国药准字H20213606 马来酸阿法替尼片 石药集团欧意药业有限公司13、国药准字H20203233 马来酸阿法替尼片 江苏豪森药业集团有限公司14、国药准字H20213656 马来酸阿法替尼片 江西山香药业有限公司15、国药准字H20203714 马来酸阿法替尼片 正大天晴药业集团股份有限公司16、国药准字H20213608 马来酸阿法替尼片 石药集团欧意药业有限公司17、国药准字H20203229 马来酸阿法替尼片 江苏豪森药业集团有限公司18、国药准字H20203458 马来酸阿法替尼片 齐鲁制药有限公司19、国药准字H20213655 马来酸阿法替尼片 江西山香药业有限公司20、国药准字H20213654 马来酸阿法替尼片 江西山香药业有限公司21、国药准字H20213523 马来酸阿法替尼片 扬子江药业集团有限公司 四、申报记录经检索国家局数据库，现国家局审评中心近三年的受理记录如下：1JYHB2200098马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-252JYHB2200097马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-253JYHB2200096马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-254JYHB2200095马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2022-02-255CYHS2200082马来酸阿法替尼片仿制4江苏康倍得药业股份有限公司江苏天士力帝益药业有限公司;2022-01-136CYHS2200081马来酸阿法替尼片仿制4江苏康倍得药业股份有限公司江苏天士力帝益药业有限公司;2022-01-137CYHS2101074马来酸阿法替尼片仿制4甘肃兰药药业有限公司甘肃兰药药业有限公司;2021-04-198CYHS2101073马来酸阿法替尼片仿制4甘肃兰药药业有限公司甘肃兰药药业有限公司;2021-04-199CYHS2101055马来酸阿法替尼片仿制4上海创诺制药有限公司上海创诺制药有限公司;2021-04-1910JYHZ2100505马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1211JYHZ2100504马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1212JYHZ2100503马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1213JYHZ2100502马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1214JYHZ2100501马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1215JYHZ2100500马来酸阿法替尼片进口再注册勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;2021-03-1216CYHS2000495马来酸阿法替尼片仿制4山东孔府制药有限公司神威药业集团有限公司;2020-07-1417CYHS2000360马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2718CYHS2000359马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2719CYHS2000358马来酸阿法替尼片仿制4石药集团欧意药业有限公司石药集团欧意药业有限公司;2020-05-2720JYHB2000506马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2821JYHB2000505马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2822JYHB2000504马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2823JYHB2000503马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2824JYHB2000508马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2425JYHB2000507马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-04-2426JYHB2000116马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0427JYHB2000115马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0428JYHB2000114马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0429JYHB2000113马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-03-0430JYHB2000118马来酸阿法替尼片补充申请上海勃林格殷格翰药业有限公司2020-02-13 五、专利查询化合物专利2021年已过期，无专利纠结。
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山东博迈康药物研究有限公司济南市综合保税区港兴一路592号济南市高新区春兰路银丰生物城B10联系人：李女士电话：139 6418 2626 可开发剂型： 原料、片剂、注射液。 片剂：按3类申请，做等效。 注射液：按4类申请工艺研发进度： 工艺成熟，可包过BE（需做验证性临床）服务内容： 原料和制剂药学研究及临床试验。 一、品种概况(片剂说明书)【药品名称】通用名称：硫辛酸片英文名称：Thioctic Acid Tablets汉语拼音：ThiocticAcidCapsules【成份】硫辛酸。【性状】本品为淡黄色至黄色片，有特殊臭味。【适应症】治疗糖尿病多发性周围神经病变。【用法用量】口服，每日一次，每次0.6g(两片)，早餐前半个小时服用。对于较严重的症状，建议起始先采用注射治疗。由于糖尿病周围神经病变是慢性疾病，一般需长期服用，具体使用时间由医生根据个体特点决定。【不良反应】胃肠道系统：非常罕见(1/10，000)：恶心、呕吐、胃肠疼痛和腹泻。过敏反应：非常罕见(1/10，000)：皮肤过敏反应如皮疹、荨麻疹和搔痒。神经系统：非常罕见(1/10，000)：味觉改变或异常。全身反应：非常罕见(1/10，000)：由于糖利用的改善，少数病例中出现血糖降低。此时低血糖的症状有眩晕．出汗、头痛和视物异常。如发生上述一项症状，应立即停药，并通知医生，医生会根据程度决定是否继续用药。过敏症状一出现，即应停药并通知医生。如发生任何上述未来提及的不良反应，请通知医生或药师。【禁忌】对于本品及其他处方组成过敏者禁用。【注意事项】 对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。【特殊人群用药】儿童注意事项：儿童患者用药的安全有效性尚未确立。妊娠与哺乳期注意事项：只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。老人注意事项： 尚不明确。【药物相互作用】只有在谨慎评估利益一风险后，本品才能用于妊娠或哺乳期妇女。生殖毒理学来提示对生育力及胚胎早期发育的影响，胚胎毒性效应不明照，目前有关硫辛酸进入母乳的途径尚未知。因此妊娠和哺乳期妇女只有在医生强烈建议时才能使用本品。【药理作用】毒理作用：硫辛酸为B族维生素，是丙酮酸脱氢酶系和α-同戊二酸脱氢酶系的辅酶。离体试验显示，硫辛酸可以降低神经组织的脂质氧化，可抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶。在体内，硫辛酸具有抗氧作用，参与谷胱甘肽及辅酶Q10等抗氧化剂再循环。硫辛酸能螯合某些金属离子(如铜、锰、锌)。【贮藏】遮光、密封保存。【规格】0.3g【包装规格】0.3g【有效期】24月 二、市场情况硫辛酸注射液原研厂家为德国史达德大药厂，为国家医保乙类药物，主要用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。硫辛酸通过降低神经组织的脂质氧化，抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶，进而阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，用于防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变，临床适应症：糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。关于DPN的发病机制有多种学说，糖尿病并发症的统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多是导致包括DPN在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。硫辛酸是一种强抗氧化剂，国外研究证实其可明显改善DPN的临床症状和神经传导速度，在德国用于治疗糖尿病性神经病已有50余年临床应用历史，因此，近年来抗氧化剂在DPN治疗中的作用日益受到重视，为DPN的治疗提供了一条新途径。 三、国内已上市批件信息经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料药、片剂和胶囊剂及注射液生产批件记录如下： 1国药准字H20053854硫辛酸山东齐都药业有限公司2国药准字H20123157硫辛酸苏州富士莱医药股份有限公司3国药准字H20073869硫辛酸江苏同禾药业有限公司4国药准字H20059736硫辛酸江苏神龙药业有限公司5国药准字H20041815硫辛酸亚宝药业集团股份有限公司6国药准字H20067503硫辛酸青岛金峰制药有限公司7国药准字H20066705硫辛酸重庆药友制药有限责任公司8国药准字H20065200硫辛酸丹东医创药业有限责任公司9国药准字H20067501硫辛酸武汉生物化学制药有限公司10国药准字H20100152硫辛酸片山东齐都药业有限公司11国药准字H20130007硫辛酸片山德士(中国)制药有限公司12国药准字H20133253硫辛酸胶囊蓬莱诺康药业有限公司13国药准字H20100158硫辛酸胶囊江苏万禾制药有限公司14国药准字H20205042硫辛酸注射液重庆药友制药有限责任公司15国药准字H20183110硫辛酸注射液四川美大康华康药业有限公司16国药准字H20203033硫辛酸注射液花园药业股份有限公司17国药准字H20203385硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司18国药准字H20203386硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司19国药准字H20183534硫辛酸注射液成都倍特药业股份有限公司20国药准字H20203241硫辛酸注射液西安汉丰药业有限责任公司21国药准字H20203242硫辛酸注射液西安汉丰药业有限责任公司22国药准字H20066706硫辛酸注射液重庆药友制药有限责任公司23国药准字H20065201硫辛酸注射液丹东医创药业有限责任公司24国药准字H20203121硫辛酸注射液安徽威尔曼制药有限公司25国药准字H20213242硫辛酸注射液湖南华纳大药厂股份有限公司26国药准字H20213741硫辛酸注射液天方药业有限公司27国药准字H20055869硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司28国药准字H20193123硫辛酸注射液四川美大康佳乐药业有限公司29国药准字H20059737硫辛酸注射液江苏神龙药业有限公司30国药准字H20203417硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司31国药准字H20203120硫辛酸注射液安徽威尔曼制药有限公司32国药准字H20203384硫辛酸注射液河南润弘制药股份有限公司33国药准字H20213242硫辛酸注射液湖南华纳大药厂股份有限公司34国药准字H20213741硫辛酸注射液天方药业有限公司35国药准字H20055869硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司36国药准字H20193123硫辛酸注射液四川美大康佳乐药业有限公司37国药准字H20059737硫辛酸注射液江苏神龙药业有限公司38国药准字H20203417硫辛酸注射液亚宝药业集团股份有限公司39国药准字H20203421硫辛酸注射液江苏万高药业股份有限公司40国药准字H20080523注射用硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公...41国药准字H20080522注射用硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公...42国药准字H20061176注射用硫辛酸江苏奥赛康药业有限公司 四、申报记录经检索国家局药审中心近二年内受理数据，现审评中心已有本品种片剂和注射液申请记录，其中片剂按3类受理，注射液按4类受理。序号受理号药品名称申请类型分类企业名称承办日期1CYHB2250483硫辛酸注射液补充申请原6湖南华纳大药厂股份有限公司;湖南华纳大药厂股份有限公司;2022-08-082CYHS2200928硫辛酸注射液仿制4蓬莱诺康药业有限公司;蓬莱诺康药业有限公司;2022-06-223CYHB2201012硫辛酸注射液补充申请山东新时代药业有限公司;山东新时代药业有限公司;2022-06-224CYHS2200832硫辛酸注射液仿制4吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司;吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司;2022-06-035CYHS2200340硫辛酸注射液仿制4黑龙江珍宝岛药业股份有限公司;黑龙江珍宝岛药业股份有限公司;2022-02-186CYHS2102326硫辛酸片仿制3亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-12-307CYHS2102325硫辛酸片仿制3亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-12-308CYHS2102123硫辛酸注射液仿制4福安药业集团烟台只楚药业有限公司;福安药业集团烟台只楚药业有限公司;2021-12-079CYHS2102018硫辛酸注射液仿制3石家庄四药有限公司;石家庄四药有限公司;2021-11-1510CYHS2101975硫辛酸注射液仿制4成都市海通药业有限公司;成都市海通药业有限公司;2021-11-05 序号受理号药品名称申请类型注册分类企业名称承办日期11CYHS2101836硫辛酸注射液仿制4吉林惠升生物制药有限公司;北京四环制药有限公司;2021-10-1112CYHB2101423硫辛酸注射液补充申请原6亚宝药业集团股份有限公司;亚宝药业集团股份有限公司;2021-06-2213CYHB2101308硫辛酸注射液补充申请原6亳州万诺医药科技有限公司;江苏万高药业股份有限公司;2021-05-2714CYHB2140506硫辛酸注射液补充申请重庆药友制药有限责任公司;重庆药友制药有限责任公司;2021-05-2115CYHS2000670硫辛酸注射液仿制3南京海融制药有限公司;南京海融制药有限公司;2020-09-3016CYHS2000669硫辛酸注射液仿制3南京海融制药有限公司;南京海融制药有限公司;2020-09-3017CYHB2050397硫辛酸注射液补充申请丹东医创药业有限责任公司;2020-07-1818JYHZ2000166硫辛酸注射液进口再注册Hemony Pharmaceutical Germany GmbH;Siegfried Hameln GmbH;2020-07-1519CYHB2040023硫辛酸注射液补充申请花园药业股份有限公司;花园药业股份有限公司;2020-06-1820CYHB2050213硫辛酸注射液补充申请江苏神龙药业有限公司;江苏神龙药业有限公司;2020-04-21 五、专利查询经检索国家专利局数据库，本品种注册生产无专利限制。 六、参比信息略 七、原料来源经检索国家局数据库，现已有以下企业原料备案为A状态。 Y20210000898硫辛酸广安凯特制药有限公司武胜县工业集中区中心片区IY20190021622硫辛酸国药集团威奇达药业有限公司山西省大同市经济技术开发区医药工业园区AY20190007208硫辛酸青岛金峰制药有限公司青岛莱西市烟台路3号AY20190006792硫辛酸江苏同禾药业有限公司常熟市东南经济开发区武夷山路188号AY20190006576硫辛酸苏州富士莱医药股份有限公司江苏省常熟新材料产业园海旺路16号AY20190006326硫辛酸武汉生物化学制药有限公司武汉东湖新技术开发区庙山小区武汉医药产业园AY20190006301硫辛酸丹东医创药业有限责任公司辽宁省丹东市振兴区胜利街488号AY20190006137硫辛酸重庆药友制药有限责任公司重庆市渝北区人和镇星光大道100号AY20190004580硫辛酸亚宝药业集团股份有限公司山西省风陵渡经济开发区工业大道1号AY20190004123硫辛酸北京四环科宝制药有限公司北京市丰台区科技园区海鹰路11号AY20190003078硫辛酸江苏神龙药业股份有限公司东台市纬八路15号AY20190002414硫辛酸上海现代制药股份有限公司上海市浦东新区建陆路378号AY20190002067硫辛酸山东齐都药业有限公司淄博市临淄区宏达路17号AY20190001222硫辛酸福安药业集团烟台只楚药业有限公司烟台市芝罘区烟福路1号AY20190000265硫辛酸天津乾启医药科技有限公司河东区卫国道189号帅越地热科技开发中心425室I
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山东博迈康药物研究有限公司地址：济南高新综合保税区港兴一路592号东楼济南市春兰路银丰国际生物城B13商务合作：李女士 13964182626、18375417530（微信同号） 可开发剂型：原料、片剂、与二甲双胍复方片剂。工艺研发进度：原料药有成熟生产工艺（批量50kg），无特殊反应条件，三废易于处理，生产成本及产品质量均有明显优势。单方及复方片剂均经过中试规模以上生产（批量10万），制剂工艺稳定、可放大。自研制剂体外溶出（片剂）、杂质谱均能与原研制剂保持一致，质量与原研制剂等同。原料和制剂分别有登记及按4类申报的经验，复方片剂国内首家通过BE。服务内容：保证工艺成熟稳定，包过BE。 一、品种概况(片剂说明书)【化学名称】7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。 [1] 化学分子式 C16H15F6N5O·H3PO4·H2O [1] 【化学结构式】 【分子量】523.32 [1] 【剂型规格】 单方片规格：25mg ；50mg；100mg（以西格列汀计）。复方片规格：西格列汀二甲双胍片（Ⅰ）：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍500mg。西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍850mg。【性状】 25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 [1] 【适应症】单药治疗 本品配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性≤ 1.7 mg/dL 和女性≤ 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。中度肾功能不全的患者 （肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 1.7 至≤3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg，每日一次。严重肾功能不全的患者 （肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25 mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。 【不良反应】 在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。关于本品单药治疗或本品与吡格列酮或格列美脲+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究：发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应为鼻咽炎（单药治疗）；上呼吸道感染、头痛（与吡格列酮联合治疗）；低血糖、鼻咽炎、头痛[与格列美脲联合治疗（+/-二甲双胍）]。 【禁忌】 对本品中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。） 【注意事项】 本品不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。胰腺炎：在上市后经验中，有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告是自发提交的，且报告发生的人群数量不确定，通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的，剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。肾功能不全患者用药：本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似，在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中，建议减少本品的剂量（参见用法用量，肾功能不全患者）。超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分）。【孕妇及哺乳期妇女用药】 在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，分别达人体暴露量的32 倍和22 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）的发生率有轻度升高（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，大约是人体暴露量的100 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低，雄性后代断奶后体重增加。然而，动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究；因此，本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样，不建议在怀孕女性中使用本品。西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此，本品不宜应用于哺乳期女性。【儿童用药】 目前，尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。【老年患者用药】 临床研究中，本品在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品，因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。 【药物相互作用】 在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。在2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如：奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如：昔多芬）。地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。本品单剂量口服100mg 和环孢素A（一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂（例如：酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。 【药理作用】 西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。 [1] 【药效学】 在2 型糖尿病患者中，单次口服本品可在24 小时内抑制DPP-4 酶活性，从而使活性GLP-1和GIP 的循环浓度升高2 至3 倍、增加胰岛素和C 肽的血浆水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。在二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的2 型糖尿病患者参加的临床研究中，接受西格列汀每日100mg（50mg，每日两次）和二甲双胍联合治疗的患者的全天血糖水平显著低于接受安慰剂联合二甲双胍治疗的患者（参见图1）。图1：经过为期4周的西格列汀50mg，每日两次联合二甲双胍或安慰剂联合二甲双胍治疗后的24小时血糖曲线 为期18 周和24 周的III 期临床研究中，本品每日100mg，在2 型糖尿病患者中能够显著改善β 细胞功能，后者可通过若干指标进行评估，包括HOMA-β（稳态模式评估法胰岛素分泌指数）、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β 细胞反应性。在II 期临床研究中，本品50mg，每日两次的降血糖疗效不优于本品100mg，每日一次。在健康成人受试者参加的随机化、安慰剂对照、双盲、双模拟、4 阶段交叉设计研究中，研究者比较了西格列汀和二甲双胍联合治疗以及西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗或安慰剂对餐后活性GLP-1，总GLP-1 和血糖浓度的影响，每种治疗方案为期2 天。与安慰剂相比，受试者单独服用西格列汀或单独服用二甲双胍后，餐后4 小时的加权平均活性GLP-1 浓度增加约2 倍。受试者接受西格列汀和二甲双胍联合治疗对活性GLP-1 浓度的效应具有叠加作用，相比安慰剂增加活性GLP-1 浓度约4 倍。西格列汀单药治疗仅增加活性GLP-1 浓度，表明它对DPP-4 的抑制作用，而二甲双胍单药治疗可程度相似地增加活性和总GLP-1 浓度。这些数据与药物增加活性GLP-1 浓度的不同机制相一致。这项研究的结果还证明，西格列汀而不是二甲双胍，可以增加活性GIP 浓度。在健康受试者参加的研究中，本品不会降低血糖水平或导致低血糖，表明药物的促胰岛素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依赖性。 药代动力学对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药100mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1 至4 小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax 中值）。西格列汀的血药AUC 与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后，西格列汀的平均血药AUC 为8.52μM·hr，Cmax 为950 nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。服用西格列汀100mg 达到稳态时的血浆AUC 与初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间西格列汀AUC 的变异系数较小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受试者和2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。吸收 西格列汀的绝对生物利用度大约为87%。因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。分布健康受试者单剂静脉注射西格列汀100mg，平均稳态分布容积大约为198公升。西格列汀可逆性结合血浆蛋白的结合率较低（38%）。代谢 西格列汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约79%西格列汀是以原型从尿中排泄。口服[C]标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约16%的放射活性。检测到6 种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆DPP-4 的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。排泄 健康受试者口服[14C]标记的西格列汀一周内，由粪便（13%）或由尿（87%）中检测出的放射性活性约100%。西格列汀口服给药100mg 表观终末半衰期t1/2 大约为12.4 小时，肾清除率大约为350 mL/min。西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。特殊患者肾功能不全：一项单剂量、开放性的研究评估了本品50mg 在不同程度慢性肾功能不全患者中的药代动力学，并与正常健康对照受试者比较。本研究包括的肾功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分为轻度（50 至低于80 mL/min）、中度（30 至低于50 mL/min）和重度（低于30 mL/min），重度还包括终末期肾病（ESRD）进行血液透析治疗的患者。肌酐清除率通过测量24 小时尿肌酐清除值计算或通过血清肌酐水平应用Cockcroft-Gault 公式估计：肌酐清除率 = [140 – 年龄（岁）] x 体重 (kg) {x 0.85 女性患者}————————————————————————————[72 x 血清肌酐(mg/dL)]轻度肾功能不全的患者与对照的正常健康受试者相比，对西格列汀的血浆浓度影响没有临床意义。与对照的正常健康受试者相比，观察到中度肾功能不全的患者西格列汀血浆AUC大约增加2 倍；重度肾功能不全和终末期肾病正在进行透析的患者，观察到西格列汀血浆AUC 大约增加4 倍。西格列汀可以少量被透析清除（用药后4 小时开始透析，透析时间为3至4 小时，大约13.5%被透析清除）。为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，建议对中、重度和终末期肾病需要透析的患者降低药物剂量（见用法用量，肾功能不全患者”部分）肝功能不全：与作为对照的健康受试者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 积分7 至9）单剂服用本品100mg 后，西格列汀平均AUC 和Cmax 分别增加约21%和13%。这些差异没有临床意义。对于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要对本品进行剂量调整。目前尚没有严重肝功能不全患者（Child-Pugh 积分>9）的临床用药经验。然而，由于西格列汀主要通过肾清除，预计严重肝功能不全不会对西格列汀的药代动力学产生影响。老年患者：无需根据年龄调整剂量。依据对I 期和II 期的人群药代动力学数据分析的结果，年龄未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65 岁至80 岁）的西格列汀血浆浓度大约高19%。儿童：本品未在儿童患者中进行临床研究。性别：无需根据性别调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据分析的结果，性别未对西格列汀药代动力学产生有临床意义的影响。种族：无需根据种族调整剂量。依据对包括白种人、西班牙裔人、黑人、亚洲人和其他种族人群受试者的I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据的分析结果，种族未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。体重指数（BMI）：无需根据体重指数调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II期人群药代动力学数据的分析结果，体重指数未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。2型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀药代动力学的结果与健康受试者基本相似。 【研发历程】： 首个DPP-4酶抑制剂随着糖尿病发病率的不断上升， 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟，限制其临床应用。后续研究发现，GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平，安全治疗T2DM的可行靶点。2000年元旦前后，默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目，在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物，通过合成改良2000多个化合物，最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能，通过毒理和安评之后，很快也进入临床试验，并改称西格列汀。在临床研究阶段，默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进，和多项注册研究同时展开策略，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 （商品名，捷诺维）上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了应用‘列汀（-gliptin）’类治疗糖尿病的新时代。经上市后全球超过上千万余张处方的检验，西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性，成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉，各种奖项接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日，中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维（磷酸西格列汀）在中国上市， 使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的（DPP-4）抑制剂。 二、市场情况西格列汀作为首个上市的口服DPP-4抑制剂，由美国默沙东原研开发，并于2006年10月被美国FDA批准配合饮食控制和运动或与其他治疗药物合并用于糖尿病的血糖控制。随后本品分别于2007年和2009年在欧盟和日本上市。2009年CFDA批准本品的进口申请，单方商品名：捷诺维®，复方商品名：捷诺达®。磷酸西格列汀单方及复片均为化学药品注册分类4类。西格列汀2009 年9 月在我国上市，2017 年全球销售额高达37.37 亿美元，2017 年在我国样本医院销售规模为1.21 亿元，同比增速42.39%，由于5 款DPP-4 类药物在2017 年进入全国医保乙类药物名单，2018 年上半年同比增速高达100.29%，仅上半年样本医院销售额就达到9918.72万元。磷酸西格列汀片2022 年在我国专利到期，除了进口，2020.02.27正大天晴4类仿制单方剂片获批，成为国内首家，浙江医药（2018.04.04）、石药（2018.08.22）、东阳光（2018.10.22）、天晴（2018.11.15）先后递交4 类申请。西格列汀是全球第一个获批的DPP-4抑制剂类降糖药，相比其他DPP-4抑制剂类降糖药，可谓傲视群雄、遥遥领先。相比之下，其他DPP-4抑制剂类降糖药中仅有阿格列汀和维格列汀的年销售额突破过10亿美元大关，市场份额都与西格列汀相距甚远。 主流DPP-4抑制剂类降糖药DPP-4抑制剂名称英文名称开发公司/机构首次上市时间上市国家西格列汀Sitagliptin默克2006美国、欧盟、日本、中国维格列汀Vildagliptin诺华2007欧盟、中国沙格列汀Saxagliptin百时美施贵宝2009美国、中国阿格列汀Alogliptin武田制药2010日本、美国、中国利格列汀Linagliptin伯格林殷格翰2011美国、中国替格列汀（特力利汀）Teneligliptin田边三菱制药2012日本安奈格列汀Anagliptin三和化学研究所2012日本吉米格列汀（吉格列汀）gemigliptinLG Life Sciences2012韩国曲格列汀Trelagliptin武田制药2015日本奥格列汀Omarigliptin默克2015日本依格列汀Imigliptin东亚药业2015韩国西格列汀2006年就通过了FDA的上市批准，以西格列汀为主要成分的两大降糖药--Januvia及Janumet在2015年的年销售额突破了60亿美元大关。在我国，2011年之前，DPP-4抑制剂类降糖药中仅有西格列汀进入我国药物市场，早早地占据了较大的市场份额。而且，由于西格列汀占据了先机，即便后面沙格列汀、维格列汀以及利格列汀等药物相继进入我国市场，西格列汀也一直占有绝对的市场优势。截至目前，各大流DPP-4抑制剂类降糖药中，仅有西格列汀、阿格列汀、沙格列汀及利格列汀通过了FDA的批准，这些药物与已经通过欧盟上市批准的维格列汀占据着绝大部分DPP-4抑制剂类降糖药市场份额。 据统计预测，全球目前有超过4亿的糖尿病患者，而我国一个国家就有超过1亿的糖尿病患者，在中国糖尿病大国中位居首位，其次是印度、美国、巴西和俄罗斯。有专家预测，全球糖尿病患者将在2040年突破6亿，而我国的糖尿病患者也将达到1.5亿以上。全球"控"糖"降"糖形势非常严峻。DPP-4抑制剂类降糖药作为仅次于胰岛素的第二大主流降糖药物，占据着60%的口服降糖药物市场份额。DPP-4抑制剂自进入治疗市场以来，已经成为许多糖尿病患者的治疗首选。加之临床统计显示，DPP-4抑制剂类降糖药对亚洲人群的治疗效果尤佳，我国自引入默克旗下西格列汀取得了良好效果以后，随后又陆续引入了沙格列汀、维格列汀以及利格列汀。DPP-4抑制剂类降糖药在我国市场还处于上升阶段，未来市场前景也被广泛看好。 西格列汀与同类药物的对比西格列汀、维格列汀、沙格列汀特性对比表DPP-4的抑制作用DPP-8的IC50DPP-9的IC50半衰期肾功能不全肝功能不全轻中重/ESRD轻~中重西格列汀97%26800±3000nM48500±5700nM12.4h无调整美国：半量美国：1/4剂量无需调整不推荐维格列汀95%1112±50nM66.2±7.3nM2-3h无调整不推荐不推荐不推荐沙格列汀80%。244±8nM104±7nM2.5h(母体中)无调整美国：半量美国：半量中度慎用良好的药效学特性：DPP从1-9有很多亚型，西格列汀对其他亚型没有影响，只对DPP-4有作用，所以有特别高的特异性。西格列汀与其他DPP-4抑制剂维格列汀和沙格列汀相比，抑制作用大致相近，但还是有一定区别。西格列汀对DPP-4的抑制作用为97%，维格列汀和沙格列汀分别为95%和80%。三者分别作用后，在DPP-4的IC50的浓度上分别为9.96±1.03nM，5.28±1.04nM和3.37±0.90nM。但在对DPP-8和DPP-9的作用方面，三者存在很大差异。药效学的统计表明，使用西格列汀、维格列汀和沙格列汀后， DPP-8 的IC50 的浓度分别为26800±3000nM，1112±50nM和244±8nM，DPP-9的IC50的浓度分别为48500±5700nM，66.2±7.3nM和104±7nM。这些结果表明,维格列汀和沙格列汀对DPP-8和DPP-9可能都有相当程度的抑制作用。 对DPP-8和DPP-9的抑制会带来一些问题。例如，T细胞会减少增殖。2周的大鼠研究表明，会导致大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多。在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。西格列汀特异性非常强，只对DPP-4抑制，因而不会产生上述的那些副作用。优异的药代动力学特性：西格列汀最显著的特点是半衰期长。西格列汀为12.4h，维格列汀为2-3h，沙格列汀在母体中为2.5h，代谢物中为3.1h。在代谢方面，西格列汀只有16%被代谢，维格列汀有69%被代谢为无活性产物，沙格列汀经肝脏代谢为有活性的产物。这二方面的差异可能导致了三者之间显著的差别。 相对更宽的使用范围：肾功能不全的患者:三种D P P - 4 抑制剂均被美国和欧盟批准用于轻度患者(CrCl≥50ml/min)。中度患者(30≤CrCl<50ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，美国半量使用。重度/ESRD患者(CrCl<30ml/min)中，西格列汀在欧盟不推荐使用，美国1/4剂量使用;维格列汀都不推荐使用;沙格列汀在欧盟不推荐使用，在美国半量使用。肝功能不全的患者:轻度/中度的患者，西格列汀同时被欧盟和美国批准使用，维格列汀都不批准使用，沙格列汀同时被批准使用，但中度患者慎用;在重度患者中，三者都没被批准使用。其次，半衰期的长短在控制血糖的平稳和给药时间上可能也意义重大。在健康受试者中进行的单次给药研究(n=6)中，西格列汀100mg能在半小时内迅速起到最高97%的抑制DPP-4作用，并基本平稳地保持抑制作用长达24小时;在2型糖尿病患者中进行的单次给药试验(n=16)表明，维格列汀100mg同样能迅速起效，但在12小时后抑制作用开始明显下降，到24小时后，抑制作用只有原来的约一半;沙格列汀2.5mg的起效时间较长，基本要在2小时后达到药效的高点，在20小时后药效明显下降到50%多。相比而言，西格列汀抑制DPP-4的作用要强得多。亚洲人最敏感，最强效：上述三种药物之间的差异可能导致疗效上的不同。根据中国SFDA批准说明书数据对比，在降低HbA1c的能力上，捷诺维(西格列汀)对亚洲人最敏感，最强效。在单药使用时，捷诺维100mg能降1.0%，佳维乐(维格列汀)50mg的数据不详，安立泽5mg能降0.5%。如果联合二甲双胍使用，捷诺维能降0.9%，佳维乐能降0.5%，安立泽能降0.4%。在药物的联合使用方式上，三者也差别显著。根据全球范围批准的适应证来看，西格列汀在初始治疗中，可以与二甲双胍或TZD联用，沙格列汀可以与二甲双胍联用，维格列汀到目前为止只能单用。在添加治疗中，三种药物都能与二甲双胍、SU和TZD二药联用，只有西格列汀可以与胰岛素二药联用，在三药联用方面，只有西格列汀可以与SU+二甲双胍、TZD+二甲双胍、胰岛素+二甲双胍联用。目前，在中国DPP-4抑制剂的使用主要还是单药，但在美国和全球其他一些地方，使用的适应证非常广泛，从长远来说，此类药物的前景非常好。心血管方面的安全性非常好：由于DPP-4抑制剂独特的药理机制，在心血管方面的安全性非常好。有证据表明，GIP是有心血管保护作用的，对西格列汀(n=5429)的研究表明，MACE事件的发生率是每100患者一年为0.6，与此对比，非暴露组(n=4,817)的发生率为0.9，组间差异(95%CI)为-0.3(-0.7，0.1)，相对风险比(95%CI)为0.68(0.41，1.12)。二者之间没有明显差异。结论：多数DPP-4抑制剂对DPP-4效应选择性和PK/PD特点表现存在差异，但与其疗效差异和长期安全性的关系未知。而西格列汀作为最早上市的DPP-4，已经被证实具有良好的PK/PD，有效性和安全性特点，为临床治疗的良好选择。6.2综合分析目前治疗糖尿病的药物主要有双胍类、磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、TZDs、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、胰岛素等。其中DPP-4抑制剂在糖尿病治疗中的地位逐渐升高，2017年，我国上市的5个DPP-4抑制剂均进入医保。相对磺脲类、胰岛素等传统2型糖尿病治疗药物，其具有不增加体重、低血糖风险极低，且不良反应罕见等优势，同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。西格列汀作为首个DPP-4抑制剂，无论是单独用药还是与二甲双胍联合治疗均具有良好的有效性和安全性。本品100mg，每日一次，能够显著改善患者的HbA1c水平、空腹血糖水平和2小时餐后血糖水平。在进行的二甲双胍治疗基础上加用西格列汀可以显著改善HbA1c、FPG和2小时PPG。此外，在主要复合心血管转归方面，西格列汀不劣于安慰剂；心衰住院率、急性胰腺炎或胰腺癌发生率与于安慰剂无差异。我国2016年样本医院DPP-4抑制剂销售额为1.7亿元。其中西格列汀销售额占6,161万元，较同期增长率为20.9%。而2016年全球销售Top50药物统计中，我国上市的5个DPP-4抑制剂产品仅有西格列汀进入Top50名单，排名为第20位，销售额达39.08亿美元。2017年，西格列汀进入我国新版医保目录。6.3国内外销售数据西格列汀上市次年，销售额即成功破亿，上市第三年即成功突破10亿美元；2012年，西格列汀的销售额即突破40亿美元。西格列汀主要产品捷诺维的全球销售额详见下表。我国国内样本医院数据统计，2016年样本医院DPP-4抑制剂销售额为1.7亿元。其中西格列汀销售额为6,161万元，较同期增长率为20.9%。捷诺维全球销售情况年Q1 (M)Q2 (M)Q3 (M)Q4 (M)年销售额 (M)2006USD 42USD 432007USD 87USD 144USD 185USD 252USD 6682008USD 272USD 334USD 379USD 413USD 1,3972009USD 411USD 462USD 491USD 558USD 1,9222010USD 511USD 600USD 600USD 675USD 2,3852011USD 739USD 779USD 846USD 960USD 3,3242012USD 919USD 1,058USD 975USD 1,134USD 4,0862013USD 884USD 1,072USD 927USD 1,121USD 4,0042014USD 858USD 1,058USD 933USD 1,082USD 3,9312015USD 884USD 1,044USD 1,014USD 921USD 3,8632016USD 906USD 1,046USD 1,006USD 932USD 3,9082017USD 839USD 948USD 1,012USD 938USD 3,7372018USD 880 三、申报记录经检索国家药监局数据库，现有国产注册和进口注册及临床临床登记信息汇总如下："国产药品" "西格列汀" 的内容列表 ， 共有 16 条记录1.磷酸西格列汀片 (辰欣药业股份有限公司 国药准字H20213759) 100mg2.磷酸西格列汀片 (浙江医药股份有限公司新昌制药厂 国药准字H20213194) 50mg3.磷酸西格列汀片 (浙江医药股份有限公司新昌制药厂 国药准字H20213195) 100mg4.磷酸西格列汀片 (南京正大天晴制药有限公司 国药准字H20213683) 50mg5.磷酸西格列汀片 (通化东宝药业股份有限公司 国药准字H20213649) 50mg6.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203446) 50mg7.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203445) 25mg8.磷酸西格列汀片 (南京正大天晴制药有限公司 国药准字H20213682) 100mg9.磷酸西格列汀片 (通化东宝药业股份有限公司 国药准字H20213650) 100mg10.磷酸西格列汀片 (石药集团欧意药业有限公司 国药准字H20213299) 100mg11.磷酸西格列汀片 (扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 国药准字H20213477)100mg12.磷酸西格列汀片 (正大天晴药业集团股份有限公司 国药准字H20203059) 100mg13.磷酸西格列汀片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203447) 100mg14.西格列汀二甲双胍片(Ⅲ) (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203441)每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍1000mg15.西格列汀二甲双胍片(Ⅱ) (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20203440) 每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍850mg16.西格列汀二甲双胍片(I) (杭州中美华东制药有限公司 国药准字H20203614) 每片含磷酸西格列汀50mg(以西格列汀计)和盐酸二甲双胍500mg "进口药品" "西格列汀" 的内容列表 ， 共有 12 条记录1.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司 捷诺维100mg 2.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司 捷诺维50mg3.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司 捷诺维100mg 4.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司 捷诺维25mg5.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司 捷诺维100mg 72815片/桶6.磷酸西格列汀片 (Merck Sharp & Dohme Ltd. ) 英国默沙东公司 捷诺维25mg 288462片/桶7.西格列汀二甲双胍片(I) (H20171018 86980491000034 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg 31645片/桶，42313片/桶8.西格列汀二甲双胍片(II) (H20171019 86980491000041 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg 21834片/桶；26201片/桶9.西格列汀二甲双胍片(I) (国药准字J20171013 86904495000210 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg 7片/板，4板/盒10.西格列汀二甲双胍片(II) (国药准字J20171012 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg 7片/板，4板/盒11.西格列汀二甲双胍片(II) (H20140775 86979533000149 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍850mg 14片/板，1板/盒；2板/盒12.西格列汀二甲双胍片(I) (H20140774 86979533000132 MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd )默沙东公司捷诺维 西格列汀50mg和二甲双胍500mg 14片/板，1板/盒；2板/盒 临床试验登记情况（更新日期：2020.08.06）序号登记号试验状态药物名称适应症试验通俗题目病例数试验设计试验企业临床机构 1CTR20201194 进行中 尚未招募 西格列汀二甲双胍片（Ⅱ） 配合饮食和运动治疗，用于经过二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。西格列汀二甲双胍片（II）人体生物等效性试验64 人随机、开放、两制剂、两周期、双交叉生物等效性试验杭州中美华东制药有限公司湘雅博爱康复医院 2CTR20191667 进行中 尚未招募 西格列汀二甲双胍片（II） 2型糖尿病西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）人体生物等效性试验 56 人随机、开放、2序列、2周期、交叉、单剂量人体生物等效性试验深圳翰宇药业股份有限公司蚌埠医学院第一附属医院 3CTR20171365 已完成 西格列汀二甲双胍片 配合饮食和运动治疗，用于经过二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。西格列汀二甲双胍片人体生物等效性研究 48 人 交叉设计杭州中美华东制药有限公司海口市人民医院 4CTR20171014 已完成 西格列汀二甲双胍片 糖尿病西格列汀二甲双胍片生物等效性临床试验48 人交叉设计通化东宝药业股份有限公司青岛大学附属医院国家药物临床试验机构Ⅰ期临床研究中心 四、专利查询经检索国家专利局数据库，有相关专利如下，不影响本项目申报注册。磷酸西格列汀在我国有化合物专利02813558.X，有效期至2022年，一水合物专利200480017544.3，有效期至2024年。详见下表：西格列汀核心专利列表（更新日期：2019.11.25）序号申请号名称申请人申请日期法律状态备注102813558.X作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β-氨基四氢咪唑并(1,2-A)吡嗪和四氢三唑并(4,3-A)吡嗪默克公司2002-07-05授权化合物专利2200480007313.4通过不对称氢化来制备手性β-氨基酸衍生物的方法默克公司2004-03-15授权3200480017544.3二肽基肽酶-IV抑制剂的磷酸盐默克公司2004-06-18授权4200480025043.X一种二肽基肽酶IV抑制剂的磷酸盐新晶体默克公司2004-08-27授权晶型专利5200680047103.7二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物默克公司 2006.12.12授权组合专利6201410482423.1包含吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物的药物组合物勃林格殷格翰国际有限公司2008-08-15无权（219.04.12）7200980102300.8包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法田边三菱制药株式会社2009-01-16授权8201310475934.6包括SGLT抑制剂与DPP4抑制剂的组合疗法田边三菱制药株式会社2009-01-16实审 五、参比制剂公布情况（更新日期：2020.08.06）序号药品通用名称英文名称/商品名规格剂型持证商备注1备注28-202西格列汀二甲双胍片(Ⅰ）Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets/JANUMET磷酸西格列汀50mg（以游离碱计）/盐酸二甲双胍500mg片剂MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd原研进口8-203西格列汀二甲双胍片(Ⅱ）Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets/JANUMET磷酸西格列汀50mg（以游离碱计）/盐酸二甲双胍850mg片剂MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd原研进口27-105西格列汀二甲双胍片Sitagliptin Phosphate/Metformin Hydrochloride Tablets/Efficib;Janumet;Velmetia;Ristfor50mg/850mg片剂Merck Sharp & Dohme B.V.未进口原研药品欧盟上市27-106西格列汀二甲双胍片Sitagliptin Phosphate/Metformin Hydrochloride Tablets /Efficib;Janumet;Velmetia;Ristfor50mg/1000mg片剂Merck Sharp & Dohme B.V.未进口原研药品欧盟上市
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碘元素是合成甲状腺激素的重要原料，作为生产甲状腺激素的原材料，碘的多少直接影响甲状腺健康。甲状腺激素通过血液作用于全身，通过血液可以准确地检测出体内碘元素的含量。 碘元素综合检测仪DAT-500是一款可以用于血碘检测的全自动综合碘元素检测仪器，可以用于孕产妇以及甲状腺疾病患者的碘元素检查。血碘检测是国际公认的碘营养元素指标，通过血碘检测可以及时反映身体内碘元素的含量，对碘缺乏和碘过量能够有准确地判断。碘元素综合检测仪采用全智能化检测模式，从加样到出具检测报告无需人工干预，整个系统自动完成，工作效率大大提升。配套使用的血碘检测试剂盒也进行优化改良升级，直接上机操作，无需提前热浴消解。安全性与检测准确度灵敏度都大大提升。
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智能化程度越来越能代表一个产品的技术含量和先进性，塞克陆德一直以来投入大量精力在尿碘检测仪技术升级和功能开发，不断使产品更加贴合用户需求。从前手工法检测尿碘、盐碘、水碘工作量繁重，且样本不易保存，人工操作难免造成误差，大量样本很难在短时间内完成， 有了塞克陆德碘元素自动检测仪的替代，不仅提高了检测效率，检测精度也大大提升。检测样本位50个，满足疾控、医院大量检测需求。且支持急诊插入功能，如遇急诊检测可使用急诊插入功能快速获取检测结果。开机加入样本后，进入软件系统，一键开始自动进行检测、检测过程屏幕可直观显示，检测完毕的结果数据直接填充在右侧与样本信息一一对应，检测结果自动储存，生成检测报告。 塞克陆德全自动尿碘检测仪增加了AI智能修复，可自动或人为修改检测过程中出现的些许误差。 系统配备自动加注系统养护功能，定期对仪器进行保养，保证检测精度。支持条码扫描，网络信息共享功能，扩展功能强大，支持医院LIS等系统接入。塞克陆德承诺为用户提供软件终身免费升级服务。尿碘检测试剂盒采用在线冷消解技术，不会产生刺鼻难闻的气味，整机全封闭检测与市面上大多数半封闭或未封闭检测的尿碘检测仪相比更安全。
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血碘检测仪是塞克陆德潜心多年研发的人体血碘检测技术成果，碘元素综合检测仪DAT-500有50+2个检测样本位，支持急诊插入功能，随到随测。适用于医院妇产科、儿科、内分泌科、检验科的等科室，可接入医院lis系统，输入输出双向接口，数据可随时导出。塞克陆德碘元素综合检测仪采用全自动检测，整个检测过程无需人工干预，大大减少了检测人员的工作量，检测效率比也大幅度提高。 血碘检测是一种更为准确的碘元素检测方式，血液相对尿液来说比较封闭，不易受到外界环境的影响，作为碘元素检测的样本更适合。 塞克陆德血碘检测仪寻求广大代理商合作，共享市场空间，提供一对一支持服务，全国范围内上门装机培训。
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模型制作方法:SD大鼠,7日龄,体重11-17g。新生大鼠清醒局部麻醉状态下,行右侧颈总动脉结扎术,再将动物置于恒温密闭玻璃容器中,通以8%O2+92%N2的混合气体,2h后取出,造成幼鼠窒息脑瘫模型。观察指标与分析:症状观察;头部血流量测定;脑组织水含量测定;脑组织中NO含量测定;脑组织中丙二醛含量测定。实验热线：19931682702
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肽链的设计多肽是复杂的大分子,每条序列在物理和化学特性上都是独特的,研究人员设计多肽时应考虑到合成,纯化以及溶解等过程中的难度,从而能够使用该多肽达到自己的实验目的。以下是设计过程中的一些建议:如何降低肽链合成的难度1、减少序列长度2、减少疏水性残基数3、减少困难残基如何增强肽链的可溶性1、改变N端或C端2、缩短或加长序列3、加入可溶性残基4、通过置换一个或多个残基改变序列5、通过选用不同框架来改变序列多肽保存1、冻干多肽可在-20度保存或室温保存 2、溶液肽远比冻干形式不稳定,溶液应为中性PH(5-7)-20度保存。 3、为避免样品的反复冻融,最好分成小样存放。多肽的溶解大多数多肽的首选溶剂是超纯抽气水,稀乙酸或氨水分别对碱性或酸性多肽的溶解也有帮助。如果这些方法用过后还不溶解的多肽,建议用DMF,脲,guanidiniam,chloride,acetonitnle来溶解。多肽的用途主要用于抗体的制备,多肽疫苗,多肽微注射剂对基因结构与功能关系的研究。本公司提供不同纯度的多肽,多粗提产物到98%的医药级别,客户可根据需求进行选择。>80% :免疫学应用,多克隆抗体制备>90%:SAR研究,生物测定>95%:NMR,结晶化,体外生物测定>98%:NMR,结晶化,敏感的生物测定实验热线：19931682702（同微信）
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6-OHDA损毁MFB造成的大鼠PD模型有两个明显的弊端:一是神经元急性死亡。6-OHDA注入后15分钟即可检测到DA含量的下降,在第30-60分钟时更加明显,3-5天内绝大多数神经元死亡。二是损伤严重。经APO诱发旋转7圈/分以上者,黑质内多巴胺能神经元的死亡率已经超过90%。可见这种模型对于研究多巴胺能神经元慢性进行性病变的全过程不甚理想。但由此得到启发,人们发现机械损伤MFB同样可以造成黑质内的多巴胺能神经元变性坏死,并且这种变化呈现慢性、进行性过程。已经建立的造模方法有MFB轴突切断术(medial forebrain bundle axotomy)和中脑半切术(hemitransection of midbrain)。(一)大鼠MFB切断术: 1.操作步骤 Wistar大鼠,雌性,体重185-210g。常规注射水合氯醛麻醉后,置于Kopf立体定位仪上固定。切开皮肤,暴露颅骨前囟。选择部位在前囟后3.8mm,中线旁开2.4mm处打孔。将Kopf公司(Kopf Instruments,Tuyunga,CA,USA)生产的可伸缩电线刀(retractable wire knife)垂直伸入孔内达颅骨平面下8mm处,固定外套管,将电线刀的刀刃由外套管中推出2.0-3.0mm。上提电线刀约2.5mm,然后下放回原处。再重复一次,以保证MFB充分切断。然后回收刀刃,退出电线刀。缝合皮肤(Lapchak PA等,1993)。2.模型检测(1)旋转行为学检测:术后4周,将大鼠腹腔内注射AMPH(5mg/kg)诱发大鼠旋转。计数90分钟内的旋转次数。(2)其它检测:病理和生化检测与6-OHDA损毁模型同。(二)中脑半切术(hemitransection of midbrain)1.操作步骤SD大鼠,雌雄不限,体重200-250g。常规方法麻醉,立体定位仪上固定和暴露颅骨前后囟。在前囟后1mm,中线旁开0.5mm处打孔。将以特制的4mm宽的刀,沿与颅骨成68度角的方向,斜插入9mm,然后将刀退出。缝合皮肤。(Toffano G等,1984)2.模型检测(3)旋转行为学检测:术后8周,皮下注射APO(0.25mg/kg),诱发大鼠向健侧旋转。(4)其它检测:病理和生化检测与6-OHDA损毁模型相似。实验专线：19931682702（同微信）
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欧卡斯视觉质量分析系统基于双通道技术全面掌握受测者客观视觉质量该产品通过测量mtf评估白内障和屈光手术的客观视觉质量，运用osi对白内障进行分级分期；通过测量人工晶状体调节幅度客观测量晶状体及人工晶状体的调节和伪调节。·客观评估眼屈光系统的视觉质量，指导个性化屈光手术 ·白内障的客观分级，指导手术时机和人工晶体的选择 ·常规检查，患者的筛选和分诊，提高诊疗效率，节省诊疗时间 ·老视的进展和阅读功能评估 ·干眼的早期发现、疗效评估及随访 ·客观验光等 工作原理 oqastmⅱ视觉质量分析系统基于双通道技术（double—passsystem）：oqastm ⅱ采集和分析投影到视网膜上的图像，对图像的所有光学质量信息进行分析处理，从而全面掌握受测者客观视觉质量。 临床应用 一、白内障 1.oqastmⅱ检测的osi值辅助对白内障分级，确定手术时机，并客观记录病人手术前后视觉质量，评价手术效果。 2.oqastmⅱ客观检测眼内散射情况，从而对白内障发展阶段及囊内浑浊程度进行分类。 3.客观测量晶状体及人工晶体伪调节幅度。 二、屈光手术 1.oqastmⅱ获得单眼视觉质量参数的时间是1—2分钟，直接获得mtf和strehlration的数值，完成屈光检查中的视觉质量检测项目。综合了高阶像差、散射和衍射等信息，全面分析人眼视觉质量。 2.屈光手术，术前术后视觉质量对比，确定手成功与否及成功的程度，为后继治疗提供客观数据。 3.与波前像差相比，它更稳定、重复性好、干扰少，能更全面客观反映实际的眼的光学系统的成像质量。 三、干眼 1.oqas设备通过对早期干眼症病人osi值的测量，及时得到病人视觉质量改变的客观数据。 2.干眼症的诊断和治疗干预时机的选择。 四、其他 协助指导临床验配工作，使患者获得佳的矫正状态。 产品特性——客观、准确 1.图像采集、分析快速，测量和分析结果同时显示，直观便捷。 2.视网膜影像的动态记录标识，机器自动选择佳分析图像。 3.综合像差、散射和衍射等信息，全面客观反映眼的视觉功能。克服了单纯采用主观视力描述视觉质量的局限性。 4.能够量化评估眼内散射情况，通过统计在双通道图像外面的光线数量
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无菌头孢类原料药、无菌头孢类粉针、非头原料药CMO、CDMO定制加工
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一、分子生物学平台1. 荧光定量PCR样本收集运输A. 细胞：a.贴壁细胞以6孔板培养的细胞为例，吸掉培养基，用PBS洗一次，吸掉PBS，加1ml Trizol，将底部细胞吹打起来，转入1.5mlEP管，裂解细胞。-80度冻存，干冰运输。b.悬浮细胞将培养基及细胞转入1.5 mLEP管，5000转3 min离心，离心完吸掉上清，加1 mL Trizol，吹打混匀，裂解细胞。-80度冻存，干冰运输。c.贴壁细胞和悬浮细胞混合将底部细胞吹打起来，转入1.5 mL EP管，5000转3 min离心，离心完吸掉上清，加1 mL Trizol，吹打混匀，裂解细胞。-80度冻存，干冰运输。B. 组织：客户提供的组织，质量请勿低于100 mg，约黄豆粒大小，可直接-80度冻存，干冰运输，也可加入1 mL Trizol后，再行-80度冻存，干冰运输C. 骨类:液氮条件下粉碎，之后再加入1 mL Trizol研磨，-80度冻存，干冰运输。D. 其他形式样本:a.血清、血浆、尿液样本请提供至少1 mL样本；请在采集样本时立即加入专用trizol，使用比例为样本体积：Trizol体积=1:3。-80度冻存，干冰运输。液体样本不建议直接冻存，请一定在采集样本时加入专用trizol再行冻存寄送。b.全血新鲜抗凝全血，按照1:3加入1×红细胞裂解液，裂解10 min，12000 转3 min离心，倒掉废液，留存管底外周血单个核细胞沉淀，加1 mL Trizol，吹打混匀，-80度冻存，干冰运输。 2. ELISA/生化检测样本收集运输(1)组织样品：黄豆粒大小组织样本，冻存，低温（液氮或干冰）运输。(2)血清（24小时内处理）：全血样品于室温放置2h或4℃静置过夜，1000 r/min离心20 min，取上清待测。(3)血浆（24小时内处理）：用抗凝管收集血样或往血样品中加抗凝剂，1000 r/min离心15 min，取上清待测。(4)细胞培养上清：取细胞培养上清1000 r/min离心20 min，取上清待测。(5)其他液体样品（如尿液，透析液等）：1000 r/min离心20 min，取上清待测。注意：a.样品处理后的上清可-20℃保存1个月或-80℃保存6个月；b.如果取得上清比较浑浊,可稍微提高转速将上清再次离心。 二、Western Blot平台1.样本种类细胞 、动物组织（心、肝、脾、肺、肾、胰、角膜、血管、脊髓、脑）、植物组织（花、叶子）等2.样本收集(1)组织样本：需提供的组织，质量请勿低于100 mg，约黄豆粒大小，可-20度冻存，干冰运输。(2)细胞样本：a．贴壁细胞，数量不低于1*10^6个，将细胞用胰酶消化下来转入EP管，5000 rpm离心3 min，去上清，加入1 mLPBS重悬后转入新的1.5 mL EP管中，5000 rpm离心3 min，去上清后，PBS再次洗涤一次，留取细胞沉淀，-20℃保存，干冰运输。b．悬浮细胞，数量不低于1*106个，将培养基及细胞转入EP管，5000 rpm离心3 min，去上清，加入1 mL PBS重悬后转入新的1.5 mL EP管中，5000 rpm离心3 min，去上清后，PBS再次洗涤一次，留取细胞沉淀，-20℃保存，干冰运输。(3)蛋白样本：需提取好的蛋白样本，蛋白浓度应不低于2 μg/μl，-20℃保存，干冰运输。 三、 细胞平台1.活细胞加满培养基；用不透气培养瓶；常温或4℃运输；培养瓶外用自封袋给予包装；细胞量在60-80%为宜；快递最好能在2天内到货；2.冻存细胞干冰运输，最好提供2管冻存细胞。注意：a.凡是需要我公司进行培养的细胞都要求无菌；b.直接实验的细胞必须保证细胞量；c. 流式检测的细胞须告知是否携带有荧光标记。 四、病理学平台1. 常规病理样本(1)固定样本：a. 取材后立即固定，固定时间超过半年的样本做免疫组化或免疫荧光效果可能不好；b. 固定液体积至少为组织5倍以上，灌注固定的组织除外；c. 组织的最终包埋切面需要说明清楚；d. 固定好的组织只能放在常温或4度冰箱保存，绝对不能放在-20度冰箱保存；e. 如果组织样本处理不符合处理标准（如有的组织外观破烂不完整，包埋切片后达不到客户要求），则不能接收。(2)蜡块：取样时核对清楚蜡块数量，常温运输；(3)石蜡切片：a. 石蜡切片的保存与运输条件为常温或4度。b. 玻片应用专用的盒子装好，并固定，避免运输过程中切片碎掉； 2. 透射电镜样本(1)组织样本：取材时应尽可能小，一般要求米粒大小，取材后立即用2.5%戊二醛或电镜专用固定液固定，4℃保存，不可常温或冰冻保存，运输过程中应加入冰袋，且避免样本与冰袋直接接触；(2)细胞样本：细胞量要求1*10^6个，细胞消化离心后转移至1.5 mLEP管，PBS洗3遍后弃去PBS，向细胞沉淀中加入1 mL 2.5%戊二醛或电镜专用固定液，然后轻轻将细胞沉淀吹散，4℃保存，不可常温或冰冻保存，运输过程中应加入冰袋，且避免样本与冰袋直接接触； 3. 抗体(1)一抗的运输条件为4度冰盒运输；(2)二抗及二抗试剂盒的运输条件为4度冰盒运输；(3)若提供的一抗种属来源不是大鼠、小鼠、兔、山羊，则需要另提供对应的二抗。
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产品名称方法单位标本收集（ul）规格(T)乳酸（LD)比色盒血清/血浆组织等50T/48样游离脂肪酸（NEFA）比色盒血清/血浆组织等50T/48样γ氨基丁酸(GABA)比色盒血清/血浆组织等100T/82样高铁血红蛋白（MetHb）比色盒血清/血浆组织等100T/96样50T/48样转铁蛋白(TF)比浊盒血清/血浆组织等100T/48样β-羟丁酸(β-HB)比色盒血清/血浆组织等100T/82样抗双链“O”(ASO)比色盒血清/血浆组织等100T类风湿因子比色盒血清/血浆组织等100T磷脂比色盒血清/血浆组织等100T免疫复合物（CIC）比色盒血清/血浆组织等50T/48样硫化氢(H2S)比色盒血清/血浆组织等50T/48样淀粉比色盒血清/血浆组织等50T/48样氨态氮比色盒血清/血浆组织等50T/48样尿酸酶比色盒血清/血浆组织等50T/48样尿碘（UI）比色盒组织/尿液等50T/48样D-二聚体（D-Dimer）比浊盒血清/血浆组织等100T/82样卵黄蛋白原（VTG）比浊盒血清/血浆组织等100T/82样同型半胱氨酸比色盒血清/血浆组织等100T总氨基酸（T-AA）比色盒血清/血浆组织等80T/78样谷氨酸(GLU)紫外比色盒血清/血浆组织等50T/48样新城疫病毒抗体(NDV-Ab)免疫抑制法盒血清/血浆组织等100T/82样中文名称英文名称参考值方法备注白蛋白ALB35-55g/L比色＞0.5ml总蛋白TP60-85g/L比色＞0.5ml球蛋白GLB0-40g/L比色＞0.5ml白/球A/G1.1-2.5比色＞0.5ml谷丙转氨酶ALT0-40U/L比色＞0.5ml谷草转氨酶AST0-40U/L比色＞0.5ml碱性磷酸酶ALP45-135U/L比色＞0.5ml酸性磷酸酶ACP0-7U/L比色＞0.5mlγ谷氨酰转移酶γ-GT0-50U/L比色＞0.5ml血常规blood routine——比色五分类EDTA-K2抗凝血浆尿常规urine routine——比色总胆红素TBIL0-20.52umol/L比色＞0.5ml直接胆红素DBIL0-7umol/L比色＞0.5ml间接胆红素IBIL2-16umol/L比色＞0.5ml尿酸Ua140-430umol/L比色＞0.5ml尿素UREA1.7-8.3mmol/L比色＞0.5ml肌酐CER22.1-106umol/L比色＞0.5ml氯Cl95-110mmol/L比色钾、钠、氯同时测钠Na135-155mmol/L比色钙Ca2.08-2.8mmol/l比色磷P0.8-1.6mmol/L比色立即送检尽快分离血清不能溶血钾K3.5-5.5mmol/L比色立即送检尽快分离血清不能溶血血清铁Fe0.97-1.62mmol/L比色＞0.5ml总铁结合力TIBC50-77umol/L比色＞0.5ml镁Mg0.73-1.06mmol/L比色＞0.5ml血清锌Zn——比色＞0.5ml总二氧化碳TCO220-30mmol/L比色＞0.5ml中文名称英文名称参考值方法备注血糖GLU3.9-6.2mmol/l比色立即送检尽快分离血清不能溶血总胆固醇CHO3.1-5.7mmol/L比色＞0.5ml甘油三酯TG0.56-1.7mmol/L比色＞0.5ml高密度脂蛋白HDL-C0.83-1.97mmol/L比色＞0.5ml低密度脂蛋白LDL-C1.9-3.8mmol/L比色＞0.5ml极低密度脂蛋白vLDL——比色＞0.5ml糖化低密度脂蛋白G-LDL——比色＞0.5ml氧化型低密度脂蛋白ox-LDL——免疫比浊法＞0.5ml糖化血红蛋白GHb4.3-5.8%比色＞0.5ml糖化血清蛋白GSP——比色＞0.5ml载脂蛋白A1APO-A10.94-1.76g/L比色按盒报价，＞0.5ml载脂蛋白BAPO-B0.63-1.33g/L比色按盒报价，＞0.5ml肌酸激酶CK20-190IU/L比色＞0.5ml肌酸激酶同工酶CK-MB0-25IU/L比色＞0.5ml乳酸脱氢酶LDH40-240IU/L比色＞0.5mla-羟丁酸脱氢酶HBDH80-200IU/L比色＞0.5ml总胆汁酸TBA0-12mmol/L比色＞0.5ml淀粉酶AMY血：80-220IU/L尿：100-1000IU/L比色＞0.5ml胆碱酯酶CHE4000-13000U/L比色0.5ml血氨AN11.2-55.3umol/L比色0.5ml免疫球蛋白A IgAIgA——比色＞0.1ml免疫球蛋白M IgMIgM——比色＞0.1ml免疫球蛋白G IgGIgG——比色＞0.1ml免疫球蛋白D IgDIgD——比色＞0.1ml补体C3C3——比色＞0.2ml补体C4C4——比色＞0.2ml血流变blood viscosity——比色抗凝全血，＞0.5ml
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序号服务项目标本要求1ELSA检测血清、血浆、组织、细胞2普通生化(肝功、肾功及糖代谢如TP.ALB、Ca、P、Zn、Fe、AST、ALT.Cre、GLU、TC、TG、BUN、UA、HDL-C、LDL-C、TBIL、LDH、ALP等）检测血清、组织3血常规抗凝血浆4抗氧化（如MDA、SOD、T-AOC、GSH-PX、NEFA、NO、CAT、糖原及各种酶等）血清、血浆、组织、细胞5RT-PCR组织、血浆6WB(普通蛋白）组织、蛋白、细胞7WB(磷酸化蛋白）组织、蛋白、细胞8WB（核蛋白）组织、蛋白、细胞9IP组织、蛋白、细胞10组织石蜡包埋固定好的组织11细胞石蜡包埋需要固定好的细胞团或新鲜的活细胞12组织芯片包埋组织芯片蜡块制作13石蜡切片蜡块14组织芯片切片蜡块15冰冻切片固定好的组织或冰冻的新鲜组织16HE染色固定好的组织或蜡块17番红-固绿染色固定好的组织或蜡块18masso染色固定好的组织或蜡块19天狼星红染色固定好的组织或蜡块20油红O染色冰冻切片21fas糖原染色固定好的组织或蜡块22阿利新蓝染色固定好的组织或蜡块23甲苯胺蓝染色固定好的组织或蜡块24尼氏染色固定好的组织或蜡块序号服务项目标本要求25肥大细胞染色固定好的组织或蜡块26LFB髓鞘染色固定好的组织或蜡块27普鲁士蓝染色固定好的组织或蜡块28骨组织脱钙固定好的带骨头的组织29免疫组化切片或细胞爬片30免疫组化（组织芯片）切片31免疫荧光（单标）切片或细胞爬片32免疫荧光（双标）切片或细胞爬片33Tunel切片或细胞爬片34拍照（白光）染好的片子35全景（白光，组化、HE）扫描染好的片子36全景（荧光扫描）扫描染好的片子37拍照（白光、组织芯片）染好的片子38拍照（激光共聚焦）染好的片子39投射电镜染好的片子40组化分析拍照或扫描好的图片41肠绒毛长度分析拍照或扫描好的图片42隐窝深度分析拍照或扫描好的图片43杯状细胞个数拍照或扫描好的图片44炎症评分分析拍照或扫描好的图片45NASH评分分析拍照或扫描好的图片46流式实验测试抗凝血浆或细胞47LC-MS/MS 氨基酸测试及分析（如20aa)标本种类不限，如血清、固体、组织样本48高通量测序及理化分析实验（如16S/18S微生物多样性分析等）食糜、土壤、粪便等
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艾特美（苏州）医药科技有限公司为上市公司博瑞医药子公司，艾特美背靠博瑞，建立了吸入原料药、吸入制剂、吸入装置的研发和生产平台。三大优势：人才优势：教授带队，积累了多年的吸入研究经验，汇聚了原料药、制剂、装置、BE临床开发的全部人才产业优势：斥巨资打造了全套的研发实验室和粉雾剂、软雾剂的生产车间。技术优势：产学研一体，体外测试研究、粉体研究等均为国内领先，具有装置开发的全流程能力吸入喷雾剂（软雾）因其手口协调方便、肺沉积率高的优势，为吸入剂的未来。公司在研产品均已进入BE阶段，为国内首家，噻托溴铵吸入喷雾剂（软雾）和噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂（软雾）可以接受委托开发和生产，吸入喷雾剂（软雾）装置还可装入蛋白质、多肽、核酸等生物制剂，公司可接受委托开发和生产（除药液部分）。
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上市公司-苏州博瑞医药提供优质预充针和西林瓶CMO服务，产能充足，设备先进，价格优惠，欢迎咨询！吉 15251769391
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苏州博瑞医药，可提供固体瓶装类的委托生产，欢迎垂询！吉云飞15251769391
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[溴夫定片一致性评价服务]溴夫定用于免疫功能正常的成年急性带状疱疹患者的早期治疗。目前我司溴夫定原料药和制剂的项目进展如下：已完成立项调研已完成原料药登记，原料药登记号Y20210001219已完成制剂小试开发已完成制剂生产验证已完整制剂预BE
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司美格鲁肽鲁肽（Semeglutide），商品名Ozempic，由丹麦诺和诺德公司研发，于2017年12月05日在美国上市，2021年4月进入中国市场,并于2021年12月进入医保目录。Ozempic被指定为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品是新一代的人胰高血糖素样肽-1( GLP-1) 高度同源长效类似物（每周只需皮下注射1 次），具有超越现有糖尿病治疗药物的多种特点：作用靶点新、疗效确切、降糖持久、低血糖风险少，而且可显著改善胰岛功能，延缓疾病进程，已成为具有广阔前景的2 型糖尿病治疗新药。同时，其口服剂型也于2019年9月20日在美国上市，用于2 型糖尿病治疗，大大改善了患者的依从性。semaglutide也是一种强大而有效的食欲抑制剂，2021年6月4日美国FDA批准了丹麦诺和诺德公司研发的司美格鲁肽鲁肽Wegovy（商品名），用于重度肥胖症的治疗，16个不同国家/地区近2000名肥胖成年人的双盲临床试验显示，每周一次皮下注射2.4mg的semaglutide，68周后，试验组平均体重下降了近15%（15.3公斤），而对照组的这一数字仅为2.4%，还有超过30%的人体重下降超过20%。科学家们一致认为这一结果非常显著。英国伦敦大学学院的肥胖研究员Rachel Batterham博士当时表示： “没有其他药物能达到这样的减肥效果，它确实改变了游戏规则。”
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农/兽药残留都是农产品质量安全的重要影响因素,国家对于农/兽药残留都有严格的标准。 农药残留是农业生产中施用农药后一部分农药直接或间接残存于谷物、蔬菜、果品、畜产品、水产品中以及土壤和水体中。兽药残留是指用药后蓄积或存留于畜禽机体或产品（如鸡蛋、奶品、肉品等）中原型药物或其代谢产物，包括与兽药有关的杂质的残留。农/兽药残留都是农产品质量安全的重要影响因素，国家对于农/兽残留都有严格的标准。汇智泰康可以依据各国标准，对各种农产品、食品药品的农/兽药进行检测。 ■ 农药残留检测项目： ◆ 有机氯农药 --- 六六六、滴滴涕、五氯硝基苯、艾氏剂、七氯、狄氏剂、 异狄氏剂等 ◆ 有机磷农药 --- 敌敌畏、敌百虫、克线丹、地亚农、对硫磷、甲基对硫磷、甲胺磷、乙酰甲胺磷、甲拌磷、乙硫磷、甲基异柳磷、喹硫磷、马拉硫磷、乐果、氧化乐果、二嗪磷、久效磷、倍硫磷、毒死蜱、甲基毒死蜱、甲基 嘧啶磷、磷胺、杀扑磷、杀螟硫磷、亚胺硫磷、蝇毒磷等 ◆ 氨基甲酸甲酯类农药 --- 西维因、涕灭威、呋喃丹、抗蚜威、速灭威、残 杀威、叶蝉散、异丙威等 ◆ 拟除虫菊酯类农药 --- 联苯菊酯、二氯苯醚菊酯、功夫菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氯氰菊酯、甲氰菊酯、氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、高效氯氰 菊酯、氰戊菊酯、顺式氰戊菊酯、溴氰菊酯等 ◆ 其它 --- 砜嘧磺隆、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、啶酰菌胺、霜脲氰、环酰菌胺、氟胺磺隆、吡蚜酮、醚苯磺隆量、八氯二苯醚量、灭虫灭死量 ■ 兽药残留检测项目： ◆ 四环素族 --- 金霉素、土霉素、四环素、强力霉素 ◆ 磺胺类药物 --- 敌磺胺醋酰、磺胺甲噻二唑、磺胺二甲异噁唑、磺胺氯哒嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲基异噁唑、磺胺噻唑、磺胺-6-甲氧嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺邻二甲氧嘧啶、磺胺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺二甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺间二甲氧嘧啶 ◆ 氨基甲酸甲酯类农药 --- 西维因、涕灭威、呋喃丹、抗蚜威、速灭威、残 杀威、叶蝉散、异丙威等 ◆ 其它 --- 氯霉素、杆菌肽锌、阿维菌素、喹乙醇、孔雀石绿和结晶紫、己烯雌酚、盐酸克伦特罗和莱克多巴胺、氯羟吡啶、尼卡巴嗪、克球酚、恶喹酸 ■ 饲料/宠物食品 对于畜、禽、渔产品生产企业，饲料的安全性对于产品品质起到决定性的作用。宠物食品则需要更高的安全标准。汇智泰康检测对于饲料以及宠物食品具有权威的检测能力。 对于畜、禽、渔产品生产企业，饲料的安全性对于产品品质起到决定性的作用。宠物食品则需要更高的安全标准。汇智泰康检测对于饲料以及宠物食品具有权威的检测能力。 ■ 饲料及原料： ◆ 营养及功效成分 --- 粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、粗灰分、水分和其他挥发性物质、维生素类、矿物质、氨基酸等 ◆ 重金属及其他有害物质 --- 重金属、黄曲霉毒素、喹乙醇、多氯联苯、氰化物、游离棉酚、三聚氰胺、农药残留、孔雀石绿、瘦肉精等 ◆ 微生物 --- 西细菌总数、大肠菌群、致病菌、霉菌和酵母菌等 ◆ 兽药残留 --- 硝基呋喃类、磺胺类、氯霉素、土霉素、金霉素、四环素等 ■ 饲料添加剂预混料： ◆ 维生素、ω-3脂肪酸、硫酸软骨素、氨基葡萄糖盐酸盐、饲料级DL-蛋氨酸、磷酸氢钙、硫酸亚铁、硫酸铜、硫酸锌、硫酸锰等
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化学品和农药登记注册的主要理化检测项目： ◆ 紫外-可见吸收光谱 ◆ 熔点/熔点范围 ◆ 沸点 ◆ 蒸汽压 ◆ 水溶解度 ◆ 吸附/解析 ◆ 分配系数（正辛醇/水） ◆ 在水中形成配位化合物的能力 ◆ 液体和固体的密度 ◆ 颗粒物粒度分布纤维长度和直径分布 ◆ 与pH有关的水解作用 ◆ 在水中的离解常数 ◆ 热稳定性和空气中稳定性的筛选试验 ◆ 液体的粘度 ◆ 水溶液的表面张力 ◆ 固态和液态物质的脂溶性 ◆ 分配系数（正辛醇、水） ◆ 凝胶渗透色谱法（GPC）测定聚合物的数均分子量及分子量分布 ◆ 凝胶渗透色谱法（GPC）测定聚合物低分子量部分的含量 ◆ 聚合物在水中的溶解萃取行为
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农业部肥料登记注册的主要理化检测项目： 水溶肥料 ◆ 总氮、磷、钾含量的测定 ◆ 水不溶物含量和pH的测定 ◆ 有机质含量的测定 ◆ 氨基酸、游离氨基酸含量的测定 ◆ 腐植酸含量的测定 ◆ 汞、砷、镉、铅、铬的测定 ◆ 铜、铁、锰、锌、硼、钼含量的测定 ◆ 钠、硒、硅含量的测定 ◆ 钙、镁、硫、氯含量的测定 ◆ 微量元素的测定 液体肥料 ◆ 密度的测定 肥料 ◆ 汞、砷、镉、铅、铬含量的测定 农林保水剂 ◆ 吸水（盐水）倍数、水分、pH、粒度的测定 ◆ 汞、砷、镉、铅、铬含量的测定
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杭州中美华东制药有限公司的前身是创建于1952年的浙江制药厂，后更名为杭州制药二厂、杭州华东制药厂。1992年在华东制药厂的基础上组建了杭州华东医药集团公司。目前已发展成为拥有一家上市公司、五家中外合资企业、若干家控股医药企业的集科、工、贸于一体的大型医药企业集团。集研发、制造和销售化学合成药物、微生物发酵药物、生物药和中药于一体的医药企业。公司拥有完备的与GMP要求相符的微生物发酵工程设备，合成药物设备及胶囊剂、片剂、口服液、软胶囊剂、冻干粉针剂等生产设备和厂房，并配套有先进的产品测控系统。我们可提供从CRO-CDMO-CMO服务，相关工场、相关设备及产能情况如下： √ 冻干粉针工场 配液系统：50L一次性配液系统（药液配制量：5-50L） 300L配料系统（药液配制量：50-280L） 冻干机（10ml管制瓶、冻干曲线按40小时左右计算；年冻干产能2000万瓶） √ 大分子药物研发专业实验室 大分子专业实验室按中美双报要求设计，软硬件已达国际先进水平，完全满足生物药国际国内临床及商业化需求。 现有毕赤酵母和大肠杆菌表达体系两条生产线，以及单抗、胰岛素、多肽等多个在研品种，同时可承接CDMO业务 √ 预装针工场 工场按照cGMP要求建设，关键功能区域为C级环境+局部A级、包装区域为CNC级别；设计产能500万支/年（按照1ml国标预装针），配备在线环境监控系统，确保产品质量及无菌保障水平。此外工场还具有灌装间全区域切换B+A级别的拓展性设计，为过程控制的无菌保障技术做好预留准备。 √ 冻干粉针制剂工场 致力于冻干粉针剂和小容量水针剂（非最终灭菌）的生产。该工场隶属于我司制剂国际化研发制造中心。该研发制造中心建造初衷为建立一个符合中国新版GMP、欧盟 GMP、FDA等国际认证标准的多产品综合生产型数字化车间，成为制剂国际化生产标杆车间。 √ 固体制剂工场 车间当前产能富余，在常规口服固体生产工艺基础上更擅长气流粉碎、低温研磨、微丸包衣、挤出滚圆、干法制粒、流化床一步制粒等一些特色制剂工艺，已积累大量中试放大经验，场地已通过中国和欧盟GMP认证，质量管理体系成熟，可为CMO和MAH产品的中试、放大生产和工艺验证等提供“一站式”研发和生产服务。
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