【博创医药技术】非布司他 新药转让

可开发剂型： 原料、片剂。

工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。

服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。

一、品种概况(片剂说明书)

【药品名称】通用名称：非布司他片

英文名称：FebuxostatTablets

汉语拼音：FeiBuSiTaPian

【成份】本品主要成份为非布佐司他。化学名：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸分子量：C16H16N2O3S

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

【用法用量】

起始剂量为20mg，每日一次，大剂量可能导致血尿酸值急速降低反而诱发痛风性关节炎（痛风发作）。患者可在服用20mg非布司他4周后在医生指导下根据血尿酸值逐渐增量，每次增量20mg。最大日剂量为80mg。血尿酸水平达到目标值（小于6mg/dL 或360μmol/L）后，维持最低有效剂量。

给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响，详情请遵医嘱。

特殊人群

老年患者：无需调整剂量。

轻、中度肝功能不全患者：无需调整剂量。

轻、中度肾功能不全患者：无需调整剂量。

慢性肾脏疾病（CKD）4-5期患者：推荐起始剂量为20mg/天，最大剂量40mg/天。

儿童：目前尚不确定非布司他对儿童患者的安全性和有效性。如需用药，请在医生指导和成人监护下使用。

尿酸水平  在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dL）。

痛风发作  在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。

在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。

【不良反应】虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异常、步态障碍、流行性感冒症状、痞气、疼痛、口渴。

以下信息为国外文献报道：

1. 临床试验经验

由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。

在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期≥6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期≥6个月，674例患者治疗期≥1年，515例患者治疗期≥2年。

常见不良反应

三项随机对照临床试验中，在持续6~12个月治疗期内，医生判定与试验药物有关的不良反应如下：

表1 非布司他常见不良反应

常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。

根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。

导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。

除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。

偶见不良反应

在II期和III期临床研究中，在给药剂量40~240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%：

血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。

心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。

耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。

眼：视力模糊。

胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。

全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。

肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。

免疫系统：过敏反应。

感染：带状疱疹。

并发症：挫伤。

代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。

肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。

神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barré综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。

精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。

泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。

生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。

呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。

皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。

血管：面红、热潮红、高血压、低血压。

实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。

心血管风险

在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的III期试验中，APTC事件中，每100例患者-年的发生率分别是：安慰剂组0 （95%CI 0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95% CI 0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95% CI 0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95% CI 0.16-1.53）。

在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80 mg组0.97（95% CI 0.57-1.56），和别嘌醇组 0.58（95% CI 0.02-3.24）。

总之，相比于别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。

2. 国外产品上市后经验

对非布司他上市后药物的使用中，对药品的不良反应进行了鉴别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判断其与药物的因果关系。

肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。

免疫系统异常：过敏反应。

肌肉骨骼和结缔组织异常：横纹肌溶解症。

精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。

肾脏和泌尿系统异常：肾小管间质性肾炎。

皮肤和皮下组织异常：全身性皮疹，Stevens Johnson综合征，皮肤过敏反应。

【禁忌】正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。

【注意事项】1.开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱。2.随机对照研究中，使用本品[0.74per100P-Y（95%CI0.36-1.37）]的患者比给药别嘌醇[0.60per100P-Y（95%CI0.16-1.53）]患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。3.随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能实验室分析推荐，应用本品治疗2月和4月，此后周期性治疗。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

【特殊人群用药】儿童注意事项：

18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。

妊娠与哺乳期注意事项：

1.在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg（按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg（为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增加减少。2.非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳汁分泌，故对哺乳期妇女给药本品时应谨慎。

老人注意事项：

老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显著差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（≥65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。

【药物相互作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然本品与通过XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。

【药理作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。

【贮藏】密封。

【规格】40mg

二、市场情况

非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

最新进入中国的非布司他片（菲布力）于2018年9月4日被国家药品监督管理局批准在中国市场上市。

近年来，随着人们日常生活方式以及饮食习惯的改变，我国高尿酸血症发病率逐年递增，并呈明显的年轻化发展趋势，被称为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。

痛风与高尿酸血症呈密切正相关关系。多项研究表明，高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。

痛风症状发作时，主要表现为夜晚出现突然性的关节疼，发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症。此外，痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等，严重威胁健康与预期寿命。

《中国高尿酸血症与痛风诊治指南（2019）》指出，痛风患者应积极采取降尿酸治疗，并推荐非布司他、别嘌醇等为一线用药。对于降尿酸药物的具体选择上，指南表明，无论在疗效还是不良反应方面，非布司他均优于别嘌醇。作为一种新型降尿酸药物，非布司他通过同时抑制黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤还原酶两种酶的活性来降低血尿酸，因此疗效优于别嘌醇。此外，非布司他属于高选择性抑制剂，不会影响身体的其它嘌呤、嘧啶代谢，相比容易在汉族中引发超敏反应的别嘌醇来说不良反应更少，且能提供降尿酸之外的肾保护，对慢性肾功能不全的患者十分友好，因此肾功能不全患者的降尿酸治疗应首选非布司他。

据悉，非布司他为日本帝人制药株式会社原研药品，英文名为Febuxostat，中文商品名：菲布力®。在1999年被日本帝人化学合成后，于2009年在美国首发上市，由于其疗效佳、副作用小等优点，在治疗药并不多的高尿酸血症及痛风领域，被称为世界上近40年来有效控制痛风的新药。目前菲布力已在全球近80个国家和地区上市。

为使我国痛风患者在用药方面有更多优质选择，2018年9月，非布司他被中国药监局批准进口，正式进军国内市场；2019年6月，以菲布力® 作为商品名在中国正式上市，作为日本原研高品质药物，菲布力®在原料、辅料、制剂工艺等方面与仿制药均存在较大差异，在品质、疗效上要优于国产非布司他。

此外，新版《指南》推荐非布司他的起始剂量为20mg，而国产非布司他均为40mg规格，患者只能掰药服用，存在用药剂量不精确且有药品被污染、药片丢失等风险，隔天再服用影响药品效果和依从性。因此，不规范的服用方式，无法更好的起到预防痛风的作用。与之相比，有20mg品规的非布司他可以从推荐的低剂量开始服用，小剂量递增用药，预防痛风更科学、患者依从性更佳。

事实上，“非布司他”、“非布索坦”以及上述英文和日文均是“Febuxostat”的音译，都是日本帝人制药株式会社原研及生产的药品，因为翻译及各国家运营代理不同，不同地区中文译名不同，在不同国家和地区品牌名称也不一样，如在日本常被称作“帝人痛风”（フェブリク），在中国台湾被称为“福避痛”、在中国香港和内地则被叫作“菲布力”。药物在化学本质上和疗效上是一样的，都同为日本帝人生产的同一种痛风原研药物，但外包装存在一些差异。因此，患者无需担心菲布力®与帝人痛风药的品质差别。

菲布力®就是日本原研非布司他（即帝人痛风）

2016年，全球非布司他原研药销售额为6.33亿美元，比上一年增长了7.77%，2017年美国市场非布司他片销售额约5.4亿美元。

据Menet数据，2017年国内重点城市公立医院非布布司他销售额已超过1亿元，同比上一年增长104.45%。其中江苏万邦生化占据59.7%，江苏恒瑞占据25.58%，杭州朱养心占据15.36%。另据人类数据科学公司IQVIA信息，2017年中国非布司他销售额约4.43亿元。

三、国内已上市批件信息

经查过国家药监局网站，已有本品种原料药和片剂批件共25个，分别记录如下：

1、杭州中美华东制药有限公司            非布司他    国药准字H20130008

2、徐州万邦金桥制药有限公司            非布司他    国药准字H20130057

3、江苏恒瑞医药股份有限公司            非布司他    国药准字H20130080

4、南京海纳制药有限公司                非布司他片  国药准字H20213092

5、成都倍特药业股份有限公司            非布司他片  国药准字H20213926

6、重庆圣华曦药业股份有限公司          非布司他片  国药准字H20213859

7、山东朗诺制药有限公司                非布司他片  国药准字H20213864

8、江苏万邦生化医药集团有限责任公      非布司他片  国药准字H20130058

9、杭州朱养心药业有限公司              非布司他片  国药准字H20205030

10、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213720

11、成都倍特药业股份有限公司           非布司他片  国药准字H20213927

12、广东东阳光药业有限公司             非布司他片  国药准字H20213324

13、江苏万邦生化医药集团有限责任       非布司他片  国药准字H20130058

14、杭州朱养心药业有限公司             非布司他片  国药准字H20205030

15、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213720

16、江苏恒瑞医药股份有限公司           非布司他片  国药准字H20213689

17、重庆圣华曦药业股份有限公司         非布司他片  国药准字H20213860

18、江苏恒瑞医药股份有限公司           非布司他片  国药准字H20130082

19、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213091

20、南京海纳制药有限公司               非布司他片  国药准字H20213719

21、江苏恒瑞医药股份有限公司,成都...     非布司他片  国药准字H20130081

22、江苏中天药业有限公司               非布司他片  国药准字H20213171

23、杭州朱养心药业有限公司             非布司他片  国药准字H20130010

24、江苏中天药业有限公司               非布司他片  国药准字H20213172

25、广东东阳光药业有限公司             非布司他片  国药准字H20213325

有日本TEIJIN PHARMA LIMITED公司不同规格和包装的进口注册信息如下：

1、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  H20180051     20mg     

70片（14片/板，5板/盒）；500片（10片/板，50板/盒）

2、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  J20180085     40mg      14片/盒

3、日本TEIJIN PHARMA LIMITED  非布司他片  H20181257     20mg

聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：150000片/桶

4、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050  40mg  140片（14片/板，10板/盒）

5、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片  J20180084       20mg     14片/盒

6、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050        40mg  

聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：76400片/桶

四、申报记录

经检索，现国家局已有本品种片剂的申请记录，检索时间自21年8月至今。

CYHB2200760 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHB2200761 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHS2200441 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200442 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200331 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司;曹于平CYHS2200332 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司

CYHS2200022 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司  

CYHS2200021 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司  

CYHS2102239 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司

CYHS2102240 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司

CYHS2102247 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 华润双鹤药业股份有限公司

CYHS2102195 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司  

CYHS2102194 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司  

CYHS2102176 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司

CYHS2102175 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司

CYHS2101666 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司

CYHS2101665 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司

JTH2100596 非布司他降解产物I对照品 化药  2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司  

JTH2100597 非布司他有关物质V对照品 化药  2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司  

CYHS2101528 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-05 西洲医药科技（浙江）有限公司;浙江北生药业汉生制药有限公司

五、专利查询

    本品种无专利限制，可按四类化药申报。

六、参比信息

七、原料来源

经调研，本品种市场已有合法原料来源，威海迪沙药业已通过原料药备案的原料价格在3500每公斤左右，本品种规格40mg/片，每片原料价格0.0035元，每100片原料价格为0.35元。

经检索京东药店，万邦医药生产的非布司他，商品名：优立通。线上零售价格为30.50元/合/35片，平均每片售价0.87元，每100片售价87.14元，每100片原料成本仅0.35元，市场利润可观。

八、可申报剂型

原料药、片剂。

九、研究进度

本品种原料和制剂工艺成熟，原料可直接大生产。