【山东博创医药技术】马来酸阿法替尼原料+片剂项目合作 新药技术转让

山东博创医药技术有限公司

济南市综合保税区港兴一路592号

济南市高新区春兰路银丰生物城B10

联系人：李女士

电话：183 7541 7530

可开发剂型： 原料、片剂。

工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。

服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。

一、品种概况(片剂说明书)

【药品名称】马来酸阿法替尼片

【适 应 症】 本品适用于以下患者治疗：

1、具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治。

2、含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。

【用法用量】阿法替尼应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。

推荐剂量：

阿法替的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。

阿法替尼不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用阿法替尼。应整片用水吞服。

阿法替尼应持续治疗直至疾病发生进展或患者不能耐受。

【成    份】本品主要成份为马来酸阿法替尼。

化学名称：(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-[[(3S)-氧杂-3-环戊基]氧]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺二马来酸盐

分子式：C24H25ClFN5O3·2C4H4O4

分子量：718.08

【性    状】深蓝色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【不良反应】

不良反应（ADRs）的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。

【禁       忌】 禁用于已知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

【注意事项】

腹泻：腹泻, 包括严重腹泻, 在阿法替尼治疗期间已有报告（见[不良反应]）。腹泻可导致伴有或不伴有肾功能损害的脱水, 在极少的病例中可导致致命结果。腹泻通常在治疗的最初 2 周内发生。3 级腹泻最常发生于治疗的最初 6 周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初 6 周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止 12 小时。严重腹泻的患者（持续超过 48 小时的 2 级腹泻或 3 级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止阿法替尼治疗（见[用法用量]）。脱水的患者可能需要经静脉给予电解质和液体。

皮肤相关不良反应：在接受阿法替尼治疗的患者中已经报告了皮疹／痤疮（见[不良反应]）。总体上，皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。

伴有持久或严重皮肤反应的患者也可能需要暂时中断治疗、减少剂量（见[用法用量]）、接受额外的治疗干预、以及转诊至具有管理这些皮肤病反应的经验的专家处。已经报道了大疱性、疱性以及剥脱性皮肤病，其中极少病例可能是 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。

女性、低体重以及潜在的肾功能损害

已经观察到在女性患者、较低体重患者以及有潜在肾功能损害患者中阿法替尼暴露量更高（见[药代动力学]）。这可导致发生 EGFR 介导的不良事件的风险更高，如腹泻、皮疹／痤疮和口腔炎。建议密切监测具有这些风险因素的患者。

间质性肺疾病（ILD）：不同临床试验中接受阿法替尼治疗的 4257 例患者中，有 1.6％ 发生间质性肺疾病或者 ILD 样不良反应（例如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征或过敏性肺泡炎），其中 0.4％ 死亡。亚裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的 ILD 发生率更高。在 LUX-Lung3 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 1.3％，并导致 1％ 死亡。在 LUX-Lung8 中，阿法替尼治疗患者中 3 级或以上 ILD 的发生率为 0.9％，并导致 0.8％ 的死亡。尚未对有 ILD 病史的患者进行研究。应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除 ILD。应中断阿法替尼治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊 ILD，则应永久停用阿法替尼，并且必要时采取适当的治疗（见[用法用量]）。

严重肝功能损害：已经报道了有少于 1％ 的患者在阿法替尼治疗期间发生了肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括既存肝病和/或与潜在恶性肿瘤进展相关的合并症。对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗（见[用法用量]）。对于在应用阿法替尼期间发生严重肝功能损害的患者，应停用阿法替尼。

角膜炎：出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止阿法替尼治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用阿法替尼。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素（见[不良反应]）。 左心室功能

左心室功能不全与 HER2 抑制有关。现有的临床试验数据未提示阿法替尼会对心脏收缩力造成不良影响。但是，尚未在左室射血分数（LVEF）异常或有严重心脏病史的患者中研究阿法替尼。对于有心脏风险因素的患者和具有影响 LVEF 的条件的患者，应当考虑进行心脏监测（包括在基线时和在阿法替尼治疗期间评估 LVEF）。对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括 LVEF 评估）。

对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。

P-糖蛋白（P-gp）相互作用：如果在阿法替尼之前给予 P-gp 强抑制剂，可能会导致阿法替尼暴露量增加，因此应慎用。如果需要使用 P-gp 抑制剂，应与阿法替尼同时给药或在其之后给药。与 P-gp 强诱导剂同时治疗可能会减少阿法替尼的暴露量（见[用法用量]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。

对驾驶和机械操作能力的影响：阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠：阿法替尼的非临床研究显示，当达到（含）母体致死剂量水平时没有致畸现象。不良改变限于出现明显毒性剂量水平（见[药理毒理]）

没有孕妇使用阿法替尼的研究。因此对人体的潜在风险未知。应建议育龄妇女在接受阿法替尼期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少 2 周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用阿法替尼或患者在接受阿法替尼治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。

哺乳：基于非临床数据（见[药理毒理]），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩带来的风险。应建议母亲在接受阿法替尼治疗时停止母乳喂养。

生育：尚未对阿法替尼进行人体生育力影响的研究。现有的非临床毒理学数据已发现较高的剂量对生殖器官有影响（见[药理毒理]）。因此，不能排除阿法替尼治疗对人类生育力有不良影响。

【儿童用药】

尚未在儿科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推荐儿童或青少年接受本品治疗。

【老年用药】无需基于患者年龄、种族或性别调整剂量（见[药代动力学]）。

【药物相互作用】

P-糖蛋白（P-gp）相互作用：根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见[用法用量]、[注意事项]和[药代动力学]）。

P-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见[注意事项]和[药代动力学]）。3、食物对阿法替尼的影响：本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。本品不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。

阿法替尼与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著江都，Cmax降低约50％，AUC0-∞降低约39％。阿法替尼不应与食物同服（见[用法用量]和[药代动力学]）。

【药理作用】

阿法替尼与EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号下调。

在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21L858R突变（包括某些表达继发T790M突变的细胞系）。此外阿法替尼还抑制HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2，有的具有EGFRL858R/T790M双突变。

【药物过量】

症状：在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品最高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（＜1.5倍ULN）。2名受试者都从这些不良事件中恢复。

治疗：阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。

如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。

【贮     藏】密封保存。

二、市场情况

肺癌作为负担最重的恶性肿瘤之一，也是现今恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的癌症。根据Frost & Sullivan数据，从2015年的677万人至2019年的76万人，中国非小细胞肺癌患者新发病例的复合年增长率为3.3％。未来考虑到吸烟和空气污染等风险因素的影响，中国非小细胞肺癌的新发病例继续增加，如果以此增长率预计，2030年或将突破百万人。

随着发病人数持续增长，非小细胞肺癌治疗药物的需求也越来越大。在非小细胞肺癌患者中，最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，大约占50%，而EGFR-TKI 是治疗此类突变最有效的药物，至今已经在国内上市三代靶向药物。

马来酸阿法替尼是由勃林格殷格翰研发的全球首个不可逆EGFR肺癌靶向药物，于2013年7月获得FDA批准上市，2017年2月，该产品获批进入国内市场，是国内首个上市的第二代EGFR-TKI靶向药。

2018年，马来酸阿法替尼片通过国家抗癌药谈判进入医保目录。虽然销售价格降幅达35%，但市场放量仍然不可小觑。米内网数据显示，仅2020年，该产品在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端，销售合计超过3亿元。

不过，虽然马来酸阿法替尼片的销售主要在销中国公立医疗机构终端，但从近年来中国城市实体药店终端马来酸阿法替尼片销售情况可以看出，自2018年以来，其在实体药店终端的销售额增速都超过100%。

阿法替尼的化合物专利将于2021年底到期

临床研究显示，阿法替尼是唯一具有EGFR敏感常见/少见突变及鳞癌适应症的肺癌靶向药物：对比一代或三代EGFR肺癌靶向药物，第二代阿法替尼适应症广，在细分领域有突出优势：

对于NSCLC Del19患者来说，阿法替尼是一线治疗优选；

对于EGFR少见突变NSCLC患者（G719S、S768I、L861Q）来说，阿法替尼是唯一在FDA获批EGFR基因少见突变适应症的TKI，是患者一线必选药物；

对于NSCLC晚期无驱动基因鳞癌患者来说，阿法替尼是晚期鳞癌唯一推荐的EGFR-TKI，是NSCLC晚期鳞癌患者二线治疗的首选TKI。

值得注意的是，阿法替尼也是首个证实在一线治疗EGFR常见突变患者中有OS获益的EGFR-TKI，且序贯三代OS最长，可以让一线患者有更多接受后续治疗的机会，带来长期生存的希望。

而且，在安全性和等效性方面，以40 mg的马来酸阿法替尼片为例，山香药业与 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 的产品经单次空腹口服给药后，两制剂生物等效，安全性良好。

这意味着，在原研专利即将到来的这一时期，山香药业依托阿法替尼本身临床疗效、安全性、等效性等方面的表现，有望以更低的价格迅速进入并铺开市场，同时对于集采下几乎无药可做的代理商来说，也不失为一个好机会。

三、国内已上市批件信息

经检索国家局数据库，现国家局已有本品种原料及片剂批件记录。

1、国药准字H20203715  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司

2、国药准字H20213525  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司

3、国药准字H20213524  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司

4、国药准字H20213350  马来酸阿法替尼片  湖南科伦制药有限公司

5、国药准字H20203230  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司

6、国药准字H20213526  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司

7、国药准字H20213349  马来酸阿法替尼片  湖南科伦制药有限公司

8、国药准字H20203460  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司

9、国药准字H20203459  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司

10、国药准字H20203716  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司

11、国药准字H20213607  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司

12、国药准字H20213606  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司

13、国药准字H20203233  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司

14、国药准字H20213656  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司

15、国药准字H20203714  马来酸阿法替尼片  正大天晴药业集团股份有限公司

16、国药准字H20213608  马来酸阿法替尼片  石药集团欧意药业有限公司

17、国药准字H20203229  马来酸阿法替尼片  江苏豪森药业集团有限公司

18、国药准字H20203458  马来酸阿法替尼片  齐鲁制药有限公司

19、国药准字H20213655  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司

20、国药准字H20213654  马来酸阿法替尼片  江西山香药业有限公司

21、国药准字H20213523  马来酸阿法替尼片  扬子江药业集团有限公司

四、申报记录

经检索国家局数据库，现国家局审评中心近三年的受理记录如下：

五、专利查询

化合物专利2021年已过期，无专利纠结。