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  • 百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司

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    特应性皮炎靶点人源化小鼠

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      2023-02-15 13:36:05
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      百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司
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    • 特应性皮炎靶点人源化小鼠
    
                
    特应性皮炎（atopic dermatitis，简称AD，也被称作eczema）是一种慢性炎症皮肤病，常常始发于儿童时期，但任何年龄段都可能发病。AD的发病原因尚不完全清楚，主要包括遗传因素、过度活跃的免疫系统、皮肤屏障破损、环境刺激（如肥皂、洗涤剂、尘螨等）、情绪压力、感染等。Atopic指“对过敏原敏感”。目前的治疗手段主要包括

    1） 抗炎抗痒的类固醇类药物：可的松等；
    2）免疫抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂他克莫司，甲氨蝶呤等；
    3） 抗组胺类药物：Loratadine等；
    4） 生物药：Dupilumab抗体（IL-4和IL-13抑制剂）等。




    II型炎性细胞因子介导的炎症反应在AD的发生发展中扮演重要角色。越来越多的AD新药研发聚焦在这些信号通路上（图1）。

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    图1. AD病理及其获批生物药的靶点[1]

    IL-31主要由Th2细胞和先天免疫细胞分泌。IL-31受体由IL-31RA和OSMRb组成，表达于周围感觉神经、皮肤角质细胞和免疫细胞。相应的，IL-31R与IL-31相互作用，会导致瘙痒、皮肤屏障受损和炎症，以及其他炎性因子的分泌。
     
    TSLP (thymic stromal lymphopoietin) 最早从小鼠胸腺基质细胞系中发现，主要表达于活化的肺和肠表皮细胞，也被成为“警报素”（alarmin）。其受体为由TSLPR和IL-7Ra组成的异源二聚体。TSLP可诱导II类免疫反应，也可直接作用于感觉神经元引起瘙痒。IL-33是另一种警报素，与TSLP一起加强II类炎症反应。
     
    IL-22由活化的T细胞，主要是Th22和Th17细胞表达。其受体由IL-22R1（也被称为IL-22RA1）和IL-10RB组成。与IL-22中和抗体相比，IL-22R1的阻断抗体可能是更好的治疗方法。IL-22R1只表达在少部分细胞上，不表达在免疫细胞上，从而可避免系统性的免疫激活或抑制。同时，阻断IL-22R1同样阻止了与IL-22类似的IL-20和IL-24效应，它们与IL-22共表达，都通过IL-22R1来传导下游信号。

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    图2. IL-22配受体结构[2]

    Th2细胞因子（如IL-4, IL-13）会活化B细胞分泌IgE抗体，同时，皮肤损伤增加了免疫系统暴露于环境过敏原的机会。循环中IgE水平与AD紧密相关。IgE受体由结合配体的α链、含有ITAM结构域进行信号传导的γ链、以及稳定受体的β链组成。

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    图3. 抗原结合的IgE引发FcεRI受体偶联[3]


    靶向AD相关细胞因子及其免疫通路的生物药主要有
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    数据整理自Cortellis数据库



    百奥动物自主研发了一系列AD相关细胞因子及其信号通路的靶点人源化小鼠，助力特异性皮炎药物的临床前开发。

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    B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice
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    图4. 种属特异性IL-31, IL-31RA和OSMR基因表达。鼠IL-31的mRNA在野生型小鼠中被检测到；而人IL-31的mRNA仅在纯合B-hIL31 mice中被检测到。鼠IL-31RA的mRNA在野生型小鼠中被检测到；而人IL-31RA的mRNA仅在纯合B-hIL31RA mice中被检测到。鼠OSMR的mRNA在野生型小鼠中被检测到；而人OSMR的mRNA仅在纯合B-OSMR mice中被检测到。OSMR蛋白在纯合B-OSMR mice中被检测到。


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    图5. 人IL-31引发B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice瘙痒。对纯合B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice (雌性，n=3)在第0、3、7、10天用hIL-31刺激，并记录每次打入hIL-31后3小时内的抓挠次数。hIL-31成功引发B-hIL31/hIL31RA/hOSMR mice瘙痒。靶向IL-31的抗体药物处理显著缓解了瘙痒。


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    B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice
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    图6. 脾脏中种属特异性TSLPR表达分析。对于cDC, pDC和非DC细胞亚群，mTSLPR蛋白只在野生型小鼠和B-hIL7R小鼠中检测到；hTSLPR蛋白仅在B-hTSPLP/hTSLPR小鼠和B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice中检测到。

    骨髓中TSLPR表达也有相同的种属特异性。


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    图7. 脾脏中种属特异性IL7R表达分析。mIL7R蛋白只在野生型小鼠和B-hTSPLP/hTSLPR小鼠中的非DC细胞中检测到；hIL7R蛋白仅在B-hIL7R小鼠和B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice的非DC细胞中中检测到。

    骨髓中IL7R表达也有相同的种属特异性，且在pDC和非DC细胞中都可以检测到。

     
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    图8. 小鼠的TARC（CCL17）可被相应种属的TSLP诱导表达。用FLT3L诱导骨髓产生DC细胞，并用人或鼠的TSLP进行体外刺激。DC细胞分泌的TARC浓度由ELISA来测量。mTARC仅可被hTSLP在纯合B-hTSLP/hTSLPR mice和B-hTSLP/hTSLPR/hIL7R mice中诱导，且后者表达量更高；mTARC仅可被mTSLP在野生型和B-hIL7R mice中诱导，且前者表达量更高。


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    B-hIL33/hTSLP/hTSLPR mice
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    图9. 种属特异性IL-33和TSLP的表达。卡泊三醇涂抹于小鼠耳部7天，用ELISA分析耳朵IL-33和TSLP的表达。mTSLP和mIL-33在野生型C57BL/6小鼠中表达，而hTSLP和hIL-33仅在纯合B-hIL33/hTSLP/hTSLPR mice中表达。


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    B-hIL10RB mice
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    图10. 种属特异性IL-10RB基因表达。鼠IL-10RB的mRNA在野生型小鼠中被检测到；而人IL-10RB的mRNA仅在纯合B-hIL10RB mice中被检测到。


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    图11. 种属特异性IL-10RB的表达。收集脾脏和血液中的单核细胞，并用流式细胞仪检测IL-10RB的表达。mIL-10RB在野生型小鼠中检出，hIL-10RB仅在纯合B-hIL10RB mice小鼠中表达。


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    B-hIgE/hFCER1A mice
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    图12. 种属特异性IgE的表达。体内用LPS刺激后收集骨髓中的嗜碱性粒细胞，用流式细胞仪分析种属特异性IgE抗体。mIgE只在野生型小鼠中表达，而hIgE仅在纯合B-hIgE/hFCER1A mice中表达。



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    图13. 种属特异性FCER1A的表达。收集骨髓中的嗜碱性粒细胞，用流式细胞仪分析种属特异性FCER1A表达。mFCER1A只在野生型小鼠中表达，而hFCER1A仅在纯合B-hIgE/hFCER1A mice中表达。


    AD相关人源化小鼠列表
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    P.S. 特异性皮炎与银屑病同属炎症性皮肤病，那它们有什么区别呢？

    从症状上，特异性皮炎伴有强烈的瘙痒，且易发于手肘、膝盖的内侧，表现为皮肤渗漏结痂；而银屑病没有那么痒，多出现在外侧，表现为鳞状皮肤。从疾病机制上来说，特异性皮炎与Th2及其产生的细胞因子强相关；而银屑病主要由Th17细胞及其产生的IL-17驱动。由于特异性皮炎没有IL-17协助产生抗菌蛋白，其更容易产生皮肤感染。此外，AD病人常伴有高血清水平IgE，但银屑病病人没有。


    参考资料
    1. Ratchataswan, Thanaporn et al. “Biologics for Treatment of Atopic Dermatitis: Current Status and Future Prospect.” The journal of allergy and clinical immunology. In practice vol. 9,3 (2021): 1053-1065. doi:10.1016/j.jaip.2020.11.034
    2. Sabat, R., Ouyang, W. & Wolk, K. Therapeutic opportunities of the IL-22–IL-22R1 system. Nat Rev Drug Discov 13, 21–38 (2014). https://doi.org/10.1038/nrd4176
    3. Pullen, Nicholas A et al. “The Fyn-STAT5 Pathway: A New Frontier in IgE- and IgG-Mediated Mast Cell Signaling.” Frontiers in immunology vol. 3 117. 11 May. 2012, doi:10.3389/fimmu.2012.00117



    
            
    

            
    
                
    
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