SIGLEC8人源化小鼠

Siglecs（结合唾液酸的免疫球蛋白型凝集素）是主要在造血系统细胞上发现的一类免疫调节受体。迄今为止，已在人类中鉴定出14种SIGLEC，主要在各种白细胞群上表达。^[1]根据进化上的保守程度分为进化保守型和非保守型两类SIGLEC。保守型SIGLEC由SIGLEC1、SIGLEC2、SIGLEC4和SIGLEC15组成，它们在哺乳动物中存在直系同源基因；非保守型SIGLEC则由其他成员组成，在哺乳动物物种中并不存在真正的同源基因，被称为CD33相关基因 SIGLEC，其中就包括SIGIEC8。

图1. SIGLEC8促进嗜酸性粒细胞凋亡并减少肥大细胞炎症反应&SIGLEC8的潜在聚糖配体^[2]

SIGLEC8是属于SIGLEC 家族 CD33样亚家族成员，全称为“sialic acid binding Ig like lectin 8”。它仅在人类嗜酸性粒细胞和肥大细胞上高度表达，在嗜碱性粒细胞上表达较弱。在体外，SIGLEC8在嗜酸性粒细胞上与抗体或合成聚糖配体包被的聚合物交联可诱导其快速凋亡，而在肥大细胞上，SIGLEC8 连接可抑制 IgE/FceRI介导的炎症介质释放，而不影响他们的生存^[3]。用促进存活的促炎性细胞因子预激活嗜酸性粒细胞（过敏性炎症的一个关键过程）不仅不能抵消 SIGLEC8 触发的细胞死亡，反而会有效增强其对 SIGLEC8连接反应中细胞凋亡的敏感性，这表明SIGLEC8介导的免疫抑制在炎症条件下发挥着特殊作用，被认为是很有前途的抗炎靶点，因此在治疗过敏反应、哮喘等由这些细胞引发的炎症性疾病方面具有重要作用^[4]。

目前以SIGLEC8为靶点的在研药物共5项，开发机构均是Allakos。其中Antolimab（AK-002）处于临床II期，其余四项处于临床前阶段。Antolimab，是一款靶向SIGLEC8的人源重组非岩藻糖基化单克隆IgG1抗体的药物；能够通过SIGLEC8移植肥大细胞和消耗嗜酸性粒细胞，从而抑制有这两类细胞的错误激活导致的一系列疾病，如嗜酸性胃炎(EG)、嗜酸性十二指肠炎(EoD)和嗜酸性食管炎等慢性炎症疾病。2020年5月Allakos公布Antolimab在治疗EG、EoD和嗜酸性食管炎上已经获得了 FDA的孤儿药认定资格。

数据来源于科睿唯安

通过流式细胞术分析 B-hSIGLEC8 小鼠的嗜酸性粒细胞和肥大细胞。从野生型 C57BL/6 小鼠和B-hSIGLEC8小鼠中分离出嗜酸性粒细胞和腹膜灌洗肥大细胞。使用基准抗体 Lirentelimab（内部合成）进行流式细胞术分析以评估人 SIGLEC8 表达。Lirentelimab 在纯合 B-hSIGLEC8 小鼠中仅与 SIGLEC8结合，在野生型小鼠中不与 SIGLEC8结合。

从B-hSIGLEC8小鼠(n=6)中分离出BALF免疫细胞。在PBS或lirentelimab（内部合成）处理下，通过流式细胞术分析嗜酸性粒细胞的数量。lirentelimab 治疗后，纯合 B-hSIGLEC8 小鼠中炎症细胞的表达水平低于阳性对照。

B-hSIGLEC8 小鼠哮喘样模型中的 H&E 染色。(A) 在研究结束时收集肺组织。H&E染色结果显示，暴露于PBS气雾剂的B-hSIGLEC8小鼠的肺组织没有表现出任何炎症。暴露于OVA导致 B-hSIGLEC8 小鼠的支气管周围和血管周围炎症显着增加。(B) 在用 lirentelimab（内部合成）治疗的小鼠中观察到嗜酸性粒细胞浸润显着减少。

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[1] Ravetch JV, Lanier LL (2000) Immune inhibitory receptors.Science290(5489):84–89.

[2] Angata T, Varki A. Discovery, classification, evolution and diversity of Siglecs. Mol Aspects Med. 2023 Apr;90:101117. doi: 10.1016/j.mam.2022.101117.Epub 2022 Aug 18. PMID: 35989204; PMCID: PMC9905256.

[3] Hudson SA, Bovin NV, Schnaar RL, Crocker PR, Bochner BS (2009) Eosinophil-selectivebinding and proapoptotic effect in vitro of a synthetic Siglec-8 ligand, polymeric6′-sulfated sialyl Lewis x.J Pharmacol Exp Ther330(2):608–612.

[4] Na HJ, Hudson SA, Bochner BS (2012) IL-33 enhances Siglec-8 mediated apoptosis ofhuman eosinophils.Cytokine57(1):169–174.