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  • 百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司

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    TNFR2人源化小鼠

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    • 发布时间：
      2022-12-28 14:48:28
    • 供  应 商：
      百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司
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      其他
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    • TNFR2人源化小鼠
    
                

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    上半年，宝船生物与百奥赛图合作研发的TNFR2非阻断型全人抗体药物（代号BC011）的实验数据已在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。 BC011是一款新型TNFR2非阻断治疗抗体，来源于RenMab人源化IgG小鼠。通过在TNFR2人源化的肿瘤同源小鼠模型中进行无差别、高通量的体内有效性筛选，从大量候选抗体中筛选出了BC011。BC011能够促进CD8+T细胞增殖，耗竭Treg细胞，从而增加肿瘤微环境中效应T细胞的比例。 

    TNFR2靶点概览

    TNFRSF1B（TNF receptor superfamily member 1b）为TNF受体超家族成员，也称为TNFR2，在某些免疫细胞亚群（如CD4+和CD8+ T细胞）、内皮细胞、小胶质细胞和特异性神经元亚群、少突胶质细胞、心肌细胞和人间充质干细胞上表达。在多种肿瘤细胞中也有高表达，如黑色素瘤、肠癌和卵巢癌等。在肿瘤微环境中，TNFR2在Treg细胞中高表达，具有很好的特异性，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。
    TNFR2是I型跨膜糖蛋白，由461个氨基酸组成，其中前256个氨基酸形成包含四个富含半胱氨酸基序的胞外结构，31个氨基酸形成跨膜结构域，后174个氨基酸形成具有TRAF2结合位点的胞内结构。

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    图1. TNFR2结构[1]

    TNFR1(p55，TNFRSF1A)和TNFR2(p75，TNFRSF1B)是同源关系最近的两个蛋白，他们分别激活两个独立的细胞内信号通路进行基因转录。TNFR1几乎在身体的所有细胞上都有表达，包括整个淋巴系统。从功能上讲，TNF主要依赖TNFR1进行凋亡，依赖TNFR2进行与T细胞存活相关的功能--TNFR2信号通过核转录因子NF-κB促进pro-survival基因的转录。
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    图2. TNFR2信号在肿瘤中的作用机制[2]

    许多实验表明TNFR2抑制剂一方面可以有效阻断TNF跟TNFR2的结合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向杀伤TNFR2高表达的肿瘤细胞，跟PD-(L)1抑制剂在体内都有非常好的协同效果；然而针对自身免疫病，TNFR2激活剂可进一步活化Treg细胞，抑制Teff细胞，下调免疫细胞的过度活化。因此，TNFR2作为肿瘤和自身免疫病的新一代治疗靶点，为肿瘤和自免疾病治疗提供了一种全新的策略。

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    图3. 激动剂与抑制剂作用示意图[3]

    TNFR2靶点药物在研进展

    TNFR2作为肿瘤和自身免疫病治疗的潜力靶点，目前在研项目较少，绝大多数仍处于临床前阶段，速度最快的也仅推进至Ⅰ期临床。BioInvent全面布局了TNFR2抑制剂与TNFR2激动剂，其中TNFR2抑制剂BI-1808已处于临床Ⅰ期，除了单药疗法外，与PD-1抑制剂联用方案是药物重要的开发策略。
    聚焦国内，维立志博的TNFR2抗体药物LBL-019于9月29日临床试验申请获CDE受理，临床进展居前。此外，百济神州于2021年2月由Boston Immune（BITT）引入TNFR2抗体BITR2101，计划探索与替雷利珠单抗的联用方案。

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    数据来源于科睿唯安
    相关动物模型对于TNFR2靶向调节剂的开发可谓至关重要，BioMice百奥动物自主研发的TNFR2系列人源化小鼠是评估TNFR2相关抗体药物的优质临床前实验动物模型。
    B-hTNFR2 mice


    蛋白表达分析


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    通过流式细胞术对野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠中TNFR2蛋白表达进行分析。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和B-hTNFR2纯合鼠，收集脾细胞，并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示：在C57BL/6小鼠B、T和Treg细胞表面检测到mTNFR2，在B-hTNFR2纯合鼠B、T和Treg细胞表面检测到hTNFR2。
    TNFR2人源化不影响脾脏、淋巴结中白细胞各亚群比例（数据未展示）。



    TNFR2抗体与B-hTNFR2纯合鼠T细胞结合分析

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    从B-hTNFR2小鼠（n=3）中分离出脾细胞。通过流式细胞术测试TNFR2抗体与脾细胞的结合。从anti-mCD3ε(0.2或1μg/mL)和anti-mCD28(1μg/mL)体内刺激的B-hTNFR2小鼠分离出脾细胞。如图所示，与同型对照抗体(hIgG)相比，hTNFR2 Ab2与B-hTNFR2纯合鼠的T细胞是结合的。在anti-mCD3ε(0.2μg /mL)刺激条件下，mTNFα增强了hTNFR2 Ab2与B-hTNFR2纯合鼠的T细胞结合，这表明mTNFα/hTNFR2信号通路在B-hTNFR2纯合鼠中是可行的。



    TNFR2抗体药效验证


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    抗人TNFR2抗体在B-hTNFR2小鼠中的抗肿瘤活性。B-hTNFR2小鼠(雌性，6-7周龄，n=8)皮下接种小鼠结肠癌MC38细胞(5E5)。当肿瘤体积达到约100 mm3时，对小鼠进行分组，然后使用抗人TNFR2抗体进行治疗。如图A所示，抗人TNFR2抗体能够有效控制B-hTNFR2小鼠的肿瘤生长，且呈剂量依赖性，证实B-hTNFR2小鼠模型是体内TNFR2抗体药理功效研究的有力工具。(hTNFR2 Ab2由客户提供)

    B-hTNFA/hTNFR2 mice



    抗人TNFR2抗体的体内有效性

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    抗人TNFR2抗体在B-hTNFA/hTNFR2小鼠中的抗肿瘤活性。B-hTNFA/hTNFR2 小鼠(雌性，7周龄)皮下接种小鼠结肠癌MC38细胞(5E5)。当肿瘤体积达到约100 mm3时，对小鼠进行分组，然后使用抗人TNFR2抗体进行治疗。如图A所示，抗人TNFR2抗体能够有效控制B-hTNFA/hTNFR2 小鼠的肿瘤生长，证实B-hTNFA/hTNFR2 小鼠模型是体内TNFR2抗体药理功效研究的有力工具。

    B-hTNFR2/hTNFR1 mice



    蛋白表达分析

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    通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hTNFR2/hTNFR1 小鼠中TNFR2的蛋白表达。用抗小鼠CD3ε抗体体内刺激野生型C57BL/6和纯合B-hTNFR2/hTNFR1(H/H)小鼠，收集野生型C57BL/6和纯合B-hTNFR2/hTNFR1 小鼠的脾细胞，并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠TNFR2仅在野生小鼠中检测到，人TNFR2仅在纯合B-hTNFR2/hTNFR1小鼠中检测到。

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    通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hTNFR2/hTNFR1 小鼠中TNFR1的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hTNFR2/hTNFR1(H/H) 小鼠的脾细胞和血液，并用种属特异性抗TNFR1抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠TNFR1仅在野生小鼠中检测到，人TNFR1仅在纯合B-hTNFR2/hTNFR1小鼠中检测到。

    B-hCTLA4/hTNFR2 mice



    蛋白表达分析

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    通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCTLA4/hTNFR2 小鼠中CTLA4的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCTLA4/hTNFR2 小鼠的脾脏，并用种属特异性抗CD152(CTLA4)抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠CTLA4仅在野生小鼠中检测到，人CTLA4仅在纯合B-hCTLA4/hTNFR2小鼠中检测到。

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    通过流式细胞术检测野生型C57BL/6和纯合B-hCTLA4/hTNFR2小鼠中TNFR2的蛋白表达。收集野生型C57BL/6和纯合B-hCTLA4/hTNFR2小鼠的脾脏，并用种属特异性抗TNFR2抗体进行流式细胞术分析。结果显示：鼠TNFR2仅在野生小鼠中检测到，人TNFR2仅在纯合B-hCTLA4/hTNFR2小鼠中检测到。

    B-hPD-1/hPD-L1/hTNFR2 mice



    抗人PD-1和抗人TNFR2抗体联合治疗

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    抗人PD-1抗体联合抗人TNFR2抗体在B-hPD-1/hPD-L1/hTNFR2小鼠中的抗肿瘤活性。B-hPD-1/hPD-L1/hTNFR2小鼠(雌性，6-7周龄，n=5)皮下接种hPD-L1 MC38细胞。当肿瘤体积达到约100 mm3时，对小鼠进行分组，然后使用抗人PD-1抗体和人hTNFR2抗体进行治疗。如图A所示，PD-1和hTNFR2抗体联合给药组的抑制作用强于单独给药组，证明B-hPD-1/hPD-L1/hTNFR2小鼠为评价hTNFR2抗体和hPD-1抗体联合给药疗效提供了有力的体内临床前模型。

    B-hTNFA/hTNFR2/hTNFR1 mice



    抗人TNFR2抗体的体内有效性

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    抗人TNFR2抗体在B-hTNFA/hTNFR2/hTNFR1小鼠中的抗肿瘤活性。B-hTNFA/hTNFR2/hTNFR1 小鼠(雌性，8周龄，n=6)皮下接种鼠结肠癌 MC38 细胞。根据体重差异对小鼠进行分组，此时用客户提供的抗 TNFR2 Ab1 处理。如图 A 所示，抗人 TNFR2 抗体可有效控制 B-hTNFA/hTNFR2/hTNFR1 小鼠的肿瘤生长，且呈剂量依赖性，证明 B-hTNFA/hTNFR2/hTNFR1 小鼠为体内评价抗人 TNFR2 抗体提供了有力的临床前模型。

    TNFR2靶点相关模型列表

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    参考文献

    [1] Medler, J.; Kucka, K.;Wajant, H. Tumor Necrosis Factor Receptor 2 (TNFR2): An Emerging Target in Cancer Therapy. Cancers 2022, 14, 2603. https://doi.org/ 10.3390/cancers14112603
    [2] Hiroyuki Takahash, Gumpei Yoshimatsu, Denise Louise Faustman. The Roles of TNFR2 Signaling in Cancer Cells and the Tumor Microenvironment and the Potency of TNFR2 Targeted Therapy. Cells. 2022;11(12):1952.
    [3] éva S. Vanamee, Faustman D L . TNFR2: A Novel Target for Cancer Immunotherapy. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2017.09.007

    
            
    

            
    
                
    
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