【博创医药技术】阿哌沙班片 项目合作 新药转让

可开发剂型： 原料、片剂。

申报类型：4类

工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。

服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。

一、品种概况(片剂说明书)

【化学成份】 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

【化学结构式】：

【分子式】：C₂₅H₂₅N₅O₄

【分子量】：459.50 ^[2] 

【性状】本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后，显白色至类白色 ^[2] 

【适应症】用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE） 

【用法用量】

本品推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间时，医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。

对于接受髋关节置换术的患者：推荐疗程为32到38天

对于接受膝关节置换术的患者：推荐疗程为10到14天

如果发生一次漏服，患者应立即服用本品，随后继续每日服药两次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时，可从下次给药时间点开始。

【不良反应】

在一项II期临床试验和三项III期临床试验中评价了阿哌沙班的安全性，这些试验中共有5924例接受下肢骨科大手术（择期髋关节置换术或膝关节置换术）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日三次，最长接受38天的治疗。

接受每日两次阿哌沙班2.5mg治疗的患者中，共计有11%发生了不良反应。与其他抗凝药物一样，当存在相关的危险因素，如易导致出血的器官损伤时，阿哌沙班治疗过程中可能才出现出血。常见的不良反应包括贫血，出血，挫伤及恶心。应结合手术背景对不良反应作出解释。

与其他抗凝药物药物一样，阿哌沙班可能会引起一些组织或器官隐性或显性出血风险升高，从而可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度将有所差异。

择期髋关节或膝关节置换术患者治疗过程中出现的不良反应 

【禁忌】 对活性成份或片剂中任何辅料过敏；有临床明显活动性出血；伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病(参考【药代动力学】) ^[2] 

【注意事项】

出血风险  与其他的抗凝药物一样，对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班。

肾损害  轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。

在重度肾损害(肌酐清除率为15-29ml/min)患者中的有限临床数据表明，该患者人群的阿哌沙班血浆浓度升高，由于可能增加出血风险，阿哌沙班单独或联合乙酰水杨酸用于这些患者时应谨慎。

由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用阿哌沙班。

老年患者  阿哌沙班与乙酰水杨酸联合用于老年患者的临床经验有限。因可能增加出血风险，老年患者联合服用这两种药应谨慎。

肝损害  阿哌沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。

不推荐重度肝损害的患者服用阿哌沙班。

对于轻度及中度肝损害的患者(Child Pugh A或B级)，应当谨慎服用阿哌沙班。

由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或总胆红素升高≥1.5*ULN的患者未入选临床试验，因此，阿哌沙班用于这些人群时应谨慎，术前应常规检测ALT。

髋骨骨折手术  目前尚无临床试验评价接受髋骨骨折手术患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推荐这些患者服用阿哌沙班。

【辅料信息】

本品中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不应服用本品。

对驾驶及机械操作能力的影响

阿哌沙班对驾驶及机械操作能力无影响或该影响可以忽略。 

【药理毒理】

是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林，用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。 ^[2] 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠  动物研究未发现本品有直接或间接的生殖毒性。目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料，妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。

哺乳期妇女  尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中，发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高(Cmax约为8，AUC约为30)，可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能排除。

必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止/避免阿哌沙班治疗。 

【儿童用药】目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。 

【老年患者用药】无需调整剂量 

【药物过量】

尚无针对阿哌沙班的任何解毒剂。阿哌沙班过量可能导致出血风险升高。当出现出血并发症时，应立即停药，并查明出血原因。应考虑采取恰当的治疗措施，如外科手术止血、输入新鲜冰冻血浆等。

在一项对照临床试验中，健康志愿者口服高达50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日两次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相当于人每日最大推荐剂量的10倍]，未出现有临床意义的不良反应。

一项用犬进行的临床前试验发现：阿哌沙班给药后3小时内口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在处理阿哌沙班过量时可以考虑使用活性炭。

如果采用上述治疗措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组凝血因子VIIa。然而，目前尚无将重组因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的经验。可以考虑重组凝血因子VIIa重复给药，并根据出血改善情况调整剂量。 ^[2] 

【临床试验】

阿哌沙班临床研究项目旨在证明接受择期髋或膝关节置换术的成年患者服用阿哌沙班预防静脉血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者随机分配到两个关键性双盲、国际多中心试验中，比较阿哌沙班2.5mg每日两次(4236例患者)和伊诺肝素40mg每日一次(4228例患者)的治疗方案。其中有1262例年龄在75岁以上患者(阿哌沙班组618例)，1004例低体重(≤60kg)患者(阿哌沙班组499例)，1495例BMI指数≥33kg/m(阿哌沙班组743例)患者及415例中度肾损害患者(阿哌沙班组203例)。

在ADVANCE-3试验中，共入组5407例接受择期髋关节置换术的患者，在ADVANCE-2试验中，共入组3057例接受择期膝关节置换术的患者。受试者口服阿哌沙班2.5mg，每日两次，或皮下注射伊诺肝素40mg，每日一次。阿哌沙班首次给药时间在术后12到24小时间，伊诺肝素则在术前9到15小时开始全身给药。阿哌沙班及伊诺肝素的给药时间在ADVANCE-3试验均为32～38天，在 ADVANCE-2试验均为10～14天。

根据ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8464例患者)，46%患有高血压，10%患有高脂血症，9%患有糖尿病，8%患有冠心病。

与伊诺肝素比较，在接受择期髋关节置换术或膝关节置换术患者中，阿哌沙班显著减少主要终点-所有VTE/全因死亡复合终点的发生率，以及重大的VTE终点事件-近端深静脉血栓(DVT)，非致死性肺栓塞(PE)及VTE相关死亡的复合终点的发生率，统计学上具有优效性。

服用阿哌沙班2.5mg每日两次的患者与伊诺肝素40mg每日一次相比，安全性终点一大出血事件、大出血和有临床意义的非大(CRNM)出血的复合终点及所有出血事件的发生率相当。

所有的出血标准中均包括手术部位出血。

在ADVANCE-2试验中，中国6个研究中心共180名患者被随机分入双盲研究药物治疗(每治疗组各90名)。在 ADVANCE-3试验中，中国7个研究中心共245名患者被随机分入双盲研究药物治疗(阿哌沙班组121名；伊诺肝素组124名)。

中国受试者中，阿哌沙班的总体有效性特点与研究总体结果一致。在中国亚组中，观察到的阿哌沙班2.5mg BID治疗组终点事件少于伊诺肝素40mg QD治疗组。

中国受试者中，阿哌沙班的总体安全性特征与全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中国受试者中是最安全的，并且耐受良好，整个试验过程中报告的出血事件很少(见表5)。此外，中国受试者中的总体不良反应事件率更低，没有中国受试者死亡。

在择期髋关节和膝关节置换手术的患者中实施的II期和III期研究中，阿哌沙班组患者的出血、贫血和转氨酶异常(如丙氨酸氨基转移酶水平)等不良事件的总发生率在数字上少于伊诺肝素组。在膝关节置换手术研究中，意向治疗期间阿哌沙班组有4例发生PE，伊诺肝素组无PE发生，原因不明。中国亚组研究中，两组均无PE发生。 ^[2] 

【药理毒理】

药理作用  阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。

毒理研究

遗传毒性：阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示，阿哌沙班给药剂量达600mg/kg，母体毒性可见对凝血参数值的影响，未见对母体生育力的明显影响，未见对子代生长发育的明显影响；妊娠大鼠和妊娠家兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未见药物相关的子代生长发育的明显异常；大鼠围产期生殖毒性试验结果显示，对母体生殖功能影响的NOAEL为1000mg/kg/天，对子代生长发育影响的NOAEL未25mg/kg/天。

致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验，雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未见与给药剂量相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。 ^[2] 

【药代动力学】

吸收  在10mg剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小时达到最大浓度(Cmax)，进食对阿哌沙班10mg的AUC或Cmax无影响。阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。

在10mg剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，具有剂量依赖性。当阿哌沙班剂量≥25mg时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数(CV)约为20%，个体间约为30%。

分布  在人体内，与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积(Vss)约为21升。

代谢  阿哌沙班生物转化的主要位点是3-哌啶酮基的o-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，很少部分通过CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代谢。原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。

排泄  阿哌沙班可通过多种途径清除。人体给予阿哌沙班后，约25%以代谢产物形成出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。阿哌沙班的总清除率约为3.3L/h，半衰期约为未12小时。

特殊人群

肾损害  肾损害对阿哌沙班的最大血浆浓度无影响。阿哌沙班暴露量随肾功能(以肌酐清除率评估)的下降而增加。与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度损害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度损害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积(AUC)分别升高16%、29%及44%。肾损害对阿哌沙班血浆浓度与抗FXa活性的关系无明显影响。

肝损害  在一项比较轻度肝损害(Child Pugh A级，其中评分5分6例，评分6分2例)和中度肝损害患者(Child Pugh B级，其中评分7分6例，评分8分2例)和健康受试者(16例)的研究中，单词给予阿哌沙班5mg后，肝损害患者阿哌沙班的药代动力学及药效学无变化，轻度或中度肝损害患者抗FXa活性及INR的变化与健康受试者相当。

老年患者  老年患者(大于65岁)的血浆浓度比年轻患者高，平均AUC大约升高32%。

性别  女性的阿哌沙班暴露量约比男性高18%，无需调整剂量。

人种及种族  I期临床试验的结果显示，在白种/高加索人、亚洲人和黑人/非洲裔美国人之间，阿哌沙班的药代动力学无明显差异。对接受择期髋关节或膝关节置换术后服用阿哌沙班的患者进行群体药代动力学分析，结果与上述I期试验结论一致。

体重  与体重在65kg～85kg的患者相比，体重>120kg者阿哌沙班暴露量约降低30%，体重<50kg者，暴露量升高约30%，无需调整剂量。

药代动力学/药效学关系

已对阿哌沙班血药浓度与几个药效学终点(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系进行了评价，阿哌沙班的给药剂量范围为0.5mg～50mg。阿哌沙班浓度与Xa因子活性之间的关系最符合线性模型。接受择期髋或膝关节置换术的患者中的PK/PD关系，与健康受试者中结果一致。

【贮藏】30℃以下保存

【包装】Alu-PVC/PVDC水泡眼包装，盒装，10片/盒，14片/盒，20片/盒，60片/盒.

【有效期】 36个月

二、市场情况

2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE），然后于2013年4月正式在中国上市。

阿哌沙班是新型口服抗凝药物，是一种新型口服Xa因子抑制剂，是一种用于预防和治疗血栓的药品。

推荐剂量为2.5mg，每日口服两次，有效预防静脉血栓栓塞症同时并不增加出血风险，无需常规监测凝血功能，亦无需剂量调整。

基于阿哌沙班突出的产品优势，阿哌沙班在新一代口服抗凝剂中地位愈发突出。近五年，其全球销售额快速上涨，2015年突破10亿美元关口，2017年全球销售额达74.0亿美元。

虽然阿哌沙班在国外势不可挡，但由于在国内由于缺乏渠道优势，2016年阿哌沙班在中国市场销售额仅为0.61亿元。2017年样本医院抗凝药物销售占比前五的分别是利伐沙班、低分子肝素钙、依诺肝素、那曲肝素和低分子肝素钠。

三、国内已上市产品信息

经检索国家药监局数据库，现已有16家国内药企获得本品种生产批件，规格均为2.5mg。另有4个施贵宝不同规格进口批准上市信息。

"国产药品" "阿哌沙班" 的内容列表 ， 共有 16 条记录

1.阿哌沙班片 (齐鲁制药(海南)有限公司 国药准字H20203340)

2.阿哌沙班片 (湖南千金湘江药业股份有限公司 国药准字H20213271)

3.阿哌沙班片 (浙江海正药业股份有限公司 国药准字H20213173)

4.阿哌沙班片 (江西青峰药业有限公司 国药准字H20203204)

5.阿哌沙班片 (江苏嘉逸医药有限公司 国药准字H20203434)

6.阿哌沙班片 (江苏云阳集团药业有限公司 国药准字H20213468)

7.阿哌沙班片 (江苏万邦生化医药集团有限责任公司 国药准字H20213062)

8.阿哌沙班片 (正大天晴药业集团股份有限公司 国药准字H20193134)

9.阿哌沙班片 (成都倍特药业股份有限公司 国药准字H20203602)

10.阿哌沙班片 (广东东阳光药业有限公司 国药准字H20213064)

11.阿哌沙班片 (常州恒邦药业有限公司 国药准字H20193003)

12.阿哌沙班片 (四川科伦药业股份有限公司 国药准字H20193301)

13.阿哌沙班片 (南京海辰药业股份有限公司 国药准字H20213556)

14.阿哌沙班片 (南京正科医药股份有限公司 国药准字H20213768)

15.阿哌沙班片 (南京正大天晴制药有限公司 国药准字H20203336)

16.阿哌沙班片 (保定天浩制药有限公司 国药准字H20213757)  2.5mg

"进口药品" "阿哌沙班" 的内容列表 ， 共有 4 条记录

1.阿哌沙班片 (H20170237 86979559000031 Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG )

施贵宝  艾乐妥    2.5mg    192000片/桶

2.阿哌沙班片 (H20170235 86979559000017 Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG )

施贵宝  艾乐妥    2.5mg   10片/盒；14片/盒

3.阿哌沙班片 (H20170236 86979559000055 Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG )

施贵宝  艾乐妥   2.5mg   20片/盒，60片/盒

4.阿哌沙班片 (国药准字J20171044 86900842000513 Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG )

施贵宝  艾乐妥   2.5mg   10片/盒，14片/盒，20片/盒，60片/盒

四、申报记录

经检索国家药监局审评中心，已有多家国内公司均已完成临床，生产申请记录，现整理2018年后所有受理记录如下：

五、专利查询

核心专利情况：本品化合物专利2821537.0有效期至2022-09-16，其他核心专利详见下表：

六、参比信息

阿哌沙班参比制剂目录：

七、原料来源

本品种原料药市场可购，也可带原料药申报。经查询国家局审评中心数据库，现已有以下公司获得原料药的备案。

江苏嘉逸医药有限公司 南通经济技术开发区通旺路29号  A

江苏南京海辰药业股份有限公司   镇江国际化工园新竹路10号    A

江苏南京正大天晴制药有限公司 南京经济技术开发区恒广路99-1号   A  

江苏徐州万邦金桥制药有限公司 江苏省徐州市金山桥开发区综合区   A

江苏连云港润众制药有限公司 连云港经济技术开发区大浦工业区   A CYHS1700098

江苏豪森药业集团有限公司  江苏省连云港经济技术开发区   A CYHS1600196

江苏常州制药厂有限公司 常州市天宁区劳动东路518号 1kg；2kg；3kg；4kg  A

江苏扬子江药业江苏海慈生物药业有限公司  0.5kg/袋，1.0kg/袋，1.5kg/袋，2.0kg/袋  A

浙江海正药业股份有限公司   浙江省台州市椒江区外沙路46号   A

浙江华海药业股份有限公司  临海市汛桥  根据客户要求包装  2019-02-22 A

浙江燎原药业股份有限公司 浙江临海园区 2.0kg/袋、2.5kg/袋 A

广东乳源东阳光药业有限公司   广东省韶关市乳源瑶族自治县乳城 A

广东广州安信医药有限公司   广州高新技术产业开发区科学城    A

山东齐鲁制药有限公司;齐鲁制药有限公司   济南市工业北路243号   A

山东新华制药股份有限公司 山东省淄博市张店区湖田镇2.5 kg/桶  A

山东朗诺制药有限公司 德州市齐河县   (可根据客户需求进行包装) A

四川仁安药业有限责任公司   四川省岳池县九龙镇工业园区    A

四川新开元制药有限公司 简阳市简城镇十里坝工业园区 A CYHS1700090

四川成都百裕制药股份有限公司 四川省广安市岳池县 0.5kg/袋   A

河北石药集团欧意药业有限公司 石家庄经济技术开发区扬子路88号 3kg/袋 A

河南乐普药业股份有限公司 河南省项城市平安大道东段216号  10kg/桶  A