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  • 百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司

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    TIM3家族小鼠

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    • 发布时间：
      2022-07-12 14:17:03
    • 供  应 商：
      百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司
    • 供应分类：
      其他
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    • TIM3家族小鼠
    
                
    TIM3（T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子3）又称HAVCR2，属于免疫调节蛋白TIM家族的一员，在人类，TIM家族包括TIM1、TIM3和TIM4，位于染色体5q33.2上。在小鼠中，TIM家族包括TIM1到TIM8，位于染色体11B1.1上。大量证据表明，TIM家族在自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤免疫监视和免疫逃逸等免疫反应的调节中发挥着不同的作用。TIM3是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的耗竭。与CTLA4，PD1类似，它也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。






    TIM3作为一种负调控的免疫检查点，于2002年首次被发现，由281个氨基酸组成，并且由一个胞外区、一个单跨膜结构域和一个C-末端细胞质尾部组成。TIM3选择性地表达在分泌IFN-γ的辅助性T细胞(Th1和Th17) 、调节性T细胞(Treg) 、树突状细胞(DCs) 、单核细胞、肥大细胞、NK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs) 上，在肿瘤细胞上亦有表达，如黑色素瘤、胃癌、B细胞淋巴瘤。TIM3作为重要的免疫检查点的机制主要在于TIM3标志着肿瘤浸润CD8+ PD1+ T细胞功能最失调的亚群。同时阻断TIM3和PD1通路的抗体对抑制肿瘤生长、改善肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的响应具有协同作用。[1]。
      
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    图1：TIM3可以诱导T细胞耗竭[1]





    TIM3有多种不同的配体，包括半乳糖凝集素9（Galectin 9）、磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1)以及HMGB1，它们分别与TIM3胞外区IgV结构域的不同位点结合。
    当TIM3未与其配体结合时，它被招募到T细胞激活的免疫突触中，与 HLA-B相关转录产物3（BAT3）相互作用，并通过酪氨酸激酶LCK募集维持T细胞活化。可溶性凝集素半乳糖凝集素9（Galectin 9）和粘附分子癌生物抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1），通过酪氨酸激酶ITK触发Tyr256和Tyr263的磷酸化。磷酸化后，BAT3从TIM3中释放出来，从而使TIM3发挥其抑制功能。BAT3敲除的T细胞其共抑制受体的表达升高，并且在自身免疫的背景下表现出降低的致病性，说明BAT3通过负反馈来调节T细胞的功能。FYN与BAT3结合TIM3的同一区域。多数促进抗肿瘤免疫的TIM3靶向抗体干扰CEACAM1或PtdSer与TIM3的结合，从而维持TIM3-BAT3的相互作用[2]。
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    图2：TIM3的作用机制[2]

    TIM3靶点药物研发进展
     
    随着技术进步和研究创新，TIM3是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一，靶向TIM3的治疗正处于临床试验/研发阶段，国内外尚无已上市药物，但很多制药企业都有布局，临床III期两个（诺华、GSK各有一个）、临床II期5个（罗氏、百济神州、阿斯利康等）、临床I期8个（礼来、恒瑞等），主要适应症急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）、非小细胞肺癌等实体瘤；全球研发TIM3/PD1双特异性抗体的公司不多，研究进入临床试验的只有阿斯利康、罗氏和礼来，其余皆处于临床前。
     
    表1. 部分在研药物临床进展
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    数据来源于科睿唯安


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    针对TIM3靶点机制研究和新药开发的需求，BioMice百奥动物自主研发了B-hTIM3 mice，同时也扩繁了B-hPD-1/hTIM3 mice，B-hPD-L1/hTIM3 mice，B-hCTLA4/hTIM3 mice双人源化小鼠及B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 mice等三人源化小鼠，相关模型列表见文末，助力靶向TIM3药物开发，为临床前药效评估提供了优质模型。





    B-hTIM3 mice



    基本信息


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    蛋白表达分析


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    通过流式细胞术对纯合B-hTIM3 小鼠进行种属特异性B-hTIM3 小鼠表达分析。收集野生型C57BL/6和纯合 B-hTIM3 小鼠的腹腔冲洗液细胞，结果显示：小鼠 TIM3 仅在野生型小鼠的非 T 和非 B 细胞中检测到，人 TIM3 仅在纯合 B-hTIM3 小鼠的非 T 和非 B 细胞可检测到。
    6.png
    通过流式细胞术对纯合B-hTIM3 小鼠进行种属特异性 TIM3 表达分析。收集野生型C57BL/6和纯合 B-hTIM3 小鼠的脾细胞，结果显示：小鼠 TIM3 仅在野生型小鼠中检测到。人 TIM3 仅在纯合 B-hTIM3 小鼠中检测到。



    药效验证


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    抗人 TIM3 抗体在B-hTIM3 小鼠中的抗肿瘤活性。(A)抗人 TIM3 抗体可抑制B-hTIM3 小鼠中的MC38肿瘤生长。将小鼠结肠癌MC38细胞皮下植入纯合B-hTIM3 小鼠（雄性，7周龄，n=5）。当肿瘤体积达到约100 mm3时，将小鼠分组，此时用抗人 TIM3 抗体处理。(B)给药期间体重变化。如图A所示，抗人 TIM3 抗体可有效抑制B-hTIM3 小鼠的肿瘤生长，表明B-hTIM3 小鼠为抗人 TIM3 抗体的体内评价提供了有力的临床前模型。数值表示为平均值±SEM。

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    抗人 TIM3 抗体在B-hTIM3 小鼠中的抗肿瘤活性。(A)抗人 TIM3 抗体可抑制B-hTIM3 小鼠中的MC38肿瘤生长。将小鼠结肠癌MC38细胞皮下植入纯合B-hTIM3 小鼠（雌性，4周龄，n=5）。当肿瘤体积达到约100 mm3时，将小鼠分组，此时用抗人 TIM3 抗体处理。(B)给药期间体重变化。如图A所示，抗人 TIM3 抗体可有效抑制B-hTIM3 小鼠的肿瘤生长，表明B-hTIM3 小鼠为抗人 TIM3 抗体的体内评价提供了有力的临床前模型。

    B-hCTLA-4/hTIM3 mice



    蛋白表达分析

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    通过流式细胞术对纯合B-hCTLA4/hTIM3 小鼠进行种属特异性 TIM3 表达分析。收集野生型C57BL/6和纯合 B-hCTLA4/hTIM3(H/H) 小鼠的脾细胞，结果显示：小鼠 TIM3 在野生型小鼠中可检测到。人 TIM3 仅在纯合 B-hCTLA4/hTIM3 小鼠中可检测到，但在 WT 小鼠中未检测到。

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    通过流式细胞术对纯合B-hCTLA4/hTIM3 小鼠进行种属特异性CTLA4 表达分析。收集野生型C57BL/6和纯合 B-hCTLA4/hTIM3(H/H) 小鼠的脾细胞，结果显示：小鼠 CTLA4 在野生型小鼠中可检测到。人CTLA4仅在纯合 B-hCTLA4/hTIM3 小鼠中可检测到，但在 WT 小鼠中未检测到。

    B-hPD-1/hTIM3 mice



    药效验证


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    抗人TIM3抗体联合抗人PD-1抗体在B-hPD-1/hTIM3 小鼠中的抗肿瘤药效。(A)抗人TIM3 抗体联合抗人PD-1抗体抑制B-hPD-1/hTIM3 小鼠MC38肿瘤生长。小鼠结肠癌MC38细胞(5×105)皮下植入纯合B-hPD-1/hTIM3小鼠中（雌性，6-8周龄，n=6）。当肿瘤体积达到大约150±50 mm3时，小鼠被分组，然后用抗人 TIM3 抗体联合抗人PD -1抗体Keytruda给药。(B)治疗期间体重变化。如图A所示，抗人TIM3抗体与抗人PD-1抗体联合使用比单独使用组对肿瘤生长具有更强的抑制作用，说明B-hPD-1/hTIM3小鼠为评价人TIM3抗体与人PD-1抗体联合治疗的体内评估提供了一个强有力的临床前模型。

    B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 mice



    药效验证


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    抗人PD-L1抗体（内部合成）联合抗人TIM3抗体在B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠中的抗肿瘤药效。(A) 纯合B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠（雌性，7-8周龄，n=6）皮下接种小鼠结肠癌MC38细胞。当肿瘤体积达到约100 mm3时对小鼠进行分组，分组后给抗人PD-L1抗体和抗人 TIM3 抗体进行治疗，剂量和时间表如图 A 所示。(B) 给药期间的体重变化。如图 A 所示，抗人 PD-L1 抗体和抗人 TIM3 抗体联合给药组的抑制作用强于单药组，抗人 PD-L1 抗体联合抗人 TIM3 抗体可抑制 B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠中的肿瘤细胞生长。结果证明 B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠可为体内评价抗人PD-L1 和抗人TIM3抗体药效提供有力的临床前研究模型。

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    抗人PD-1抗体（内部合成）联合抗人TIM3抗体在B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠中的抗肿瘤药效。(A) 纯合B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠（雌性，7-8周龄，n=6）皮下接种小鼠结肠癌MC38细胞。当肿瘤体积达到约100 mm3时对小鼠进行分组，分组后给抗人PD-1抗体和抗人 TIM3 抗体进行治疗，剂量和时间表如图 A 所示。(B) 给药期间的体重变化。如图 A 所示，抗人 PD-1 抗体和抗人 TIM3 抗体联合给药组的抑制作用强于单药组，抗人 PD-1 抗体联合抗人 TIM3 抗体可抑制 B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠中的肿瘤细胞生长。结果证明 B-hPD-1/hPD-L1/hTIM3 小鼠可为体内评价抗人PD-1 和抗人TIM3抗体药效提供有力的临床前研究模型。

    参考资料

    [1] Solinas, C., et al., Significance of TIM3 expression in cancer: From biology to the clinic. Semin Oncol, 2019. 46(4-5): p. 372-379.
    [2] Wolf, Y., A.C. Anderson, and V.K. Kuchroo, TIM3 comes of age as an inhibitory receptor. Nat Rev Immunol, 2020. 20(3): p. 173-185.

    TIM3靶点相关模型列表

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