头孢拉宗钠

【中文品名】头孢拉宗钠
【药效类别】抗生素>头孢菌素类
【通用药名】CEFBUPERAZONE SODIUM
【别　　名】克波阿宗, Keiperazone，Tomiporan，CBPZ，BMY-25182，T-1982, K-1982
【CA 名 称】
5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[(2R,3S)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutyl]amino-7-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-, monosodium salt, (6R,7S)-
【CA登记号】[76648-01-6]
【结 构 式】

【分 子 式】C₂₂H₂₈N₉NaO₉S₂
【分 子 量】649.25
【收录药典】
【开发单位】富山制药株式会社 (日本)
【首次上市】1985年，日本
【性　　状】白色或淡黄白色粉末，无臭，微苦。极易溶于水，易溶于甲醇，难溶于乙醇，极难溶于丙酮，几乎不溶于乙酸乙酯，乙醚、正己烷。
【用　　途】
　　头孢菌素类广谱抗生素。用于对本品敏感的肺炎球菌、大肠杆菌、柠檬酸的细菌属、克雷伯细菌属、肠杆菌属、沙雷伯菌属、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、摩氏变形杆菌、 雷氏变形杆菌、流感杆菌、拟杆菌属引起的下列感染：败血症、心内膜炎、慢性支气管炎、支气管扩张症感染、肺炎、肺化脓性疾病、脓胸、肾盂肾炎、膀胱炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫附件炎、子宫内感染、骨盆死腔炎、子宫旁组织炎、前庭大腺炎。

【合成路线】

　　一、二苯重氮甲烷(2)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入二苯酮40g(0.220mol)、乙醇50ml，搅拌溶解，加入85%水合肼50ml，加热回流24h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤，干燥，得(2)42g(97.5%)，mp96~97℃。
　　二、D-(-)-α-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪甲酰胺基)-β-(S)-羟基丁酸(3)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入二氯甲烷50ml、D-苏氨酸2.0g(16.8mmol)，搅拌成混悬液，再加入三甲基氯硅烷6.58ml(0.052mol)，于0~5℃滴加三乙胺7.01ml，缓慢升温至20℃，搅拌1.5h，冷却至5~10℃，加入4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰氯和三乙胺盐酸盐的混合物5.9g。前者含量58.55%(16.9mmol)，于20℃继续搅拌1h。反应毕，减压回收溶液。加入水30ml，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH7.5，水层用乙酸乙酯50ml提取，弃去。向水层中加入乙腈50ml，用盐酸(2mol/ml)调至pH1.5。加入氯化钠至饱和，分出有机层，水层再用乙腈50ml提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(3)。用正丁醇重结晶，得精品(3)3.6g(75%)，mp164~166℃。
　　三、7β-氨基-3-[5-(1-甲基-1,2,3,4-四唑基)硫甲基]Δ³-头孢烯-4-羧酸(4)的制备
　　在反应瓶中，加入7-ACA 27.2g(0.l0mol)、水200ml和丙酮100ml，于搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH7.9，升温至45℃，加入l-甲基-1,2,3,4-四唑-5-硫醇19.6g(1.15mol)的丙酮溶液200ml，于80℃搅拌3h。反应毕，冷却至10℃，用 6mol/L盐酸调至pH3.9，冷却至室温，继续搅拌15min，过滤，用丙酮洗涤，于燥，得(4)25g(70%)。
　　四、7β-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,4-四唑基-5-硫甲基)-Δ³-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(5)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入(4)32.8g(0.11mol)、二甲基亚砜500ml，于搅拌下加入(2) 31.2g(0.20mol)和无水四氢呋喃150ml的溶液，于室温搅拌15h。反应毕，将其倒入适量冰水中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得到的油状剩余物中，加入少量乙酸乙酯，析出结晶，过滤，干燥，得(5) 25.7g(52%)。¹H-NMR(CD₃SOCD₃): δ7.30(m, 10H)，6.84(s，1H，CH)，4.96(d，1H，C₇-H)，4.80(d，1H，C₆-H)，4.16(q，2H，C₃-CH₂)，3.80(s，3H，CH₃N)，3.65(brs，4H，C₂CH₂)。
　　五、7β-[D-(-)-α-(4-乙基-2,3-二氧-l-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)-羟基丁酰胺基]-3-[5-(1-甲基-1,2,3,4-四唑基)-硫甲基]-Δ³-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(6)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入二氯甲烷15ml和(3)1.0g (3.48mmol)。搅拌成混悬液，再加入N-甲基吗啉0.38ml，搅拌成溶液，冷却至-20~-15℃，加入氯甲酸乙酯0.35ml (3.68mmol)(保持内温不超过-l5℃)。保温继续搅拌1.5h，加入(5)1.67g(3.4mmol)，于-15~20℃搅拌1h，-l0~0℃搅拌1.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物中加入水-乙酸乙酯(1:1)60ml，搅拌至析出白色结晶，过滤，干燥，得(6)2.5g(96.9%)，mp121~125℃(dec)。
　　六、7β-[D-α-(4-乙基-2,3-二氧-1-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)-羟基丁酰胺基]-7α-甲氧基-3-[5-(1-甲基-1,2,3,4-四唑基)硫甲基]-Δ³-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入(6)1.0g(1.31mnol)、无水二氯甲烷30ml和无水四氢呋喃2ml的溶液，搅拌溶解，冷却至-70℃，加入I.66mol/ml甲醇锂的甲醇溶液3.55ml(6.0mmol)，搅拌3min，再加入次氯酸丁酯0.18ml，于-70℃搅拌15min。再加入乙酸0.39ml，升温至室温。减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯-水(1:1)40ml，搅拌溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH6.5。分出有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱[洗脱剂: 苯-乙酸乙酯(1:2)]纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩，析出固体，干燥，得(7) 0.6g(57.7%)。
　　七、头孢拉宗钠(1)的合成
　　在反应物中，加入(7)0.5g(0.63mmol)和苯甲醚5ml，搅拌溶解，于冰浴冷却下，加入三氟乙酸5m1，搅拌0.5h。减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯-水(1:1)20ml，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调至pH6.5，搅拌溶解，分出水层。加入乙酸乙酯10ml，用2mol/L盐酸调至pH2，分出有机层，水层再用乙酸乙酯5ml×2 提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物中加入乙醚，研碎，过滤，干燥得头孢拉宗0.25g(63.3%)，mp118~120℃ (dec)。
　　在另一反应瓶中，加入碳酸氢钠1.04g(0.012mol)的溶液30ml，于35~40℃下，缓慢加入头孢拉宗8.0g(0.012mol)，于50~53℃搅拌0.5h，过滤，除去不溶物，向滤液中，加入活性炭0.3g，于50℃搅拌0.5h，过滤，冷冻干燥，得(l)7.48g (90%)。

【参考文献】
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