氯法拉滨及注射液

1.项目概述

1.1通用名称：氯法拉滨及注射液

1.2规格：20ml：20mg

1.3注册分类：化药3.1类

1.4适应症：用于1-21岁复发或顽固性急性淋巴细胞白血病患者的治疗。

2.药理毒理

氯法拉滨在细胞内经过通过脱氧胞甘激酶的作用连续的代谢生成5’-单磷酸盐代谢物，并且通过单磷酸激酶和二磷酸激酶的作用生成有活性的5’-三磷酸盐代谢产物。氯法拉滨对于活性磷酸化酶、脱氧胞苷激酶具有高亲和力，其亲和力与正常酶作用底物脱氧胞苷酸相当或更高。氯法拉滨通过抑制核苷酸还原酶，减少细胞内脱氧三磷酸核苷数目来抑制DNA合成，并通过竞争性抑制DNA 聚合酶而结合入DNA 链，从而终止了DNA 链的延长以及抑制了DNA 的修复。氯法拉滨三磷酸盐对这些酶的亲和力等于或大于三磷酸脱氧腺苷对这些酶的亲和力。在临床模型中表明，在修复阶段，氯法拉滨通过与DNA链的结合，具有抑制DNA修复作用。氯法拉滨-5’-三磷酸化物也能破化线粒体膜的完整性，导致凋亡线粒体蛋白、细胞色素C、凋亡诱导因子的释放，最终导致程序性细胞死亡。氯法拉滨在体外对快速增殖以及静止期的癌细胞有细胞毒性。

3.国内外生产使用情况

本品由美国健赞（GENZYME ）公司2004年12月底美国批准上市。目前已在欧盟25个成员国上市。商品名CLOLAR^® 。国内2家报产，19家临床。（仅有4家开展临床备案——未备案的临床批件已失效）。

4.项目特点

①氯法拉滨既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸还原酶；

②是目前唯一用于儿童急性淋巴细胞白血病的化疗药物；

③两次常规化疗无应答的患者, 对该药的总反应率为31%；

④病人耐受性好，无不可预知的不良反应；

⑤具有潜在广谱抗肿瘤特性。用于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、口腔癌、鼻咽癌、喉癌、上颌窦癌、食管癌、子宫瘤、黑色素瘤、平滑肌肉瘤的I期临床研究大部分已经完成。抑制移植排斥研究处于I期临床研究阶段。急性骨髓性白血病、慢性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤处于II期临床研究阶段。

5.市场前景

在我国小儿恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。15岁以下小儿白血病的发病率为2.73/10万，西方国家小儿白血病的发病率为3～4/10万。儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）在儿童白血病中占75％之多。

根据2011年的流行病学调查显示，急性淋巴细胞性白血病的发病率每年新增4/10万，就全国而言，一年新增10000多例新病例。发病高峰在3岁至7岁之间，男孩发病率略高于女孩，二者的比例约为1.1～1.6∶1。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。随着环境污染加剧，发病人数还在增加。 

60年代儿童ALL 5年生存率仅为3%，70年代 ALL 5年生存率为34%，80年代5年生存率为71%。1996-2004 大量流行病学研究数据 19岁以下5年生存率为84%，15岁以下5年生存率为88%。国外大量研究，发达国家儿童ALL治愈率高达80%，发展中国家治愈率仅仅35%以下。即发展中国家理论上ALL患病人群中的65%适用于本品的治疗，每年新增6500例氯法拉滨治疗人群。

氯法拉滨作为第一个用于儿童白血病的治疗药物，不但能为广大的患儿减少痛苦，也给企业带来可观的经济利益。本品在美国上市价格为1381.94美元/瓶。2008年世界销售额$64 million，2009年$81.3 million，2010年$103.9 million，2011年$131 million。年增长率26%-27%。随着潜在适应症的不断扩大，市场前景良好。

6.研究阶段

临床批件

7.结论

    推荐立项。