福司氟康唑钠

真菌引起的疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染在世界许多地区极为普遍，属于传播性的常见多发病，约占真菌感染发生率的90%左右。深部真菌感染的发生率虽然很低，但近20年来深部真菌感染呈持续上升趋势。美国一份比较资料报道显示，1980～1982年与1992～1993年相比，念珠菌病年发生率由2.6/107增至72.8/107,隐球菌病发生率由4.0/107增至65.5/107,曲霉菌病发生率由8.4/107增至12.4/107。
深部真菌感染是严重危害人类健康的疾病，常常是医院感染主要的致死原因之一。院内真菌感染病病死率为29%，而其他医院感染病病死率为17%。北京协和医院1953～1993年间3447例尸检显示，后20年深部真菌感染（15.6%）为前20年(1.5%)的10倍。韦莉萍等回顾性地查阅2.5年的1046例病历,发生医院内深部真菌感染91例,发生率8.7%,病死率为16.4%,其中部分患者死于真菌感染,其余患者因真菌感染加重病情促进死亡,而其它医院感染病死率为5.4%。范润玉等报道2年内发生医院感染957例，其中深部真菌感染166例，发生率17.35%,病死率15.7%。刘永碧等报道1998年1月～1990年2月发生医院内深部真菌感染30例，而1990年3月～1997年6月发生250例，病死率为57%。王慧芬等报道重型病毒性肝炎患者发生医院内真菌感染病死率高达64.9%,李明发报道真菌败血病病死率高达58.33%,高于国外报道病死率。
常见的深部真菌感染菌种有念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属等的几十个菌种。韦莉萍报道其构成经为白色念珠菌72.8%、热带念珠菌14.8%、近平滑念珠菌4.0%、克柔念珠菌和季也蒙念珠菌各1.6%。范润玉报道白色念珠菌75.9%、酵母菌感染9.64%、 曲霉菌感染0.6%。医院内获得性真菌感染可同时发生于几个部位，最常见的是肺部、消化道、血液、泌尿道等。韦莉萍等报道医院内深部真菌感染不同部位发生率分别为消化道40.5%,呼吸道33.7%,泌尿道12.4%,另外还有腹腔和心血管感染。
深部真菌感染的治疗药物有四类，分别为多烯类包括两性霉素类和脂类制剂；咪唑类常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑；嘧啶类常用的有氟胞嘧啶；棘白菌素类目前已上市的有卡泊芬净。半个世纪以来，两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药，该药具有广谱抗真菌活性，但易引起肾毒性、胃肠道反应、血栓性静脉炎、寒战、高热和头痛等一系列严重不良反应。嘧啶类抗真菌谱较窄，不良反应较多，单用本品易产生耐药性。棘白菌素类为一种新型的抗真菌药，主要适应症为侵袭性曲霉菌感染经其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受者；念珠菌性口咽炎或食管炎。氟康唑广泛用于治疗各种念珠菌和隐性球菌病。氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素P450的铁原子结合而导致真菌死亡，是水溶性抗真菌药，半衰期长达30h，具有高效、低毒的优点，既可口服又可静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，效果良好，不良反应较轻。
福司氟康唑由氟康唑上的羟基与磷酸进行酯化所产生。在体内，其快速水解而呈现出与氟康唑等同的临床作用。氟康唑的磷酸酯酯化使得该化合物在pH 4-12的水溶液中具有高的溶解度。过去给与400mg氟康唑必须200ml体积，而给与等同于400mg氟康唑的福司氟康唑仅需5ml溶液，体积上降低了40倍，因此允许快速浓注。在患有需要高剂量抗真菌剂的深位真菌病的患者中，进行多种相伴药物治疗以及辅助疗法，如补液。但是，在并发严重隐晦疾病，特别是心力衰竭、呼吸衰竭或腹水的患者中，补液可能局限于调整体内含水量和电解质的平衡。与氟康唑相比，福司氟康唑较易用于深位真菌病患者，因为其可通过快速浓注给药，从而显著降低容量负荷。
氟康唑注射液的规格为(1) 50ml:100mg (2) 100ml:200mg ，为大输液，其生产成本较比小水针高。氟康唑注射液为静脉滴液，其使用费时，给患者带来不便。氟康唑在水中微溶，溶解度约为2mg/ml，如制成5ml：200mg小水针，必须提高溶解度约20倍，这在实际生产中较难实现。因此有必要对氟康唑进行结构修饰以增加其溶解度。福司氟康唑就是通过结构修饰增加溶解度的成功案例。福司氟康唑为氟康唑的单磷酸酯，在体内经水解生成氟康唑而起效。
福司氟康唑注射液由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif，共三个规格，分别为1.25ml:126.1mg(相当于氟康唑100mg)、2.5ml:252.3mg(相当于氟康唑200mg)和5ml:504.5mg(相当于氟康唑400mg)。
目前国内未有任何单位申报福司氟康唑原料及制剂，为了填补国内市场空白，我公司决定研究生产福司氟康唑原料及制剂。