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百奥赛图成立于2009年,总部位于北京, 在江苏海门和美国波士顿设有全资子公司。经过10年发展,百奥赛图成为集模式动物定制化服务,重要模式动物产品开发、规模化繁殖与供应、体内药理药效评价服务、抗体药物研发外包服务为一体的高科技生物医药企业。结合抗体药物CMC/CDMO及IND申报业务(建设中),全力打造符合国际新药研发市场与合作伙伴要求的、高质量的抗体药物研发一站式服务平台。百奥赛图将与合作伙伴一起,助力全球药企加快药物研发,满足患者的医疗需求,为更好的人类健康而努力。

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伴随着日益升高的温度,整座城市都沉浸在粉红色的泡泡里,空气中弥漫着恋爱的气息,大家最近的巧克力还吃的完吗?吃不完小编可以帮忙呦。言归正传,在这甜蜜的五月下旬,我们的产品速递又来啦。众所周知,免疫细胞的活化和抑制需要不同的细胞外信号共同刺激,根据协同刺激分子的功能可将其分为共刺激分子和共抑制分子两类。前者产生正性信号,促进淋巴细胞增殖、分化以及细胞因子的分泌;后者产生负性信号,削弱、限制或终止淋巴细胞免疫应答。因此,正负信号的强弱变化可以调控免疫的强度和方向,如在抗病毒和肿瘤中提高免疫应答,而在免疫排斥和自身免疫性疾病中降低免疫应答[1]。图1、T细胞表面主要刺激性及抑制性受体[2]BTLA(B and T lymphocyte associated)是B细胞和T细胞衰减蛋白,是另一种Ig超家族的检查点负调分子,在结构上和CTLA-4及PD-1类似,不仅表达于B细胞、T细胞、NK细胞,在树突状细胞和巨噬细胞中也有表达。BTLA与其配体HVEM结合(HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员)结合传递共抑制信号,在机体抗肿瘤免疫应答中发挥负性调节作用,并与肿瘤的免疫逃逸机制相关。BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路,并恢复T细胞功能,成为肿瘤生物治疗潜在的新靶点。百奥赛图的B-hBTLA 小鼠可以检测BTLA相关的人源化抗体药效,助力药物的临床前研究。B-hBTLA蛋白表达分析图2、B-hBTLA人源化小鼠脾细胞活化及流式检测结果显示:在C57BL/6小鼠的B细胞中可检测到mBTLA+细胞。在B-hBTLA纯合鼠的B细胞中,可检测到hBTLA+细胞。抗人BTLA抗体药效验证图3、利用B-hBTLA小鼠进行抗人BTLA抗体药效验证实验将改造过的小鼠结肠癌MC38细胞(人源化HVEM并去除小鼠HVEM)移植到B-hBTLA纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6)。结果显示:相同剂量下,不同抗人BTLA抗体展现对肿瘤的抑制效果不同;同一抗人BTLA抗体,不同剂量下也展现出不同抑瘤效果。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。 结果证明: B-hBTLA小鼠是评估人BTLA抗体体内药效的有力工具。今年3月君实生物开发出全球首个(First in human, FIH)特异性针对B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化IgG4κ单克隆抗体(TAB004,或JS004)。其新药临床试验申请(IND)已于3月22日获得美国食品药品监督管理局(FDA)受理,拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤(包括淋巴瘤)的治疗。体外和体内研究表明,JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能,在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。据悉,君实生物计划在PD-1抗体耐药的实体瘤病人里展开JS004的1期爬坡试验,并在1期扩展组进行与特瑞普利单抗的联合治疗的尝试。这款新药给肿瘤患者带来了新的治疗选择,BTLA在肿瘤免疫研究中十分具有潜力,希望BTLA未来可以在肿瘤治疗中发挥更大的作用。综上所述,B-hBTLA是一种理想的评估人BTLA抗体体内药效的人源化小鼠模型。百奥赛图拥有多种人源化小鼠模型,并提供模型构建和药效服务。想了解更多小鼠模型及相关服务,请联系我们哦~参考文献[1]刘艳平,BTLA信号在T细胞活化启动和早期阶段的调节作用[J].江苏:苏州大学,2012[2]http://pic.sogou.com/d?query=T%CF%B8%B0%FB% BB%EE%BB%AF%D3%EB%D2%D6%D6%C6&mode=1&did=155#did154

抗人CTLA4抗体药效验证模型 CTLA4基因功能CTLA4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,又称CD152), 在T细胞的激活中起重要调节作用。是表达在T细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白,当其和抗原提呈细胞(APCs)表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)结合时,可以竞争性抑制B7与T细胞表面的CD28的结合,进而抑制T细胞的激活过程。因此通过抑制性抗体抑制CTLA4可以阻断这一机制,进而达到增强T细胞活性的目的。CTLA4是第一个临床关注的免疫靶点,在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。CTLA4抗体也是FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的抗体药物。CTLA4(Yervoy)抗体在MC38结肠癌模型上药效验证图1.利用B-hCTLA4小鼠进行抗人CTLA4抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hCTLA4纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约100mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。结果显示:抗人CTLA4抗体Yervoy低剂量对肿瘤生长无抑制作用,中高剂量对肿瘤生长均有非常明显的抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B.小鼠平均体重±SEM。结果证明:B-hCTLA4小鼠是评估人CTLA4抗体体内药效的有力工具。OX40抗体药效验证模型OX40基因功能 OX40,又名Tnfrsf4(Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4),主要表达于激活的CD4+和CD8+T细胞表面,和OX40配体结合可以刺激CD8+T细胞的活化。通过OX40/OX40L信号的共激活效应,T细胞的功能,包括细胞因子的产生、增殖和T细胞的存活等作用被进一步加强。OX40抗体激活剂(Agonist)可降低肿瘤内Tregs,提高抗肿瘤活性。OX40抗体药效验证:杂合鼠图1. 利用B-hOX40小鼠进行抗人OX40抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hOX40杂合小鼠皮下,待肿瘤体积约100mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。结果显示:3个剂量组的TGI均在50%左右,0.1mg/kg组在实验终点的药效有所下降,1mg/kg和10mg/kg两组与对照相比,均有统计学差异(p<0.05)。给药对肿瘤生长有明显的抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明:B-hOX40小鼠是评估人OX40抗体体内药效的有力工具。OX40抗体药效验证:纯合鼠图2. 利用B-hOX40小鼠进行抗人OX40抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hOX40纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约100mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。结果显示:抗人OX40抗体对肿瘤生长有抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明: B-hOX40小鼠是评估人OX40抗体体内药效的有力工具。抗人CD27抗体药效验证模型 CD27基因功能简介CD27( CD27 molecule )是TNF受体超家族成员 ,表达于T细胞、B细胞表面,对产生和维持长期的T细胞免疫至关重要,CD27与配体CD70结合为T、B细胞的活化、增殖和B细胞产生免疫球蛋白提供共刺激信号。已有实验证实CD27激活型抗体能够有效激活小鼠肿瘤免疫应答。利用CD27激活型抗体处理小鼠能够有效增强对淋巴癌和B16黑色素瘤的抗肿瘤免疫效应,为肿瘤免疫治疗提供了潜在新靶点。CD27抗体药效验证图1. 利用CD27小鼠进行抗人CD27抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hCD27杂合小鼠皮下,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。结果显示:抗人CD27抗体对肿瘤生长均有非常明显的抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明:B-hCD27小鼠是评估人CD27抗体体内药效的有力工具。抗人TIM3抗体药效验证TIM3基因功能简介TIM3(T-cell immunoglobulin and mucin domains-containing protein 3)为T细胞免疫球蛋白及黏蛋白家族成员,是一类特异性表达于Th1细胞表面的受体。其配体为galectin-9, galectin-9在肿瘤微环境中大量表达,TIM3可以通过与galectin-9的结合来抑制Th1细胞的活性。因此抗TIM3抗体通过抑制TIM3与其配体的结合,可以解除对Th1细胞活性的抑制,阻止其对免疫系统的负向调节,达到治疗肿瘤的目的。抗人TIM3抗体药效验证图1. 利用B-hTIM3小鼠进行抗人TIM3抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hTIM3纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。结果显示:抗人TIM3抗体对肿瘤生长有抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明: B-hTIM3小鼠是评估人TIM3抗体体内药效的有力工具。

哈喽,艾瑞巴蒂~~许久不见甚是想念,还记得我们百奥赛图知识扩展课堂上期的内容吗?(点击回顾)今天的大风正式宣告了冬天的来临,各位小主要记得添衣哦。在这大风呼啸的初冬时节,知识扩展课堂为大家带来了一种抗炎因子--白细胞介素10(IL-10),下边我们一起来看看这种免疫调节的重要细胞因子吧。功能简介白细胞介素10 (IL-10),也被称为人类细胞因子合成抑制因子(CSIF),是一种抗炎细胞因子。在人类中,白细胞介素10是由IL10基因编码的。IL-10信号通过两个IL10同源二聚体与一个由两个IL-10受体-1和两个IL-10受体-2蛋白组成的异源四聚体受体复合物传递。下游通过JAK1和Tyk2分别磷酸化IL-10受体1+IL-10受体2的胞质尾端来诱导STAT3信号传递。IL10通过活化的巨噬细胞来抑制炎症因子如TNF、IL-6、IL-1的表达。IL-10是一种具有重要免疫调节功能的多效细胞因子,主要由抗原呈递细胞如活化的 T 细胞、单核细胞、B 细胞和巨噬细胞分泌。IL10可以影响免疫系统中许多细胞类型的活动。IL-10与各种癌症如伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌的生存、增殖和抗凋亡活性相关。IL-10 signaling pathway[1] IL-10相关的主要在研药物见下表,其主要是形式有IL-10融合蛋白、聚乙二醇化IL-10和腺病毒三种,适应症包括肿瘤、肠炎,只有Pegilodecakin进入临床阶段。Pegilodecakin抗肿瘤的原理是IL-10能够促进人体免疫系统中称为CD8+ T免疫细胞的存活、扩增和杀伤力(细胞毒性)。CD8+ T细胞可以识别和杀死癌细胞,促进增加肿瘤内CD8+ T细胞水平,可能改善患者的预后和生存。 表1、IL-10相关的主要在研药物 品系信息验证数据1.1 RT-PCR 图1. 纯合B-hIL10 mice脾细胞中可检测到人源IL10 mRNA,检测不到鼠源IL10 mRNA。1.2 ELISA检测蛋白表达 图2. 野生型C57BL/6mice和纯合B-hIL10 mice血清ELISA检测LPS刺激后,野生型C57BL/6小鼠仅表达鼠源IL10,B-hIL10小鼠仅表达人源IL10.(n=3)1.3 B-hIL10小鼠脾脏免疫细胞分型   图3. 脾脏免疫细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)脾脏免疫细胞分型,结果显示纯合B-hIL10小鼠免疫细胞分型与野生型小鼠相似。说明其T、B、NK、DC、单核细胞、巨噬细胞分化未受到IL10人源化影响。1.4 脾脏T细胞分型图4. 脾脏淋巴细胞T细胞分型 流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)脾脏淋巴细胞中的T细胞亚群比例。结果显示纯合B-hIL10小鼠与野生型C57BL/6小鼠淋巴细胞亚群有相似分布,说明其T细胞分化未受到IL10人源化影响。1.5 B-hIL10小鼠血液免疫细胞分型    图5. 血液免疫细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)血液免疫细胞分型,结果显示纯合B-hIL10小鼠免疫细胞分型与野生型小鼠相似。说明其T、B、NK、DC、单核细胞、巨噬细胞分化未受到IL10人源化影响。1.6 血液T细胞分型  图6. 血液淋巴细胞T细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)血液淋巴细胞中的T细胞亚群比例。结果显示纯合B-hIL10小鼠与野生型C57BL/6小鼠淋巴细胞亚群有相似分布,说明其T细胞分化未受到IL10人源化影响。参考文献[1]Schülke, S. (2018). Induction of Interleukin-10 Producing Dendritic Cells As a Tool to Suppress Allergen-Specific T Helper 2 Responses. Frontiers in Immunology, 9.

GITR抗体药效验证GITR(TNFRSF18)基因功能简介GITR( glucocorticoid-induced TNFR-related protein)是TNF受体超家族成员,在包括T细胞在内的多种细胞表达,T细胞激活后其表达量上升,是T细胞的共刺激信号,在T细胞增殖和抗肿瘤方面具有起作用。该蛋白被认为在CD25+/CD4+调节性T细胞介导的免疫耐受中起主要作用,GITR的激活抗体可以逆转调节性T细胞所致的免疫耐受,在多种肿瘤模型中可表现出抗肿瘤效果。 B-hGITR抗体药效验证图1. 利用B-hGITR小鼠进行抗人GITR抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hGITR杂合小鼠皮下,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6) 。结果显示:相同剂量下,不同抗人GITR抗体对肿瘤生长有不同程度的抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明:B-hGITR小鼠是评估人GITR抗体体内药效的有力工具。抗人BTLA抗体药效验证BTLA基因功能简介BTLA(B and T lymphocyte associated)是B细胞和T细胞衰减蛋白,是另一种Ig超家族的检查点负调分子,在结构上和CTLA-4及PD-1类似,不仅表达于B细胞、T细胞、NK细胞,在树突状细胞和巨噬细胞中也有表达。BTLA与其配体HVEM结合(HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员)结合传递共抑制信号,在机体抗肿瘤免疫应答中发挥负性调节作用,并与肿瘤的免疫逃逸机制相关。 BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路,并恢复T细胞功能,成为肿瘤生物治疗潜在的新靶点。抗人BTLA抗体药效验证图1. 利用B-hBTLA小鼠进行抗人BTLA抗体药效验证实验将改造过的小鼠结肠癌MC38细胞(人源化HVEM并去除小鼠HVEM)移植到B-hBTLA纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6)。结果显示:相同剂量下,不同抗人BTLA抗体展现对肿瘤的抑制效果不同;同一抗人BTLA抗体,不同剂量下也展现出不同抑瘤效果。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。 结果证明: B-hBTLA小鼠是评估人BTLA抗体体内药效的有力工具。抗人LAG3抗体药效验证模型LAG3基因功能简介LAG3(Lymphocyte activation gene 3,CD223)为淋巴细胞激活基因,Ig家族成员,主要表达于激活型T细胞、NK细胞、B细胞以及浆细胞样DC细胞,是免疫负调节因子。主要和MHC-Ⅱ类分子结合,以调节树突状细胞的功能。LAG3的表达与特异性T细胞的免疫负调节功能相关,抑制LAG3分子功能可以增强特异性CD8+T细胞的抗肿瘤作用,该分子是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点。LAG3抗体药效验证图1. 利用B-hLAG3小鼠进行抗人LAG3抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hLAG3纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约100mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。结果显示:抗人LAG3抗体Ab2对肿瘤生长有抑制作用,人LAG3抗体Ab1对肿瘤生长无抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明: B-hLAG3小鼠是评估人LAG3抗体体内药效的有力工具。抗人TIGIT抗体药效验证模型TIGIT基因功能简介TIGIT(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), 属于 PVR (poliovirus receptor)免疫球蛋白家族成员,含Ig及ITIM结构域的T细胞免疫受体,是Ⅰ型跨膜蛋白,包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。 TIGIT主要表达于记忆T细胞表面、 Tregs和NK细胞。与PD-1、TIM3及LAG3相似,TIGIT在肿瘤组织中高表达,其与NK细胞表面的TIGIT受体和DNAM-1蛋白竞争结合。DNAM-1蛋白能够刺激NK细胞功能,从而增加其清除肿瘤细胞的能力,如果TIGIT受体与肿瘤细胞发生结合就会降低NK细胞的杀伤效率。因此抗TIGIT抗体能够增强DNAM-1蛋白的功能,进一步增强NK细胞摧毁肿瘤细胞的能力,成为新一代肿瘤症免疫治疗靶点。抗人TIGIT抗体药效验证图1. 利用B-hTIGIT小鼠进行抗人TIGIT抗体药效验证实验将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hTIGIT纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=5)。结果显示:抗人TIGIT抗体对肿瘤生长有抑制作用。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明: B-hTIGIT小鼠是评估人TIGIT抗体体内药效的有力工具。

自身免疫性疾病指由于自身免疫系统功能紊乱而引起机体攻击自身器官、细胞和组织的疾病,常见于类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病等。目前,因其具体生物学发病机制不明确,尚不能被彻底治愈,只能通过治疗缓解症状和控制疾病进展。   可喜的是,近年有研究发现, Th17 细胞通过分泌炎症细胞因子 IL17A, 广泛参与多种自身免疫性疾病的发生、发展。通过抑制 Th17 细胞的分化或使用抗IL17的抗体能够改善自身免疫性疾病[1]。  Reciprocal relationship between regulatory T (T-reg) cells and Th17 cells[2].   今天呢,小编要为大家介绍的,便是我们专为自身免疫而改造的B-hIL17A mice以及基于该小鼠构建的自身免疫疾病新模型-EAE & 银屑病。 B-hIL17A mice 1. 基本信息  2. 蛋白质表达分析 ELISA分析C57BL/6和纯合B-hIL17A小鼠血清中IL17A蛋白含量。结果显示:C57BL/6小鼠中可检测到小鼠IL17A,在纯合B-hIL17A小鼠中可检测到人IL17A。 3.B-hIL17A小鼠白细胞亚群分析(脾脏)    流式细胞术分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾脏白细胞亚群。 结果显示:纯合B-hIL17A小鼠中白细胞亚群与C57BL/6小鼠相似,表明T/B,NK,单核细胞,DC和巨噬细胞的发育不受IL17A人源化改造的影响。 4.B-hIL17A小鼠T细胞亚群分析(脾脏) 流式细胞术分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾脏T细胞亚群。 结果显示:纯合B-hIL17A小鼠中的T细胞亚群与C57BL/6小鼠中相似,表明T细胞发育不受IL17A人源化改造的影响。 小结综合以上模型验证实验,表明B-hIL17A小鼠人源化改造成功,免疫系统发育情况与野生型相比基本无异,因此,可利用该小鼠进一步构建自身免疫疾病模型。MS/EAE模型   多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病,由自身反应性Th细胞驱动。目前,Th17淋巴细胞在MS发病机制研究已取得了重大进展(如:Th17细胞不同亚群不同程度的致病性,以及分泌效应细胞因子的作用等),经批准的MS疗法也为患者带来了明显益处, 但临床用药需求尚未完全解决。  实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是一种诱导的脱髓鞘疾病模型,其主要症状与人MS非常相似。   百奥赛图基于B-hIL17A mice构建了理想的EAE小鼠模型,可用于相关药物临床前筛选实验,模型数据如下所示: 1.EAE模型构建流程 2. EAE模型小鼠临床评分   在10周龄B-hIL17A小鼠中通过MOG35-55/CFA乳剂PTX诱导EAE(F, n = 5)。MOG:髓鞘少突胶质细胞糖蛋白; PTX:百日咳毒素。 3.EAE模型小鼠H&E及IHC染色  EAE期间小鼠中枢神经系统(CNS) 的局部炎症(F,n = 5)。在MOG/CFA和PTX免疫后第45天,取脊髓,进行腰椎切片H&E和IHC染色。结果显示:MOG组炎症细胞浸润明显增加,髓鞘蛋白明显减少。 4. EAE模型小鼠淋巴结IL17A+细胞检测 流式分析B-hIL17A小鼠淋巴结内IL-17及IFNγ蛋白表达情况(对照组 & MOG诱导组)。结果显示:MOG诱导后, B-hIL17A小鼠淋巴结中hIL-17及mIFNγ蛋白表达增加。(A)蛋白表达分析;(B)细胞数目分析。 5. EAE模型小鼠中枢神经系统(CNS)IL17A+细胞检测 流式分析B-hIL17A小鼠CNS内IL-17及IFNγ蛋白表达情况(对照组 & MOG诱导组)。结果显示:MOG诱导后,B-hIL17A小鼠CNS中hIL-17及mIFNγ蛋白表达增加。(A)蛋白表达分析;(B)细胞数目分析   6. hIL17A抗体疗效评估小鼠发病后进行hIL17A抗体治疗,检测临床评分和体重变化情况。 结果显示:hIL17A抗体处理后,临床评分水平远低于未给药对照组。 银屑病模型    银屑病,俗称“牛皮癣”,是一种慢性、复发性疾病,全球发病率约在2%-3%,其分子机理研究表明患者体内免疫细胞过度释放促炎症因子(如IL17等),先天及获得性免疫系统长期处于激活状态,从而引发多组织及器官的持续性损伤,其中角质形成细胞、树突状细胞和T细胞扮演了重要角色。  银屑病目前尚无法完全治愈,只能通过药膏,光疗,免疫抑制剂等疗法控制症状,百奥赛图基于B-hIL17A mice构建了理想的银屑病小鼠模型,以期助力更多、更有效的的药物临床前研发。 1.银屑病模型构建流程 IMQ(伊米喹莫特乳膏)局部涂抹于左耳和背部,QD x 15 2.银屑病模型小鼠表征及临床评分                                                                                                                                             Control,Day 7                   IMQ, Day 7        对照组及IMQ诱导组小鼠表征(上图)及临床评分(下图)。结果表明:IMQ显著增加皮肤炎症的临床表征。2.银屑病模型小鼠H&E染色及表皮厚度将对照组及IMQ诱导组小鼠耳部及背部皮肤进行H&E染色(上图)及厚度测量(下图)。结果显示:IMQ可显著增加耳部和背部皮肤的表皮厚度。更多模型小鼠,尽在百奥赛图,欢迎您的垂询! 参考文献:[1] doi:10. 3969 / j. issn. 1000-484X. 2018. 07. 026[2] Oukka, M. (2008). Th17 cells in immunity and autoimmunity. Annals of the Rheumatic Diseases, 67(Suppl 3), iii26 iii29.doi:10.1136/ard.2008.098004

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伴随着日益升高的温度,整座城市都沉浸在粉红色的泡泡里,空气中弥漫着恋爱的气息,大家最近的巧克力还吃的完吗?吃不完小编可以帮忙呦。言归正传,在这甜蜜的五月下旬,我们的产品速递又来啦。众所周知,免疫细胞的活化和抑制需要不同的细胞外信号共同刺激,根据协同刺激分子的功能可将其分为共刺激分子和共抑制分子两类。前者产生正性信号,促进淋巴细胞增殖、分化以及细胞因子的分泌;后者产生负性信号,削弱、限制或终止淋巴细胞免疫应答。因此,正负信号的强弱变化可以调控免疫的强度和方向,如在抗病毒和肿瘤中提高免疫应答,而在免疫排斥和自身免疫性疾病中降低免疫应答[1]。图1、T细胞表面主要刺激性及抑制性受体[2]BTLA(B and T lymphocyte associated)是B细胞和T细胞衰减蛋白,是另一种Ig超家族的检查点负调分子,在结构上和CTLA-4及PD-1类似,不仅表达于B细胞、T细胞、NK细胞,在树突状细胞和巨噬细胞中也有表达。BTLA与其配体HVEM结合(HVEM是肿瘤坏死因子受体超家族成员)结合传递共抑制信号,在机体抗肿瘤免疫应答中发挥负性调节作用,并与肿瘤的免疫逃逸机制相关。BTLA抑制剂可以增强TCR信号通路,并恢复T细胞功能,成为肿瘤生物治疗潜在的新靶点。百奥赛图的B-hBTLA 小鼠可以检测BTLA相关的人源化抗体药效,助力药物的临床前研究。B-hBTLA蛋白表达分析图2、B-hBTLA人源化小鼠脾细胞活化及流式检测结果显示:在C57BL/6小鼠的B细胞中可检测到mBTLA+细胞。在B-hBTLA纯合鼠的B细胞中,可检测到hBTLA+细胞。抗人BTLA抗体药效验证图3、利用B-hBTLA小鼠进行抗人BTLA抗体药效验证实验将改造过的小鼠结肠癌MC38细胞(人源化HVEM并去除小鼠HVEM)移植到B-hBTLA纯合小鼠体内建立皮下肿瘤模型,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6)。结果显示:相同剂量下,不同抗人BTLA抗体展现对肿瘤的抑制效果不同;同一抗人BTLA抗体,不同剂量下也展现出不同抑瘤效果。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。 结果证明: B-hBTLA小鼠是评估人BTLA抗体体内药效的有力工具。今年3月君实生物开发出全球首个(First in human, FIH)特异性针对B-和T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化IgG4κ单克隆抗体(TAB004,或JS004)。其新药临床试验申请(IND)已于3月22日获得美国食品药品监督管理局(FDA)受理,拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤(包括淋巴瘤)的治疗。体外和体内研究表明,JS004可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能,在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。据悉,君实生物计划在PD-1抗体耐药的实体瘤病人里展开JS004的1期爬坡试验,并在1期扩展组进行与特瑞普利单抗的联合治疗的尝试。这款新药给肿瘤患者带来了新的治疗选择,BTLA在肿瘤免疫研究中十分具有潜力,希望BTLA未来可以在肿瘤治疗中发挥更大的作用。综上所述,B-hBTLA是一种理想的评估人BTLA抗体体内药效的人源化小鼠模型。百奥赛图拥有多种人源化小鼠模型,并提供模型构建和药效服务。想了解更多小鼠模型及相关服务,请联系我们哦~参考文献[1]刘艳平,BTLA信号在T细胞活化启动和早期阶段的调节作用[J].江苏:苏州大学,2012[2]http://pic.sogou.com/d?query=T%CF%B8%B0%FB% BB%EE%BB%AF%D3%EB%D2%D6%D6%C6&mode=1&did=155#did154

自身免疫性疾病指由于自身免疫系统功能紊乱而引起机体攻击自身器官、细胞和组织的疾病,常见于类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病等。目前,因其具体生物学发病机制不明确,尚不能被彻底治愈,只能通过治疗缓解症状和控制疾病进展。   可喜的是,近年有研究发现, Th17 细胞通过分泌炎症细胞因子 IL17A, 广泛参与多种自身免疫性疾病的发生、发展。通过抑制 Th17 细胞的分化或使用抗IL17的抗体能够改善自身免疫性疾病[1]。  Reciprocal relationship between regulatory T (T-reg) cells and Th17 cells[2].   今天呢,小编要为大家介绍的,便是我们专为自身免疫而改造的B-hIL17A mice以及基于该小鼠构建的自身免疫疾病新模型-EAE & 银屑病。 B-hIL17A mice 1. 基本信息  2. 蛋白质表达分析 ELISA分析C57BL/6和纯合B-hIL17A小鼠血清中IL17A蛋白含量。结果显示:C57BL/6小鼠中可检测到小鼠IL17A,在纯合B-hIL17A小鼠中可检测到人IL17A。 3.B-hIL17A小鼠白细胞亚群分析(脾脏)    流式细胞术分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾脏白细胞亚群。 结果显示:纯合B-hIL17A小鼠中白细胞亚群与C57BL/6小鼠相似,表明T/B,NK,单核细胞,DC和巨噬细胞的发育不受IL17A人源化改造的影响。 4.B-hIL17A小鼠T细胞亚群分析(脾脏) 流式细胞术分析C57BL/6和B-hIL17A小鼠脾脏T细胞亚群。 结果显示:纯合B-hIL17A小鼠中的T细胞亚群与C57BL/6小鼠中相似,表明T细胞发育不受IL17A人源化改造的影响。 小结综合以上模型验证实验,表明B-hIL17A小鼠人源化改造成功,免疫系统发育情况与野生型相比基本无异,因此,可利用该小鼠进一步构建自身免疫疾病模型。MS/EAE模型   多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病,由自身反应性Th细胞驱动。目前,Th17淋巴细胞在MS发病机制研究已取得了重大进展(如:Th17细胞不同亚群不同程度的致病性,以及分泌效应细胞因子的作用等),经批准的MS疗法也为患者带来了明显益处, 但临床用药需求尚未完全解决。  实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是一种诱导的脱髓鞘疾病模型,其主要症状与人MS非常相似。   百奥赛图基于B-hIL17A mice构建了理想的EAE小鼠模型,可用于相关药物临床前筛选实验,模型数据如下所示: 1.EAE模型构建流程 2. EAE模型小鼠临床评分   在10周龄B-hIL17A小鼠中通过MOG35-55/CFA乳剂PTX诱导EAE(F, n = 5)。MOG:髓鞘少突胶质细胞糖蛋白; PTX:百日咳毒素。 3.EAE模型小鼠H&E及IHC染色  EAE期间小鼠中枢神经系统(CNS) 的局部炎症(F,n = 5)。在MOG/CFA和PTX免疫后第45天,取脊髓,进行腰椎切片H&E和IHC染色。结果显示:MOG组炎症细胞浸润明显增加,髓鞘蛋白明显减少。 4. EAE模型小鼠淋巴结IL17A+细胞检测 流式分析B-hIL17A小鼠淋巴结内IL-17及IFNγ蛋白表达情况(对照组 & MOG诱导组)。结果显示:MOG诱导后, B-hIL17A小鼠淋巴结中hIL-17及mIFNγ蛋白表达增加。(A)蛋白表达分析;(B)细胞数目分析。 5. EAE模型小鼠中枢神经系统(CNS)IL17A+细胞检测 流式分析B-hIL17A小鼠CNS内IL-17及IFNγ蛋白表达情况(对照组 & MOG诱导组)。结果显示:MOG诱导后,B-hIL17A小鼠CNS中hIL-17及mIFNγ蛋白表达增加。(A)蛋白表达分析;(B)细胞数目分析   6. hIL17A抗体疗效评估小鼠发病后进行hIL17A抗体治疗,检测临床评分和体重变化情况。 结果显示:hIL17A抗体处理后,临床评分水平远低于未给药对照组。 银屑病模型    银屑病,俗称“牛皮癣”,是一种慢性、复发性疾病,全球发病率约在2%-3%,其分子机理研究表明患者体内免疫细胞过度释放促炎症因子(如IL17等),先天及获得性免疫系统长期处于激活状态,从而引发多组织及器官的持续性损伤,其中角质形成细胞、树突状细胞和T细胞扮演了重要角色。  银屑病目前尚无法完全治愈,只能通过药膏,光疗,免疫抑制剂等疗法控制症状,百奥赛图基于B-hIL17A mice构建了理想的银屑病小鼠模型,以期助力更多、更有效的的药物临床前研发。 1.银屑病模型构建流程 IMQ(伊米喹莫特乳膏)局部涂抹于左耳和背部,QD x 15 2.银屑病模型小鼠表征及临床评分                                                                                                                                             Control,Day 7                   IMQ, Day 7        对照组及IMQ诱导组小鼠表征(上图)及临床评分(下图)。结果表明:IMQ显著增加皮肤炎症的临床表征。2.银屑病模型小鼠H&E染色及表皮厚度将对照组及IMQ诱导组小鼠耳部及背部皮肤进行H&E染色(上图)及厚度测量(下图)。结果显示:IMQ可显著增加耳部和背部皮肤的表皮厚度。更多模型小鼠,尽在百奥赛图,欢迎您的垂询! 参考文献:[1] doi:10. 3969 / j. issn. 1000-484X. 2018. 07. 026[2] Oukka, M. (2008). Th17 cells in immunity and autoimmunity. Annals of the Rheumatic Diseases, 67(Suppl 3), iii26 iii29.doi:10.1136/ard.2008.098004

哈喽,艾瑞巴蒂~~许久不见甚是想念,还记得我们百奥赛图知识扩展课堂上期的内容吗?(点击回顾)今天的大风正式宣告了冬天的来临,各位小主要记得添衣哦。在这大风呼啸的初冬时节,知识扩展课堂为大家带来了一种抗炎因子--白细胞介素10(IL-10),下边我们一起来看看这种免疫调节的重要细胞因子吧。功能简介白细胞介素10 (IL-10),也被称为人类细胞因子合成抑制因子(CSIF),是一种抗炎细胞因子。在人类中,白细胞介素10是由IL10基因编码的。IL-10信号通过两个IL10同源二聚体与一个由两个IL-10受体-1和两个IL-10受体-2蛋白组成的异源四聚体受体复合物传递。下游通过JAK1和Tyk2分别磷酸化IL-10受体1+IL-10受体2的胞质尾端来诱导STAT3信号传递。IL10通过活化的巨噬细胞来抑制炎症因子如TNF、IL-6、IL-1的表达。IL-10是一种具有重要免疫调节功能的多效细胞因子,主要由抗原呈递细胞如活化的 T 细胞、单核细胞、B 细胞和巨噬细胞分泌。IL10可以影响免疫系统中许多细胞类型的活动。IL-10与各种癌症如伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌的生存、增殖和抗凋亡活性相关。IL-10 signaling pathway[1] IL-10相关的主要在研药物见下表,其主要是形式有IL-10融合蛋白、聚乙二醇化IL-10和腺病毒三种,适应症包括肿瘤、肠炎,只有Pegilodecakin进入临床阶段。Pegilodecakin抗肿瘤的原理是IL-10能够促进人体免疫系统中称为CD8+ T免疫细胞的存活、扩增和杀伤力(细胞毒性)。CD8+ T细胞可以识别和杀死癌细胞,促进增加肿瘤内CD8+ T细胞水平,可能改善患者的预后和生存。 表1、IL-10相关的主要在研药物 品系信息验证数据1.1 RT-PCR 图1. 纯合B-hIL10 mice脾细胞中可检测到人源IL10 mRNA,检测不到鼠源IL10 mRNA。1.2 ELISA检测蛋白表达 图2. 野生型C57BL/6mice和纯合B-hIL10 mice血清ELISA检测LPS刺激后,野生型C57BL/6小鼠仅表达鼠源IL10,B-hIL10小鼠仅表达人源IL10.(n=3)1.3 B-hIL10小鼠脾脏免疫细胞分型   图3. 脾脏免疫细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)脾脏免疫细胞分型,结果显示纯合B-hIL10小鼠免疫细胞分型与野生型小鼠相似。说明其T、B、NK、DC、单核细胞、巨噬细胞分化未受到IL10人源化影响。1.4 脾脏T细胞分型图4. 脾脏淋巴细胞T细胞分型 流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)脾脏淋巴细胞中的T细胞亚群比例。结果显示纯合B-hIL10小鼠与野生型C57BL/6小鼠淋巴细胞亚群有相似分布,说明其T细胞分化未受到IL10人源化影响。1.5 B-hIL10小鼠血液免疫细胞分型    图5. 血液免疫细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)血液免疫细胞分型,结果显示纯合B-hIL10小鼠免疫细胞分型与野生型小鼠相似。说明其T、B、NK、DC、单核细胞、巨噬细胞分化未受到IL10人源化影响。1.6 血液T细胞分型  图6. 血液淋巴细胞T细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hIL10小鼠(n=3)血液淋巴细胞中的T细胞亚群比例。结果显示纯合B-hIL10小鼠与野生型C57BL/6小鼠淋巴细胞亚群有相似分布,说明其T细胞分化未受到IL10人源化影响。参考文献[1]Schülke, S. (2018). Induction of Interleukin-10 Producing Dendritic Cells As a Tool to Suppress Allergen-Specific T Helper 2 Responses. Frontiers in Immunology, 9.

秋天匆匆离去,冬天的脚步近了,但是每周的产品可是必不可少的呦,今天将为大家带来的是B-hPD-1/h4-1BB双人源化小鼠,绝对纯自家生产,工艺精湛,用着放心哦!言归正传,跟着小编一起去看看吧~4-1BB基因功能简介TNFRSF9(TNF receptor superfamily member 9)为TNF受体超家族成员,也称为CD137或4-1BB,主要表达在活化的T细胞、NK细胞、单核细胞表面。通过连接其配体CD137L或利用激活型CD137单克隆抗体激活CD137,既能提供共刺激信号激活T细胞,使T细胞活化增殖并分泌细胞因子,同时它介导的共刺激信号能够诱导抗原提呈细胞增殖并分泌细胞因子。许多实验表明干预CD137共刺激途经可以调节T细胞和抗原提呈细胞的功能产生抗肿瘤免疫作用,为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。基本信息打靶策略表型分析 B-hPD-1/h4-1BB小鼠蛋白表达分析结果显示:在C57BL/6小鼠中可检测到m4-1BB+细胞。在B-hPD-1/h4-1BB纯合鼠中,可检测到h4-1BB+细胞。结果显示:在C57BL/6小鼠中可检测到mPD-1+细胞。在B-hPD-1/h4-1BB纯合鼠中,可检测到hPD-1+细胞。 脾脏免疫细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hPD-1/h4-1BB小鼠(n=3)脾脏中免疫细胞分型,结果显示:纯合B-hPD-1/h4-1BB小鼠免疫细胞分型与野生型小鼠相似。说明其T、B、NK、DC、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的分化未受到PD-1和4-1BB基因人源化的影响。 脾脏T细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hPD-1/h4-1BB小鼠(n=3)脾脏淋巴细胞中的T细胞亚群比例。结果显示:纯合B-hPD-1/h4-1BB小鼠与野生型C57BL/6小鼠淋巴细胞亚群有相似分布,说明其T细胞分化未受到PD-1和4-1BB基因人源化的影响。 血液免疫细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hPD-1/h4-1BB小鼠(n=3)血液免疫细胞分型,结果显示:纯合B-hPD-1/h4-1BB小鼠免疫细胞分型与野生型小鼠相似。说明其T、B、NK、DC、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的分化未受到PD-1和4-1BB基因人源化的影响。 血液T细胞分型流式细胞术检测野生型C57BL/6小鼠和B-hPD-1/h4-1BB小鼠(n=3)血液淋巴细胞中的T细胞亚群比例。结果显示:纯合B-hPD-1/h4-1BB小鼠与野生型C57BL/6小鼠淋巴细胞亚群有相似分布,说明其T细胞分化未受到PD-1和4-1BB基因人源化的影响。 血常规检测血常规检测野生型C57BL/6小鼠和B-hPD-1/h4-1BB小鼠(n=3)。结果显示:纯合B-hPD-1/h4-1BB小鼠与野生型C57BL/6小鼠血常规检测值相似。 血生化检测血生化检测野生型C57BL/6小鼠和B-hPD-1/h4-1BB小鼠(n=3)。结果显示:纯合B-hPD-1/h4-1BB小鼠与野生型C57BL/6小鼠血常规检测值相似。抗体药效验证1、基于小鼠结肠癌的肿瘤模型将小鼠结肠癌细胞MC38移植到B-hPD-1/h4-1BB纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6) 。结果显示:联合应用抗人PD-1抗体Keytruda和抗人4-1BB抗体Urelumab 对肿瘤生长的抑制作用强于分别单用两种抗体药的药效。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明:B-hPD-1/h4-1BB纯小鼠是评估联合应用人PD-1和人4-1BB抗体体内药效的有力工具。2、基于小鼠黑色素瘤的肿瘤模型将小鼠黑色素瘤细胞B16F10移植到B-hPD-1/h4-1BB纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6) 。结果显示:联合应用抗人PD-1抗体Keytruda和抗人4-1BB抗体Urelumab 对肿瘤生长的抑制作用强于分别单用两种抗体药的药效。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明:B-hPD-1/h4-1BB纯小鼠是评估联合应用人PD-1和人4-1BB抗体体内药效的有力工具。3、基于小鼠淋巴瘤的肿瘤模型将小鼠淋巴瘤细胞EL4移植到B-hPD-1/h4-1BB纯合小鼠皮下,待肿瘤体积约150±50mm3时将动物入组至对照组和治疗组(n=6) 。结果显示:联合应用抗人PD-1抗体Keytruda和抗人4-1BB抗体Urelumab 对肿瘤生长的抑制作用强于分别单用两种抗体药的药效。A. 肿瘤平均体积±SEM,B. 小鼠平均体重±SEM。结果证明:B-hPD-1/h4-1BB纯小鼠是评估联合应用人PD-1和人4-1BB抗体体内药效的有力工具。参考资料Gonzalez, P.A., et al. Modulation of tumor immunity by soluble and membrane-bound molecules at the immunological synapse. Clin Dev Immunol 2013, 450291 (2013).

背景介绍IL4 (interleukin 4)该基因编码的蛋白质是由活化的T细胞产生的多效细胞因子。 IL4能够结合其受体IL4Ra,对B细胞,T细胞,肥大细胞,巨噬细胞等具有免疫调节作用。IL4在哮喘模型中能够诱导B细胞合成大量IgE,招募嗜酸性粒细胞募集,增强ASM收缩,促进气道重塑等过程。[1]IL4Ra(interleukin 4 receptor)该基因编码IL4受体的α链,属于I型跨膜蛋白,在免疫反应中起着重要作用。 IL4Ra可以与IL4和IL13结合以调节IgE的产生,并且与IL4的结合可以促进Th2细胞的分化,从而诱导哮喘的发生。[2]因此,IL4和IL4Ra的拮抗剂可降低体内IL4的水平,并可对哮喘患者发挥抗炎和抗免疫作用。 IL4和IL4Ra被认为是治疗过敏和哮喘的明星靶标。药物研发现状Dupixent(dupilumab)是Sanofi和Regeneron推出的靶向IL-4/IL-13的抗体药物,其研发进展也是靠前的。 基本信息 蛋白表达分析1) 小鼠血清中hIL4表达检测ELISA分析C57BL/6和纯合B-hIL4/hIL4Ra小鼠血清中IL4蛋白表达结果显示:在C57BL/6小鼠血清中可检测到mIL4蛋白表达, B-hIL4/hIL4Ra小鼠血清中可检测到hIL4蛋白表达。2) 小鼠脾细胞中hIL4Ra表达检测B-hIL4/hIL4Ra人源化小鼠脾细胞活化及流式检测结果显示:在C57BL/6小鼠中可检测到mIL4Ra +细胞。 在B-hIL4/hIL4Ra纯合鼠中,可检测到h IL4Ra +细胞。基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠hIL4Ra Ab 药效评估1) 哮喘模型药效评估方案2)小鼠哮喘模型肺泡灌洗液(BALF)中免疫细胞分析  BALF( Bronchoalveolar Lavage Fluid ) 中炎性细胞分析,结果显示, Dupixent Analog给药组炎性反应明显减缓。3) 小鼠哮喘模型血清中IgE检测实验终点收集小鼠血清样本,检测分析IgE水平。再利用Dupixent Analog处理后,与阳性对照相比给药组IgE水平明显降低。基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠哮喘模型建立及H&E染色B-hIL4/hIL4Ra小鼠建立哮喘模型后进行肺组织H&E染色。结果显示相对于PBS对照组,哮喘阳性组表现出明显的斑片状支气管周围炎性浸润,主要由嗜酸性粒细胞和淋巴细胞组成。 参考文献1.Vatrella A,et al.,Dupilumab: a novel treatment for asthma.J Asthma Allergy. 2014 Sep 4;7:123-30.2. Gandhi, Namita A., et al. "Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease." Nature Reviews Drug Discovery 15.1 (2016): 35-50.