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百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司

百奥赛图是一家创新技术驱动新药研发的国际性生物技术公司,致力于成为全球新药发源地,以专注技术创新、持续新药产出、守护人类健康为使命。基于百奥赛图自主研发并拥有完全独立知识产权的全人抗体RenMab®、RenLite®、RenNano®小鼠,将单细胞抗体发现技术平台、高效的基因编辑模型开发平台、规模化动物模型供应平台、快速的动物体内外药效评价平台、强大的临床开发能力有机整合在一起,形成了独具特色、涵盖药物研发全流程的新药研发体系。公司成功战略升级为Biotech,未来将更聚焦于创新抗体药物研发。随着规模化抗体药物研发-“千鼠万抗TM”计划的实施,百奥赛图将携手全球合作伙伴,共同加速新药研发。百奥赛图总部位于北京,在江苏海门、美国波士顿、上海等地设有分支机构,全资子公司祐和医药专注于临床开发。

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伴随着日益升高的温度,整座城市都沉浸在粉红色的泡泡里,空气中弥漫着恋爱的气息,大家最近的巧克力还吃的完吗?吃不完小编可以帮忙呦。言归正传,在这甜蜜的五月下旬,我们的产品速递又来啦。众所周知,免疫细胞的活化和抑制需要不同的细胞外信号共同刺激,根据协同刺激分子的功能可将其分为共刺激分子和共抑制分子两类。前者产生正性信号,促进淋巴细胞增殖、分化以及细胞因子的分泌;后者产生负性信号,削弱、限制或终止淋巴细胞免疫应答。因此,正负信号的强弱变化可以调控免疫的强度和方向,如在抗病毒和肿瘤中提高免疫应答,而在免疫排斥和自身免疫性疾病中降低免疫应答[1]。图1、T细胞表面主要刺激性及抑制性受体[2]BTLA(B and T lymphocyte associated)是B细胞和T细胞衰减蛋白,是另一种Ig超家族的检查点负调分子,在结构上和CTLA-4及PD-1类似,不仅表达于B细胞、T细胞、NK细胞,在树突状细胞和巨噬细胞中也有表达。BTLA与其配体HVEM结合(HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员)结合传递共抑制信号,在机体抗肿瘤免疫应答中发挥负性调节作用,并与肿瘤的免疫逃逸机制相关。BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路,并恢复T细胞功能,成为肿瘤生物治疗潜在的新靶点。百奥赛图的B-hBTLA 小鼠可以检测BTLA相关的人源化抗体药效,助力药物的临床前研究。B-hBTLA蛋白表达分析图2、B-hBTLA人源化小鼠脾细胞活化及流式检测结果显示:在C57BL/6小鼠的B细胞中可检测到mBTLA+细胞。在B-hBTLA纯合鼠的B细胞中,可检测到hBTLA+细胞。抗人BTLA抗体药效验证图3、利用B-hBTLA小鼠进行抗人BTLA抗体药效验证实验将改造过的小鼠结肠癌MC38细胞(人源化HVEM并去除小鼠HVEM)移植到B-hBTLA纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6)。结果显示:相同剂量下,不同抗人BTLA抗体展现对肿瘤的抑制效果不同;同一抗人BTLA抗体,不同剂量下也展现出不同抑瘤效果。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。 结果证明: B-hBTLA小鼠是评估人BTLA抗体体内药效的有力工具。今年3月君实生物开发出全球首个(First in human, FIH)特异性针对B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化IgG4κ单克隆抗体(TAB004,或JS004)。其新药临床试验申请(IND)已于3月22日获得美国食品药品监督管理局(FDA)受理,拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤(包括淋巴瘤)的治疗。体外和体内研究表明,JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能,在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。据悉,君实生物计划在PD-1抗体耐药的实体瘤病人里展开JS004的1期爬坡试验,并在1期扩展组进行与特瑞普利单抗的联合治疗的尝试。这款新药给肿瘤患者带来了新的治疗选择,BTLA在肿瘤免疫研究中十分具有潜力,希望BTLA未来可以在肿瘤治疗中发挥更大的作用。综上所述,B-hBTLA是一种理想的评估人BTLA抗体体内药效的人源化小鼠模型。百奥赛图拥有多种人源化小鼠模型,并提供模型构建和药效服务。想了解更多小鼠模型及相关服务,请联系我们哦~参考文献[1]刘艳平,BTLA信号在T细胞活化启动和早期阶段的调节作用[J].江苏:苏州大学,2012[2]http://pic.sogou.com/d?query=T%CF%B8%B0%FB% BB%EE%BB%AF%D3%EB%D2%D6%D6%C6&mode=1&did=155#did154

在这个元气满满的周一,百奥赛图知识拓展课堂如期而至,大家是不是早已经压抑不住自己熊熊燃烧的学习之魂啦?今天小编给大家带来了TNFR2靶点,下边就让我们一起来了解一下这个在肿瘤免疫领域牢牢占据着一席之地的靶点吧~ TNFR2基因功能简介 TNFRSF1B(TNF receptor superfamily member 1b) 为TNF受体超家族成员, 也称为TNFR2,主要表达在肿瘤微环境中的Treg细胞和多种肿瘤细胞中(如卵巢癌和肠癌)。其配体TNF主要识别TNFR1进行凋亡,依赖TNFR2进行与T细胞存活相关的功能——通过NF-κB信号促进pro-survival基因的转录,从而促进细胞增殖和生存。许多实验表明阻断型抗体可以特异性杀伤肿瘤微环境中的Treg细胞和肿瘤细胞,用于治疗多种肿瘤;而激活型抗体可以激活Treg细胞,进而抑制Teff细胞,从而治疗自身免疫疾病,为免疫治疗提供了新的靶点。图1 TNFR1和TNFR2介导了不同的信号和作用[1]百奥赛图自主研发了TNFR2人源化小鼠,助力抗体药物研发。 基本信息 表型分析1B-hTNFR2小鼠mRNA表达分析通过RT-PCR对WT和B-hTNFR2小鼠中TNFR2基因表达进行品系特异性分析。在C57BL/6小鼠中可检测到mTNFR2 mRNA,而hTNFR2 mRNA仅在B-hTNFR2纯合鼠中检测到。2B-hTNFR2小鼠蛋白表达分析通过流式细胞术对野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠中TNFR2蛋白表达进行分析。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠,收集脾细胞,并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示:在C57BL/6小鼠B细胞表面检测到mTNFR2,在B-hTNFR2纯合鼠B细胞表面检测到hTNFR2。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠,收集脾细胞,并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示:在C57BL/6小鼠T细胞表面检测到mTNFR2,在B-hTNFR2纯合鼠T细胞表面检测到hTNFR2。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠,收集脾细胞,并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示:在C57BL/6小鼠Treg细胞表面检测到mTNFR2,在B-hTNFR2纯合鼠Treg细胞表面检测到hTNFR2。今天的知识拓展课堂到这儿就结束了,还没看过瘾的小主们咱们下期不见不散呀~最后告诉大家一个小秘密,点击“原文阅读”可以了解更多免疫检查点人源化小鼠哦。参考文献[1]Faustman D, Davis M. TNF receptor 2 pathway: drug target for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov 2010, 9(6): 482-493.原文链接:https://biocytogen.com/animal-cell-models/ 扫码关注百奥赛图了解更多资讯哦

TAA介绍肿瘤相关抗原(tumor associated antigen, TAA)是指在肿瘤细胞或正常细胞上都存在的一类抗原分子,常用于临床肿瘤的诊断。它并非肿瘤细胞所特有,正常细胞可微量合成,并且在肿瘤细胞增殖时高度表达。目前,靶向TAA靶点的肿瘤免疫治疗进入了比较热门的阶段,在实体瘤治疗中,TAA靶点更是位于研究靶点的首位。针对TAA的抗体不仅可以通过ADCC效应直接杀死肿瘤细胞,也可以作为诊断标记物或者创新性的增加传统癌症疗法的靶向性。做为老玩家的TAA靶点在热门赛道又能玩出怎样的花样呢?ADC近十年,大分子生物药的批准速度大大加快,刺激了对抗体成药形式的研究。新一代治疗性抗体代表ADC(antibody drug conjugates,抗体偶联药物)作为肿瘤治疗的重要手段之一,已成为国内外抗体药物研发企业的重点布局方向。到目前为止已经有针对11个TAA靶点的14款ADC药物获批上市。表1.全球已上市ADC药物(数据来源:求实药社)图1. ADC药物作用机制[1]双特异性抗体双特异性抗体(双抗)可以同时识别一个靶点的两个表位或是两个不同的靶点,进而通过多种不同的分子机制产生更好的疗效。近些年针对TAA靶点的双特异抗体也取得了很大的进展,目前市面上共有3款获批双抗药物,还有超过100个产品处于临床开发阶段。靶向TAA靶点的双抗也有很多种,例如:TAA-CD3ε图2.TAA-CD3ε双特异性抗体作用机制[2]两个抗原结合位点可以分别结合肿瘤细胞和免疫细胞,重新定向免疫细胞,将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围,增强对肿瘤的杀伤力。TAA-Checkpoint 图3.依赖于CLDN18.2的4-1BB激活[3]TJ-CD4B是天境生物开发的一款可同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双特异性抗体,在靶向肿瘤细胞同时,通过激活T细胞进一步杀伤肿瘤,目前处于临床I期。TAA-免疫微环境调节性靶点图4.靶向PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白作用机制[4]M7824 是默克开发的靶向PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白,能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路,解除免疫系统的抑制状态,提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。TAA-TAA图5.人源化EGFR/MET双特异性抗体作用机制[5]Rybrevant是Janssen开发的人源化EGFR/MET双特异性抗体,于2021年5月FDA获批上市。主要是通过阻断EGFR和MET介导的信号传导和ADCC效应杀伤肿瘤。TAA靶点在热门赛道的潜力还在持续被挖掘,百奥赛图凭借自主研发的新一代全人双抗开发平台已展开多达两百多个TAA靶点的药物探索,对于这些药物的评估,优质的细胞系模型必不可少。CLDN18.2CLDN18.2作为经典的TAA靶点,目前已经开发了单抗,双抗,ADC以及CAR-T等多种治疗药物。B-hCLDN18.2 MC3801基本信息02蛋白表达分析用特异性抗CLDN18.2抗体对野生型 MC38 和 B-hCLDN18.2 MC38的单细胞悬液进行染色。B-hCLDN18.2 MC38细胞表面可以检测到人CLDN18.2蛋白的表达,野生型MC38细胞表面未检测到人CLDN18.2蛋白的表达。03肿瘤生长曲线与体重变化将B-hCLDN18.2 MC38细胞(5 × 105)和野生型MC38细胞(5 × 105)皮下植入C57BL/6小鼠(雌性,n=5)。每周测量两次肿瘤体积和体重。(A)平均肿瘤体积±SEM。(B)体重(Mean±SEM)。如图A所示,B-hCLDN18.2 MC38细胞能够在体内形成肿瘤,可用于药效研究。HER2HER2 已成功成为乳腺癌和胃 / 食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中,HER2 作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。B-hHER2 MC3801基本信息02蛋白表达分析将野生型MC38和B-hHER2 MC38培养的单细胞悬液用特异性抗HER2抗体进行染色。小鼠HER2在野生型MC38细胞中检测到。B-hHER2 MC38细胞表面检测到人HER2蛋白的表达,而野生型MC38细胞表面未检测到人HER2蛋白的表达。03肿瘤生长曲线与体重变化B-hHER2 MC38细胞(5 × 105)和野生型MC38细胞(5 × 105)皮下植入C57BL/6小鼠(雌性,7周龄,n=5)。每周测量两次肿瘤体积和体重。(A)平均肿瘤体积±SEM。(B)体重(Mean±SEM)。如图A所示,B-hHER2 MC38细胞能够在体内形成肿瘤,可用于药效研究。TAA靶点人源化细胞系参考文献1. The Journal of Clinical Pharmacology 2017, 57(S10) S11–S25.2. Singh, A., Dees, S. & Grewal, I.S. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. Br J Cancer 124, 1037–1048 (2021).3.Poster #702.TJ-CD4B (ABL111), a Claudin18.2-targeted 4-1BB tumor engager induces potent tumor- dependent immune response without dose-limiting toxicity in preclinical studies.4.Poster #ASCO17. M7824 is a bifunctional molecule that blocks PD-L1 and sequesters TGF-beta.5.Yun J, Lee SH, Kim SY, Jeong SY, Kim JH, Pyo KH, Park CW, Heo SG, Yun MR, Lim S, Lim SM, Hong MH, Kim HR, Thayu M, Curtin JC, Knoblauch RE, Lorenzi MV, Roshak A, Cho BC. Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116. Epub 2020 May 15. PMID: 32414908.百奥动物立足全球生物医药行业,从技术创新出发,百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体,拥有2500余个独特基因编辑动物/细胞系模型,覆盖肿瘤,自免,代谢等多个疾病领域,包括重度免疫缺陷B-NDG及系列小鼠、靶点人源化小鼠和全人抗体RenMice三大系列产品,结合优质的药理药效评价服务,以高标准的3大动物中心为支撑,极大的满足了全球科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台,助推生物医药创新产业的快速发展。

2022年1月11日,被誉为“全球医疗投资领域行业风向标” 的JPMorgan医疗健康大会(简称:JPM)在线上召开,制药巨头、医药新锐、投资人聚集一堂。科望医药在JPM大会上系统介绍了其抗CD39抗体药物ES002。这是全球第四款、中国公司中首款进入临床研究阶段的抗CD39抗体,靶向CD39目前是免疫肿瘤学中最有前景的方法之一。关于CD39 CD39是一种细胞膜蛋白,属于胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶家族,具有ATP酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性,将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷(AMP),从而限制免疫反应。研究发现,在肿瘤微环境内,抑制CD39可以抑制胞外ATP(eATP)的降解,从而提高eATP的水平。而eATP可以作用于表达P2X7的巨噬细胞,促进炎性因子的释放和P2X7阳性巨噬细胞的焦亡。此外,eATP还可以增强表达P2X7的DC细胞的抗原呈递功能以及其炎性细胞因子的释放。另一方面,抑制CD39还可以降低腺苷(ADO)的产生,从而解除对多种免疫细胞的免疫抑制作用,恢复它们的肿瘤杀伤功能。总的来说,这些机制主要通过增加eATP,或减少ADO生成来发挥作用。图1: CD39靶向药作用机制[1]CD39 部分在研药物TTX-030是Tizona公司开发的一款CD39靶向单克隆抗体,目前,TTX-030正在进行两项临床研究:和AbbVie合作进行1/1b期临床研究(NCT03884556),在患有晚期癌症的成人中作为单一疗法或与已批准的抗PD-1药物和标准化疗联合使用;以及TTX-030与免疫疗法和/或标准化学疗法联合使用1/1b期临床研究(NCT04306900),以评估安全性,耐受性,药代动力学,药效动力学和抗肿瘤活性。SRF617是Surface Oncology公司开发的一款CD39抑制剂,2021年3月被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格。小鼠试验模型中已验证,SRF617与PD-1单抗有协同肿瘤抑制效果。目前,Surface Oncology正在美国和加拿大开展SRF617联合Keytruda、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌的1期临床试验。IPH5201是Innate Pharma公司开发的一款CD39靶向的人源化单克隆抗体,可选择性结合并抑制膜结合CD39和可溶性人源CD39的活性。目前,该药正在开展一项开放标签、剂量递增的1期临床试验,该研究旨在晚期实体瘤中评估IPH5201作为单药,或与durvalumab(PD-L1单抗)±oleclumab(CD73单抗)联合的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药代动力学。BioMice百奥动物自主开发了B-hCD39 mice,B-hPD-1/hCD39 mice,B-hCD73/hCD39 mice,助力CD39靶向药物研发。B-hCD39 mice 介绍01蛋白表达分析利用流式细胞术分析纯合B-hCD39小鼠特异性CD39的表达。取野生型小鼠和B-hCD39纯合小鼠的脾细胞,用CD39抗体流式细胞术分析。在野生型小鼠中检测到鼠Cd39;人CD39只能在纯合B-hCD39小鼠中检测到,而不能在野生型小鼠中检测到。02脾脏中白细胞亚群分析利用流式细胞术分析纯合B-hCD39小鼠和野生型小鼠脾脏中白细胞亚群(如图),结果显示纯合B-hCD39小鼠的白细胞亚群百分比与野生型小鼠相似,表明人源化CD39不会改变白细胞亚群在脾脏中的整体发育、分化或分布。03脾脏中T细胞亚群分析利用流式细胞术分析纯合B-hCD39小鼠和野生型小鼠脾脏中T细胞亚群(如图),结果显示纯合B-hCD39小鼠与野生型小鼠中各T细胞亚群的百分比相似,表明人源化CD39不会改变T细胞亚群在脾脏中的整体发育、分化或分布。        另外,实验表明人源化CD39亦不会改变白细胞亚群及T细胞亚群在淋巴结、外周血中的整体发育、分化或分布。04药效验证(A)抗人CD39抗体抑制B-hCD39小鼠MC38肿瘤生长。小鼠结肠癌MC38细胞皮下植入纯合B-hCD39小鼠(n=6)。当肿瘤体积达到约190 mm3时,小鼠被分组,然后用抗人CD39抗体给药。(B)治疗期间体重变化。如A图所示,抗人CD39抗体对B-hCD39小鼠肿瘤生长起到有效的控制作用,且具有剂量依赖性。B-hCD39小鼠为抗人CD39抗体的体内评估提供了一个强有力的临床前模型。数值以平均值±SEM表示。(所有抗体均由客户提供)B-hPD-1/hCD39 mice 介绍01蛋白表达分析采用流式细胞术分析种属特异性PD-1和CD39在纯合B-hPD-1/hCD39小鼠中的表达。取野生型小鼠和纯合B-hPD-1/hCD39小鼠的脾细胞,采用特异性抗PD-1和抗CD39抗体流式细胞术分析。野生型小鼠可检测到鼠Pd-1和Cd39;人PD-1和CD39只能在纯合B-hPD-1/hCD39小鼠中检测到,而不能在野生型小鼠中检测到。采用流式细胞术分析种属特异性PD-1和CD39在纯合B-hPD-1/hCD39小鼠中的表达。用抗CD3E抗体作用后,从野生型小鼠和B-hPD-1/hCD39小鼠体内取脾细胞,用特异性的抗PD-1和抗CD39抗体进行流式细胞术分析。野生型小鼠可检测到鼠Pd-1和Cd39;人PD-1和CD39只能在纯合B-hPD-1/hCD39小鼠中检测到,而不能在野生型小鼠中检测到。02药效验证       (A)抗人CD39抗体联合抗人PD -1抗体抑制B-hPD-1/hCD39小鼠MC38肿瘤生长。小鼠结肠癌MC38细胞皮下植入纯合B-hPD-1/hCD39小鼠(雌性,7-8周龄,n=6)。当肿瘤体积达到大约100- 150 mm3时,小鼠被分组,然后用抗人CD39抗体SRF367A(内部制备)联合抗人PD -1抗体Keytruda(内部制备)给药。(B)治疗期间体重变化。如图A所示,抗人CD39抗体与抗人PD-1抗体联合使用比单独使用组对肿瘤生长具有更强的抑制作用,说明B-hPD-1/hCD39小鼠为评价人CD39抗体与人PD-1抗体联合治疗的体内评估提供了一个强有力的临床前模型。数值以平均值±SEM表示。B-hCD73/hCD39 mice 介绍01蛋白表达分析采用流式细胞术分析种属特异性CD73和CD39在纯合B-hCD73/hCD39小鼠中的表达。取野生型小鼠(+/+;+/+)和纯合B-hCD73/hCD39小鼠(H/H;H/H)的脾脏细胞,采用特异性抗CD73和抗CD39抗体进行流式细胞术分析。在野生型小鼠中检测到小鼠Cd73和小鼠Cd39;人CD73和人CD39仅在纯合B-hCD73/hCD39小鼠中检测到,而在野生型小鼠中检测不到。02脾脏中白细胞亚群分析利用流式细胞术分析雌性野生型小鼠和B-hCD73/hCD39小鼠(n= 3,10周龄)脾细胞中白细胞亚群。结果表明纯合B- hCD73/hCD39小鼠中T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的比例与野生型小鼠相似,表明人源化CD73/CD39不会改变这些细胞类型在脾脏、淋巴结、外周血中的整体发育、分化或分布。03脾脏中T细胞亚群分析利用流式细胞术分析雌性野生型小鼠和B-hCD73/hCD39小鼠(n= 3,10周龄)脾细胞中T细胞亚群。结果表明CD8 + T细胞的百分比,CD4 +细胞亚群在纯合B-hCD73/hCD39小鼠的比例与野生型小鼠相似,证明人源化CD73/CD39并不能改变这类细胞在脾脏、淋巴结、外周血中的整体发育、分化或分布。另外,实验表明人源化CD73/CD39亦不会改变白细胞亚群及T细胞亚群在淋巴结、外周血中的整体发育、分化或分布。参考资料[1] Achim K. Moesta , Xian- Yang Li  and Mark J. Smyth.(2020). Targeting CD39 incancer. Nature Reviews Immunology. https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0376-4

时间回到2019年3月,陈列平教授团队在Nature Medicine杂志刊登了发现新型免疫抑制分子Siglec-15的研究论文,该靶点功能与PD-1/PD-L1类似,能够抑制T细胞活性,但不依赖PD-1/PD-L1途径,因此,阻断Siglec-15可能对anti-PD-1/PD-L1治疗无响应的患者有效,可作为未来免疫治疗的新靶标,再次震动业界,意义非凡。Siglec-15 靶点是谁?Siglec-15(唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素),又名CD33 antigen-like 3,结合唾液酸I型跨膜蛋白,属于SIGLEC家族,编码一段很短的胞外结合域(ECD),是DAP12的相关免疫受体。据目前研究发现,Siglec-15主要在多种肿瘤细胞和与肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)中表达,而在正常组织和免疫细胞中表达很少。肿瘤微环境中巨噬细胞占有较高比例。TAMs来源于外周血中的单核细胞,在肿瘤细胞和间质细胞分泌产生的各种趋化因子、细胞因子和生长因子等,与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及预后息息相关。肿瘤微环境能抑制免疫反应。Siglec-15是继PD-1之后,陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。主要信号通路途径如下:图1. Siglec15参与的主要信号通路Siglec-15 药物研究进展NC318是一款first-in-class的Siglec15单抗,是NextCure公司研究管线中的领头候选药物,也是该公司首个进入临床阶段的药物。2019年11月,NextCure公布了NC318良好的一期临床数据,业界对其治疗PD-1抗体耐药患者寄予厚望,其股价因此暴涨248%。但在2020年7月,NextCure公布了NC318的单药治疗1/2期临床研究进展,结果却不尽人意,并宣布终止NC318单药治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的进一步研究,受此影响,NextCure股价大跌,市值不足5亿美元。 NC318的临床研究在经历了万众期待、激动人心,到爆冷门、滑铁卢,让我们深知药物研发并不是一帆风顺的,总是会出现不确定性、曲折和波澜,但研究者们仍然要迎难而上,不断寻求突破。曾有专家指出,Siglec-15还是值得继续深入挖掘研究的,结合已有的试验结果,对其进行优化,很有潜力做成first-in-class。那么,Siglec-15未来能走多远,时间会告诉我们答案。 BioMice百奥动物自主开发的B-hSIGLEC15 小鼠助力Siglec-15药物研发。蛋白表达分析利用流式细胞术分析纯合B-hSIGLEC15小鼠特异性SIGLEC15的表达。取WT、纯合B-hSIGLEC15 KO (-/-)和B-hSIGLEC15 (H/H)小鼠的骨髓,用10 ng/mL M-CSF刺激培养9 d,用抗SIGLEC15抗体进行流式分析(SIGLEC15 Ab6和5G12抗体(内部合成),均与人、鼠SIGLEC15发生交叉反应)。在WT小鼠中可检测到鼠SIGLEC15,但在B-SIGLEC15 KO小鼠中不能检测到。纯合子B-hSIGLEC15小鼠的骨髓源性巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages, BMDMs)特别是M2巨噬细胞中检测到人SIGLEC15。抗体结合试验利用流式细胞术检测B-hSIGLEC15 MC38细胞人SIGLEC15的表达。如图所示,5G12(内部合成)结合与同型对照相比,在B-hSIGLEC15 MC38上检测到人SIGLEC15的表达。脾脏中白细胞亚群分析利用流式细胞术分析纯合B-hSIGLEC15小鼠和C57BL/6小鼠脾脏中白细胞亚群(如图),结果显示,两种小鼠脾脏中各个白细胞亚群比例相似。淋巴结和外周血中白细胞亚群分布结果与脾脏相似。实验结果表明,人源化SIGLEC15改造并不会改变这些细胞类型在脾脏、淋巴结、外周血中的整体发育、分化或分布。脾脏中T细胞亚群分析利用流式细胞术分析纯合B-hSIGLEC15和C57BL/6小鼠脾脏中T细胞亚群(如图),结果显示,两种小鼠脾脏中CD4+ T细胞、CD8+T细胞和Treg细胞的比例相似。淋巴结和外周血中T细胞比例结果与脾脏相似。实验结果表明,人源化SIGLEC15并不会改变这些T细胞亚型在脾脏、淋巴结、外周血中的整体发育、分化或分布。药效验证(A) 抗人SIGLEC15抗体抑制B-hSIGLEC15小鼠的hSIGLEC15-MC38肿瘤生长。小鼠结肠癌hSIGLEC15-MC38细胞(5E5)皮下接种B-hSIGLEC15小鼠(雌性,7-8周龄,n=5)。当肿瘤体积达到约100 mm3时,小鼠被分组,然后用抗人SIGLEC15抗体给药,剂量和时间表见图A。(B)治疗期间体重变化。如图A所示,抗人SIGLEC15抗体在B-hSIGLEC15小鼠中有效控制肿瘤生长。值表示为平均值±SEM。(所有抗体均由客户提供)参考资料1、http://www.nextcure.com/pipeline/.2、Angata, T. Siglec-15: a potential regulator of osteoporosis, cancer, and infectious diseases. Journal of biomedical science 27, 10 (2020).3、Jun wang et al.  Siglec-15 as an immune suppressor and potential  target for normalization cancer immunotherapy. Nature Medicine(2019).

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血脂异常是导致动脉粥样硬化的重要因素之一,是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素。在我国血脂异常的发生率高,还有逐渐上升的趋势,这与我国人民的生活水平明显提高、饮食习惯发生改变等原因有密切关系。加强血脂管理有利于控制心血管病危险因素,对降低心血管疾病的发病率、死亡率和致残率具有重要意义。PCSK9靶点概述PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9),是近年来在降脂药开发领域研究的一个新兴靶点,主要来源于人体肝脏细胞,在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达。不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关,还能够有效调节体内脂质代谢水平,影响冠心病的发生发展。作为前蛋白转化酶枯草溶菌素中的第九位家族成员,它的氨基酸序列分别由信号肽(signal peptide,1-30)、前结构域(prodomain,31-152)、催化结构域(catalytic domain,153-421)以及铰链-CHRD域(The hinge-CHRD domain,422-692)共同组成。PCSK9和LDLR主要分别通过它们的催化结构域和EGF-A结构域相互作用,而PCSK9的 CHRD是触发LDLR降解所必需的[1]。图1:PCSK9蛋白结构示意图[1] PCSK9在LDL-C代谢中发挥重要作用。与LDL-R结合的LDL-C通过囊泡内化到肝细胞中,之后内体的酸性环境导致 LDL-C与其受体分离。循环囊泡将LDL-R送回细胞表面,而含有LDL-C的内体与溶酶体融合,导致LDL-C降解。在肝细胞质膜,分泌的PCSK9的催化结构域与LDL-R结合并被内化,进入内体途径。内体的低pH值增强了PCSK9对LDL-R的亲和力,防止受体再循环到细胞表面。而PCSK9与 LDL-R 结合后再与LDL-C结合形成新的复合体进入溶酶体中一起被降解,最终导致LDL-R 减少,LDL-C 的降解随之减少,从而使LDL-C 的水平升高[2]。 图2:PCSK9 在 LDL 受体 (LDL-R) 代谢中的作用[2]PCSK9靶点药物研发进展 随着技术进步和研究创新,PCSK9是继他汀类药物之后公认的最有效的明星降脂靶点,截至目前,全球已经批准3款PCSK9靶向药;越来越多的企业看好PCSK9靶向药市场,并开发出多款在研药物,其中lerodalcibep、Bococizumab等多款药物处于III期临床,预计近几年PCSK9靶向药市场有望迎来爆发式增长。表1. 部分在研药物临床进展数据来源于科睿唯安 针对PCSK9靶点机制研究和新药开发的需求,BioMice百奥动物自主研发了B-hPCSK9 mice助力靶向PCSK9药物开发,为临床前药效评估提供了优质模型。B-hPCSK9 mice基本信息蛋白表达分析ELISA 法分析纯合子 B-hPCSK9 小鼠中的种属特异性 PCSK9 表达。收集野生型小鼠 (+/+) 和纯合子 B-hPCSK9 小鼠 (H/H) 血清,用种属特异性 PCSK9 ELISA 试剂盒进行 ELISA 分析。在野生型小鼠中可检测到小鼠PCSK9。人 PCSK9 仅在纯合子 B-hPCSK9 小鼠中可检测到,但在野生型小鼠中未检测到。脂质代谢分析B-hPCSK9 小鼠的脂质代谢分析。分析 B-hPCSK9 小鼠和野生型 C57BL/6 小鼠(n=36,6周)TG、TC、LDL-C和 HDL-C 的血浆浓度。B-hPCSK9小鼠和野生型 C57BL/6 小鼠之间无差异。TG:甘油三酯;TC:总胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇。药效验证抗人 PCSK9 抗体在 WD 诱导 B-hPCSK9 小鼠的体内有效性。B-hPCSK9 小鼠给予Alirocumab(内部)/Evolocumab(内部)或同型对照抗体(单次给药,s.c.)(n=8,雄鼠)。在第-5、1、3、5和8天采集血液进行分析。与同型对照相比,抗人 PCSK9 抗体给药组小鼠的血清 LDL-C(A) 和 TC(B) 水平降低,表明抗人 PCSK9 抗体可有效控制雄性 B-hPCSK9 小鼠的血脂。数值表示为平均值±SEM。TC:总胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇。WD:西方饮食。抗人 PCSK9 抗体上调 B-hPCSK9 小鼠的 LDLR 水平。B-hPCSK9 小鼠给予Alirocumab(内部)/Evolocumab(内部)或同型对照抗体(单次给药,s.c.)(n=6,雄鼠)。在第8天采集肝组织用于 ELISA 分析。与同种型对照相比,抗人 PCSK9 抗体给药组小鼠中 LDLR 水平上调。数值表示为平均值±SEM。LDLR:低密度脂蛋白胆固醇受体。WD:西方饮食。参考文献[1] Tombling BJ, et al. Atherosclerosis. 2021 Aug;330:52-60[2] Hess, C. N., Low Wang, C. C. & Hiatt, W. R. PCSK9 Inhibitors: Mechanisms of Action, Metabolic Effects, and Clinical Outcomes. Annual review of medicine 69, 133-145

TAA介绍肿瘤相关抗原(tumor associated antigen, TAA)是指在肿瘤细胞或正常细胞上都存在的一类抗原分子,常用于临床肿瘤的诊断。它并非肿瘤细胞所特有,正常细胞可微量合成,并且在肿瘤细胞增殖时高度表达。目前,靶向TAA靶点的肿瘤免疫治疗进入了比较热门的阶段,在实体瘤治疗中,TAA靶点更是位于研究靶点的首位。针对TAA的抗体不仅可以通过ADCC效应直接杀死肿瘤细胞,也可以作为诊断标记物或者创新性的增加传统癌症疗法的靶向性。做为老玩家的TAA靶点在热门赛道又能玩出怎样的花样呢?ADC近十年,大分子生物药的批准速度大大加快,刺激了对抗体成药形式的研究。新一代治疗性抗体代表ADC(antibody drug conjugates,抗体偶联药物)作为肿瘤治疗的重要手段之一,已成为国内外抗体药物研发企业的重点布局方向。到目前为止已经有针对11个TAA靶点的14款ADC药物获批上市。表1.全球已上市ADC药物(数据来源:求实药社)图1. ADC药物作用机制[1]双特异性抗体双特异性抗体(双抗)可以同时识别一个靶点的两个表位或是两个不同的靶点,进而通过多种不同的分子机制产生更好的疗效。近些年针对TAA靶点的双特异抗体也取得了很大的进展,目前市面上共有3款获批双抗药物,还有超过100个产品处于临床开发阶段。靶向TAA靶点的双抗也有很多种,例如:TAA-CD3ε图2.TAA-CD3ε双特异性抗体作用机制[2]两个抗原结合位点可以分别结合肿瘤细胞和免疫细胞,重新定向免疫细胞,将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围,增强对肿瘤的杀伤力。TAA-Checkpoint 图3.依赖于CLDN18.2的4-1BB激活[3]TJ-CD4B是天境生物开发的一款可同时靶向Claudin 18.2和4-1BB的双特异性抗体,在靶向肿瘤细胞同时,通过激活T细胞进一步杀伤肿瘤,目前处于临床I期。TAA-免疫微环境调节性靶点图4.靶向PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白作用机制[4]M7824 是默克开发的靶向PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白,能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路,解除免疫系统的抑制状态,提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。TAA-TAA图5.人源化EGFR/MET双特异性抗体作用机制[5]Rybrevant是Janssen开发的人源化EGFR/MET双特异性抗体,于2021年5月FDA获批上市。主要是通过阻断EGFR和MET介导的信号传导和ADCC效应杀伤肿瘤。TAA靶点在热门赛道的潜力还在持续被挖掘,百奥赛图凭借自主研发的新一代全人双抗开发平台已展开多达两百多个TAA靶点的药物探索,对于这些药物的评估,优质的细胞系模型必不可少。CLDN18.2CLDN18.2作为经典的TAA靶点,目前已经开发了单抗,双抗,ADC以及CAR-T等多种治疗药物。B-hCLDN18.2 MC3801基本信息02蛋白表达分析用特异性抗CLDN18.2抗体对野生型 MC38 和 B-hCLDN18.2 MC38的单细胞悬液进行染色。B-hCLDN18.2 MC38细胞表面可以检测到人CLDN18.2蛋白的表达,野生型MC38细胞表面未检测到人CLDN18.2蛋白的表达。03肿瘤生长曲线与体重变化将B-hCLDN18.2 MC38细胞(5 × 105)和野生型MC38细胞(5 × 105)皮下植入C57BL/6小鼠(雌性,n=5)。每周测量两次肿瘤体积和体重。(A)平均肿瘤体积±SEM。(B)体重(Mean±SEM)。如图A所示,B-hCLDN18.2 MC38细胞能够在体内形成肿瘤,可用于药效研究。HER2HER2 已成功成为乳腺癌和胃 / 食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中,HER2 作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。B-hHER2 MC3801基本信息02蛋白表达分析将野生型MC38和B-hHER2 MC38培养的单细胞悬液用特异性抗HER2抗体进行染色。小鼠HER2在野生型MC38细胞中检测到。B-hHER2 MC38细胞表面检测到人HER2蛋白的表达,而野生型MC38细胞表面未检测到人HER2蛋白的表达。03肿瘤生长曲线与体重变化B-hHER2 MC38细胞(5 × 105)和野生型MC38细胞(5 × 105)皮下植入C57BL/6小鼠(雌性,7周龄,n=5)。每周测量两次肿瘤体积和体重。(A)平均肿瘤体积±SEM。(B)体重(Mean±SEM)。如图A所示,B-hHER2 MC38细胞能够在体内形成肿瘤,可用于药效研究。TAA靶点人源化细胞系参考文献1. The Journal of Clinical Pharmacology 2017, 57(S10) S11–S25.2. Singh, A., Dees, S. & Grewal, I.S. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. Br J Cancer 124, 1037–1048 (2021).3.Poster #702.TJ-CD4B (ABL111), a Claudin18.2-targeted 4-1BB tumor engager induces potent tumor- dependent immune response without dose-limiting toxicity in preclinical studies.4.Poster #ASCO17. M7824 is a bifunctional molecule that blocks PD-L1 and sequesters TGF-beta.5.Yun J, Lee SH, Kim SY, Jeong SY, Kim JH, Pyo KH, Park CW, Heo SG, Yun MR, Lim S, Lim SM, Hong MH, Kim HR, Thayu M, Curtin JC, Knoblauch RE, Lorenzi MV, Roshak A, Cho BC. Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116. Epub 2020 May 15. PMID: 32414908.百奥动物立足全球生物医药行业,从技术创新出发,百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体,拥有2500余个独特基因编辑动物/细胞系模型,覆盖肿瘤,自免,代谢等多个疾病领域,包括重度免疫缺陷B-NDG及系列小鼠、靶点人源化小鼠和全人抗体RenMice三大系列产品,结合优质的药理药效评价服务,以高标准的3大动物中心为支撑,极大的满足了全球科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台,助推生物医药创新产业的快速发展。

在这个元气满满的周一,百奥赛图知识拓展课堂如期而至,大家是不是早已经压抑不住自己熊熊燃烧的学习之魂啦?今天小编给大家带来了TNFR2靶点,下边就让我们一起来了解一下这个在肿瘤免疫领域牢牢占据着一席之地的靶点吧~ TNFR2基因功能简介 TNFRSF1B(TNF receptor superfamily member 1b) 为TNF受体超家族成员, 也称为TNFR2,主要表达在肿瘤微环境中的Treg细胞和多种肿瘤细胞中(如卵巢癌和肠癌)。其配体TNF主要识别TNFR1进行凋亡,依赖TNFR2进行与T细胞存活相关的功能——通过NF-κB信号促进pro-survival基因的转录,从而促进细胞增殖和生存。许多实验表明阻断型抗体可以特异性杀伤肿瘤微环境中的Treg细胞和肿瘤细胞,用于治疗多种肿瘤;而激活型抗体可以激活Treg细胞,进而抑制Teff细胞,从而治疗自身免疫疾病,为免疫治疗提供了新的靶点。图1 TNFR1和TNFR2介导了不同的信号和作用[1]百奥赛图自主研发了TNFR2人源化小鼠,助力抗体药物研发。 基本信息 表型分析1B-hTNFR2小鼠mRNA表达分析通过RT-PCR对WT和B-hTNFR2小鼠中TNFR2基因表达进行品系特异性分析。在C57BL/6小鼠中可检测到mTNFR2 mRNA,而hTNFR2 mRNA仅在B-hTNFR2纯合鼠中检测到。2B-hTNFR2小鼠蛋白表达分析通过流式细胞术对野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠中TNFR2蛋白表达进行分析。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠,收集脾细胞,并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示:在C57BL/6小鼠B细胞表面检测到mTNFR2,在B-hTNFR2纯合鼠B细胞表面检测到hTNFR2。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠,收集脾细胞,并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示:在C57BL/6小鼠T细胞表面检测到mTNFR2,在B-hTNFR2纯合鼠T细胞表面检测到hTNFR2。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠,收集脾细胞,并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示:在C57BL/6小鼠Treg细胞表面检测到mTNFR2,在B-hTNFR2纯合鼠Treg细胞表面检测到hTNFR2。今天的知识拓展课堂到这儿就结束了,还没看过瘾的小主们咱们下期不见不散呀~最后告诉大家一个小秘密,点击“原文阅读”可以了解更多免疫检查点人源化小鼠哦。参考文献[1]Faustman D, Davis M. TNF receptor 2 pathway: drug target for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov 2010, 9(6): 482-493.原文链接:https://biocytogen.com/animal-cell-models/ 扫码关注百奥赛图了解更多资讯哦

伴随着日益升高的温度,整座城市都沉浸在粉红色的泡泡里,空气中弥漫着恋爱的气息,大家最近的巧克力还吃的完吗?吃不完小编可以帮忙呦。言归正传,在这甜蜜的五月下旬,我们的产品速递又来啦。众所周知,免疫细胞的活化和抑制需要不同的细胞外信号共同刺激,根据协同刺激分子的功能可将其分为共刺激分子和共抑制分子两类。前者产生正性信号,促进淋巴细胞增殖、分化以及细胞因子的分泌;后者产生负性信号,削弱、限制或终止淋巴细胞免疫应答。因此,正负信号的强弱变化可以调控免疫的强度和方向,如在抗病毒和肿瘤中提高免疫应答,而在免疫排斥和自身免疫性疾病中降低免疫应答[1]。图1、T细胞表面主要刺激性及抑制性受体[2]BTLA(B and T lymphocyte associated)是B细胞和T细胞衰减蛋白,是另一种Ig超家族的检查点负调分子,在结构上和CTLA-4及PD-1类似,不仅表达于B细胞、T细胞、NK细胞,在树突状细胞和巨噬细胞中也有表达。BTLA与其配体HVEM结合(HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员)结合传递共抑制信号,在机体抗肿瘤免疫应答中发挥负性调节作用,并与肿瘤的免疫逃逸机制相关。BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路,并恢复T细胞功能,成为肿瘤生物治疗潜在的新靶点。百奥赛图的B-hBTLA 小鼠可以检测BTLA相关的人源化抗体药效,助力药物的临床前研究。B-hBTLA蛋白表达分析图2、B-hBTLA人源化小鼠脾细胞活化及流式检测结果显示:在C57BL/6小鼠的B细胞中可检测到mBTLA+细胞。在B-hBTLA纯合鼠的B细胞中,可检测到hBTLA+细胞。抗人BTLA抗体药效验证图3、利用B-hBTLA小鼠进行抗人BTLA抗体药效验证实验将改造过的小鼠结肠癌MC38细胞(人源化HVEM并去除小鼠HVEM)移植到B-hBTLA纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6)。结果显示:相同剂量下,不同抗人BTLA抗体展现对肿瘤的抑制效果不同;同一抗人BTLA抗体,不同剂量下也展现出不同抑瘤效果。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。 结果证明: B-hBTLA小鼠是评估人BTLA抗体体内药效的有力工具。今年3月君实生物开发出全球首个(First in human, FIH)特异性针对B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化IgG4κ单克隆抗体(TAB004,或JS004)。其新药临床试验申请(IND)已于3月22日获得美国食品药品监督管理局(FDA)受理,拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤(包括淋巴瘤)的治疗。体外和体内研究表明,JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能,在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。据悉,君实生物计划在PD-1抗体耐药的实体瘤病人里展开JS004的1期爬坡试验,并在1期扩展组进行与特瑞普利单抗的联合治疗的尝试。这款新药给肿瘤患者带来了新的治疗选择,BTLA在肿瘤免疫研究中十分具有潜力,希望BTLA未来可以在肿瘤治疗中发挥更大的作用。综上所述,B-hBTLA是一种理想的评估人BTLA抗体体内药效的人源化小鼠模型。百奥赛图拥有多种人源化小鼠模型,并提供模型构建和药效服务。想了解更多小鼠模型及相关服务,请联系我们哦~参考文献[1]刘艳平,BTLA信号在T细胞活化启动和早期阶段的调节作用[J].江苏:苏州大学,2012[2]http://pic.sogou.com/d?query=T%CF%B8%B0%FB% BB%EE%BB%AF%D3%EB%D2%D6%D6%C6&mode=1&did=155#did154

免疫检查点抑制剂(CPI)彻底改变了晚期实体瘤的治疗模式,加强了众多癌症患者的预后,但仍有部分患者表现出对以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的的CPI耐受[1],解决CPI耐受患者的免疫治疗已成为众多药企的攻关方向。近期,BioNTech与Genmab联合研发的PD-L1×4-BB双抗药物GEN1046的临床Ⅰ/Ⅱa期结果以《Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors》为题发表在IF=39.397的著名学术期刊《CANCER DISCOVERY》上。文章中使用的PD-L1/4-1BB双靶点人源化鼠由百奥动物提供。文中研究结果表明:GEN1046对于CPI耐药的实体瘤治疗效果良好,安全性高,为免疫联合治疗提供了新的方案GEN1046是一种全长IgG1亚型的PD-L1×4-1BB 双抗,基于Genmab专利的DuoBody技术平台,通过单克隆全人PD-L1和4-1BB抗体的Fab臂交换产生,保留了天然IgG的结构和药代动力学。抗体包含CH3结构域的对应突变F405L/K409R(促使Fab臂的异源二聚化,生成双特异性分子)和Fc沉默突变 L234F/L235E/D265A(阻止结合FcγR和C1q,去除ADCC、ADCP和CDC效应)。GEN1046结合PD-L1靶点的亲和力常数KD值为:0.16 nM,结合4-1BB靶点的亲和力常数KD值为:0.15 nM。GEN1046在较宽的浓度范围内(0.01-1 μg/mL)能够同时结合PD-L1和4-1BB表达的细胞。 GEN1046促进树突状细胞和T细胞间的相互作用,增强T细胞活化文中研究结果表明GEN1046增加了每个树突状细胞接触的T细胞数量,同时显著延长树突状细胞和T细胞接触的持续时间。在测定4-1BB活化的细胞实验中看到,当与PD-L1表达的细胞共培养时,GEN1046激活了4-1BB信号;而在无PD-L1表达的细胞中并未观察到4-1BB信号。这提示GEN1046的4-1BB激动活性是严格受条件控制的,即依赖于交联至PD-L1+细胞。GEN1046的最大抑制活性与二价单克隆PD-L1阻断抗体相当,但达到活性水平的浓度略高于对照PD-(L)1阻断抗体。GEN1046在无4-1BB结合时也能阻断PD-1/PD-L1通路,这表明GEN1046 PD-L1特异性的Fab臂也能作为经典免疫检查点抑制剂发挥作用。GEN1046在多克隆和抗原特异性的条件下明显增强了活化CD8+T细胞的增殖。抗原特异性体外实验表明,GEN1046显著、且呈剂量依赖增强了促炎细胞因子的分泌,主要包括IFNγ。GEN1046诱导T细胞增殖和细胞因子分泌增加优于PD-L1单独阻断以及靶向 PD-L1和4-1BB抗体的联合使用,这表明GEN1046诱导T细胞完全活化是有条件的,即依赖于同时结合PD-L1和4-1BB。GEN1046在体内表现出抗肿瘤特性在体内研究中,研究人员使用PD-L1/4-1BB双靶点人源化C57BL/6小鼠(hPD-L1/h4-1BB mice)接种转染了人源化PD-L1的MC38肿瘤细胞,建立体内肿瘤模型。对小鼠给予GEN1046治疗3周(5mg/kg,每周2次),以在体内评估GEN1046的抗肿瘤活性。治疗后,所有荷瘤小鼠均对治疗有反应,且相较于对照组,给药组小鼠无进展生存期(PFS)显著延长。在6只疗效达到完全缓解的小鼠中,再次接种MC38-hPD-L1肿瘤细胞不能使这些小鼠产生肿瘤,这表明经GEN1046治疗的小鼠可产生免疫记忆。GEN1046增强肿瘤反应性、肿瘤浸润性淋巴细胞体外扩增GEN1046可显著增加非小细胞肺癌患者肿瘤样本中的免疫浸润水平。肿瘤反应性CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)能够特异性的识别并杀伤肿瘤细胞,GEN1046联合低剂量白细胞介素-2(IL-2)相对于对照组和Atezolizumab给药组可以显著增加样本中肿瘤特异性的TILs水平。GEN1046在临床中展现出了良好的抑癌效果和可控的药物毒性GEN1046的临床Ⅰ/Ⅱa期研究纳入了61名晚期实体瘤患者,包括结直肠癌(19.7%),卵巢癌(14.8%),胰腺癌(9.8%),肺癌(NSCLC,9.8%),患者既往接受过抗癌治疗的中位数为3次,其中23人(37.7%)接受过PD-L1疗法。GEN1046的给药剂量范围为:25mg-1200mg,每3周给药一次。该试验的主要终点是表征药物的安全性和有效性,并确定耐受剂量(MTD)。研究结果表明:在安全性方面,共有6名患者出现剂量限制性毒性(DLT),43名患者(70.5%)发生质量相关不良反应(MTD);在药代动力学方面,当给药剂量低于200mg每3周给药一次的条件下没有出现显著的药物累计,不同计量的半衰期为2.3-10.3天;在有效性方面,截止至2021年2月12日,疾病控制率(DCR)为65.6%。 部分合作伙伴发表文章百奥动物希望用自身创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台,助推生物医药创新产业的快速发展。扫描下方二维码,获取更多小鼠模型信息。参考资料[1] Sharma P, Siddiqui B A, Anandhan S, et al.The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy[J].Cancer Discov,2021, 11 (4): 838-857. 百奥动物立足全球生物医药行业,从技术创新出发,百奥赛图建立“BioMice百奥动物”子品牌。百奥动物集创新动物模型研发制备、生产供应和实验服务为一体,拥有2500余个独特基因编辑动物/细胞系模型,覆盖肿瘤,自免,代谢等多个疾病领域,包括重度免疫缺陷B-NDG及系列小鼠、靶点人源化小鼠和全人抗体RenMice三大系列产品,结合优质的药理药效评价服务,以高标准的3大动物中心为支撑,极大的满足了全球科学研究和药物开发需求。创新的动物模型、高标准的质量管理、多元化的服务平台,助推生物医药创新产业的快速发展。