产品名称：非布司他英文名：Febuxostat剂型规格：片剂：40mg和80mg适应症：本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。不推荐本品用于治疗无症状性高尿酸血（症）。科室：内分泌科，风湿免疫科家数：国产片剂5家，进口片剂1家。产品优势：非布司他是新型的抗痛风药物，主要是通过减少尿酸的生成来达到治疗痛风的目的，一般用于有过痛风发作或者症状而且血尿酸水平超标患者的长期治疗。原料来源：印度备案状态：I其它非布司他相关介绍1药品名称通用名称：非布佐司他、非布索坦非布司他(4)英文名称：Febuxostat Tablets汉语拼音：Feibuzuosita2药品成份本品主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。结构式：结构式分子式：C16H16N2O3S分子量：316.373药品性状本品为白色粉末4适应症状非布司他本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。不推荐本品用于治疗无症状性高尿酸血（症）。5药品剂型胶囊剂、片剂6药品规格40mg/粒或片；80mg/粒或片7用法用量推荐剂量用于治疗有痛风症状的非布司他片高尿酸血症患者时，推荐本品剂量为40mg或80mg，每日一次。推荐本品的起始剂量为40mg，每日一次。给药剂量40mg，持续两周后，对血清尿酸水平（sUA）仍高于6 mg/dl的患者，推荐给药剂量80mg。给药本品时无需考虑食物或抗酸剂的影响。特殊人群轻或中度肾功能损伤患者服用本品时不必调整剂量。推荐本品的起始剂量为40mg，每日一次。给药剂量40mg，持续两周后，对血清尿酸水平（sUA）仍高于6 mg/dl的患者，推荐给药剂量80mg。轻中度肝功能损伤患者服用本品无需剂量调整。对严重肝功能损伤患者使用本品尚无研究，因此给药本品应谨慎。尿酸水平使用本品治疗2周后即可进行血清尿酸的再检验。治疗目标是降低和维持血清尿酸水平使其低于6 mg/dl。预防痛风急性发作推荐至少用药6个月（见【注意事项】）。痛风发作变化的血清尿酸水平会导致沉积的尿酸盐活动，因此开始给药本品后会导致痛风发作。推荐使用本品时，同时给药非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱，以预防痛风发作。预防痛风急性发作推荐至少用药6个月。如果在给药治疗期间发生痛风，不需要停药。对个别患者的痛风应相应给予治疗。高尿酸血症对继发性高尿酸血症患者（包括器官移植患者）给药本品尚无研究；尿酸盐生成率增加的患者不推荐使用本品（例如恶性病及其治疗、莱-萘二氏综合征）。稀有病例的尿中黄嘌呤的浓度会显著增加，在尿路中沉积。8不良反应临床试验中，共对2757例患高尿酸血症非布司他片和痛风患者给药本品，每天40mg或80mg。对559例患者给药本品40mg，持续≥ 6个月。给药本品80mg的患者中，1377例患者持续≥ 6个月，674例患者治疗≥1年，515例患者治疗≥2年。常见不良反应三项随机、对照临床研究（研究1、2、3），持续6-12个月，报道了由于药物引起的不良反应。表1 概述了本品给药组至少1%发生率的不良反应和比空白对照组发生率至少高0.5%的不良反应本品给药组不良反应发生率≥ 1%和比空白对照组至少高0.5%的不良反应不良反应空白对照组非,布佐,司他组别嘌呤醇,组*（N=134）每日40mg（N=757）每日80mg（N=1279）（N=1277）肝功能异常,恶心关节痛疹0,7%0,7%0%0,7%6,6%1,1%1,1%0,5%4,6%1,3%0,7%1,6%4,2%0,8%0,7%1,6%*根据肾功能损伤，给药别嘌呤醇患者组中，10例给药100mg，145例给药200mg，1122例给药300mg。导致治疗过程中停药的最常见不良反应为肝功能异常，本品40mg给药组1.8%，80mg组1.2%，别嘌呤醇给药组0.9%。除了表1列出的不良反应，本品给药组中报道的头晕不良反应也大于1%，但与空白对照组相比低于0.5%。少见不良反应2期和3期临床研究中，以下不良反应发生率低于1%，而本品给药范围为40mg-240mg时更高些。下列包括注意事项中器官系统的不良反应（低于1%）。血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少嗜中性白血球减少症、全血细胞减少症、脾大、血小板减少症。心脏疾患：心绞痛、心房纤维性颤动、心杂音、ECG异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。耳朵和内耳方面的异常：耳聋、耳鸣、眩晕。眼部疾病：视觉模糊。胃肠道病症：腹胀、腹痛、便秘、口干燥、消化不良、肠胃气胀、频便、胃炎、胃食管返流疾病、胃肠不适、龈痛、呕血、胃酸过多、便血、口腔溃疡形成、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。一般病症和给药情况：虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异常、步态障碍、流行性感冒症状、痞气、疼痛、口渴。肝胆管病症：胆石病/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。免疫系统疾病：超敏反应。传染及感染：带状疱疹。并发症：挫伤。新陈代谢病症：厌食症、食欲减退/增强、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高脂血症、高甘油三酸酯血症、低钾血、体重减少/增加。肌骨骼和结缔组织病症：关节炎、关节僵直、关节肿胀、肌肉痉挛/肌肉颤搐/紧缩/无力、肌骨骼疼痛/四肢强直、肌痛。神经系统病症：味觉改变、平衡紊乱、中风综合征、Guillain-Barré综合症、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙梗塞、瞌睡、精神损害、偏头痛、感觉异常、瞌睡、短暂性缺血发作、震颤。精神病症：激动、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲降低、神经过敏、恐慌发作、人格变化。肾脏、泌尿系统病症：血尿、肾石病、尿频、蛋白尿、肾衰竭、肾机能不全、尿急、失禁。生殖系统和乳腺变化：乳房痛、勃起机能障碍、男子女性型乳房。呼吸、胸部及纵膈病症：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻出血、鼻发干、鼻窦分泌物过多、咽水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮肤和皮下组织病症：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕现象、淤斑、湿疹、头发变色、毛发生长异常、多汗、皮肤脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒、紫癜、皮肤变色、皮肤病损、皮肤气味异常、荨麻疹。血管病症：面红、热潮红、高血压、低血压。实验室参数：活化部分凝血激酶时间延长、肌酸增加、重碳酸盐减少、钠增加、EEG异常、葡萄糖增加、胆固醇增加、甘油三酯增加、淀粉酶增加、钾增加、TSH增加、血小板计数计数减少、血细胞比容减少、血红素减少、MCV增加、RBC减少、肌酸酐增加、血尿素增加、BUN/肌酸酐比率增加增加、肌酸磷酸激酶（CPK） 增加、碱性磷酸（酯）酶增加、LDH 增加、PSA增加、尿排出量增加/减少、淋巴细胞计数减少、中性白细胞计数减少、WBC增加/减少、检尿蛋白质异常、低密度脂蛋白（LDL）增加、凝血酶原时间延长、尿管型、尿液白细胞及蛋白质阳性。心血管安全随机对照长期扩展研究中，心血管事件及死亡属于APTC事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）一项预定义终末点指标。3期随机对照研究中，报道的100例患者APTC事件发病率：空白对照组0（95% CI 0.00-6.16）、本品40mg组0（95% CI 0.00-1.08）、本品80mg组1.09（95% CI 0.44-2.24）、别嘌呤醇0.60（95% CI 0.16-1.53）。一项长期扩展研究中，报道的APTC事件发病率为：本品80mg组0.97 （95% CI 0.57-1.56）、别嘌呤醇0.58（95% CI 0.02-3.24）。研究发现，本品APTC事件发病率高于别嘌呤醇给药组患者。相关机制尚不确定。应监测MI和中风的体征和症状。9药品禁忌正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。10注意事项痛风发作开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。非布司他片这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱（见【用法用量】）。心血管病症随机对照研究中，使用本品[0.74 per 100 P-Y （95% CI 0.36-1.37）]的患者比给药别嘌醇[0.60 per 100 P-Y （95% CI 0.16-1.53）]患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）（见【不良反应】）。相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。肝脏酶增加随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能实验室分析推荐，应用本品治疗2月和4月，此后周期性治疗。11特殊用药妇女用药1.孕妇C类药物：对孕妇尚无足够充分的对照研究。非布司他片只有在对婴儿的潜在益处与风险相当的情况下，孕妇才能服用本品。在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg（按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg（为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增加减少。2.哺乳期妇女非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳汁分泌，故对哺乳期妇女给药本品时应谨慎。儿童用药18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。老年用药老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显著差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（≥65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。12相互作用硫唑嘌呤非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。非布司他片虽然本品与通过XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。化疗药物本品与细胞毒素化疗药物的相互作用尚未进行研究。本品在细胞毒素化疗期间的安全性尚无可靠数据。体内药物根据健康受试者的药物相互作用研究，本品与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明无显著临床意义的相互作用。因此，本品可以与这些药物联用。13药物过量对健康受试者给药本品剂量达到每天300mg，持续7天，无剂量限制性毒性。没有药物过量的病例报道。药物过量患者应进行对症和支持疗法。14药理毒理作用机制非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。非布司他片本品在治疗浓度下不会抑制嘌呤和嘧啶的合成及代谢过程中的其他酶。毒理研究以比格犬进行的为期12个月的毒性研究发现，15mg/kg剂量时（约为人给药80mg/天的4倍）在肾脏中发现黄嘌呤沉积物结晶和结石。对大鼠给药48mg/kg（约为人给药80mg/天的35倍），为期6个月的研究中，由于黄嘌呤结晶沉积也发现了类似的结石形成。致癌性：以F344大鼠和B6C3F1小鼠进行为期两年的致癌性研究。对雄性大鼠和雌性小鼠分别给药24 mg/kg （为人推荐最大给药剂量80mg/天的25倍）、18.75 mg/kg （为人给药剂量80mg/天的12.5倍），分别发现移行细胞乳头状瘤及膀胱癌增加。膀胱肿瘤是肾脏和膀胱结石形成的。致突变性：本品在有或无代谢活化剂时，中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验结果为阳性。以本品进行埃姆斯试验和人外周血淋巴细胞及L5178Y小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验等体外研究、小鼠微核试验、大鼠程序外DNA合成、大鼠骨髓细胞等体内研究，研究结果均显阴性。生殖毒性：对雄性和雌性大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg/天（约为人给药80mg/天的35倍）对生育生殖能力无影响。15药代动力在健康受试者中，非布佐司他10mg～120mg的单剂非布司他片量或多剂量给药后，Cmax和AUC呈剂量依赖性地增加。每24小时给予治疗剂量没有观察到蓄积作用。非布佐司他的表观平均终末消除半衰期（t1/2）约为5～8小时。群体药代动力学分析评估的高尿酸血症和痛风患者的药代动力学参数与健康受试者相似。吸收口服给药放射标记的非布佐司他后，至少吸收49%（根据尿中放射性回收率）。给药1～1.5小时非布佐司他可达到最大血浆浓度。多次口服40和80mg的日剂量后，Cmax约分别为1.6±0.6μg/ml（N=30）和2.6±1.7μg/ml（N=227）。非布佐司他片剂的绝对生物利用度尚未研究。伴随高脂肪饮食多次口服80mg的日剂量后，Cmax下降49%，AUC下降18%。然而没有检测到临床血清尿酸浓度百分率的明显改变（饮食85%，空腹51%）。因此，本品服用时可不考虑食物影响。80mg单剂量非布佐司他与抗酸剂包括氢氧化镁和氢氧化铝联用，结果表明非布佐司他吸收延迟（约1小时），并导致Cmax降低31%，AUC∞降低15%。由于AUC与药物效应相关，因此AUC的变化认为无临床显著性。因此，本品服用时可不考虑抗酸剂影响。分布非布佐司他的平均表观稳态分布容积（Vss/F）约为50L。非布佐司他的血浆蛋白结合率约为99.2%（主要与白蛋白），并且在40和80mg剂量达到的浓度范围内保持不变。代谢非布佐司他可通过与二磷酸尿苷葡萄糖苷酸转移酶（UDPGT）系统（包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7）结合及经细胞色素P450（CYP）系统（包括CYP1A2、2C8、2C9及非-P450酶）氧化而广泛代谢。非布佐司他代谢过程中的各种酶的相互影响尚不明确。异丁基侧链氧化形成4个药理活性羟基代谢产物，均出现在人体血浆中，但浓度范围远低于非布佐司他。尿及粪便中，本品代谢产物酰基葡糖苷酸（剂量的35%），氧化代谢产物67M-1（剂量的10%）、67M-2（剂量的11%）、67M-1的次级代谢产物67M-4（剂量的14%）为非布佐司他体内主要代谢产物。清除非布佐司他由肝脏和肾清除。口服80mgC标记的非布佐司他后，49%的剂量在尿中出现，其中非布佐司他原形为3%，有效成分的酰基葡糖苷酸为30%，已知的氧化代谢产物及其轭合物为13%，其他未知代谢产物为3%。除了经尿排泄外，约45%的剂量出现在粪便中，其中非布佐司他原形为12%，有效成分的酰基葡糖苷酸为1%，已知的氧化代谢产物及其轭合物为25%，其他未知代谢产物为7%。非布佐司他的表观平均终末消除半衰期（t1/2）约为5-8小时。16特殊事项1.儿童用药尚无1 8岁以下患者应用本品的药代动力学研究。非布司他片2.老年患者用药对老年患者（≥65岁）多剂量口服给药本品后，非布佐司他及其代谢产物的Cmax和AUC与年轻患者（18-40岁）相似。另外，老年受试者与年轻受试者的血清尿酸浓度降低的百分比也相似。老年患者使用本品无需剂量调整。3.肾功能不全轻（Clcr 50-80 mL/min）、中度（Clcr 30-49 mL/min）或重度（Clcr10-29 mL/min）肾功能不全患者口服80mg多剂量后，非布佐司他的Cmax不变，与正常（Clcr 高于80 mL/ min）肾功能受试者相当。肾功能不全患者与正常肾功能患者相比，AUC及半衰期增加，肾功能不全三组相似。肾功能不全患者的本品平均AUC值比肾功能正常受试者高达1.8倍多。活性代谢产物的Cmax和AUC分别增加到2和4倍。然而，肾功能不全患者与肾功能正常患者相比，血清尿酸浓度减少百分比相当（肾功能正常组58%，严重肾功能不全组55%）。轻中度肾功能不全患者无需剂量调整。推荐本品的起始剂量为40mg，每日一次。40mg用药两周后sUA值仍高于6mg/dLd 的患者，推荐用药剂量80mg。对严重肾功能不全患者应用本品尚无充分研究数据，此类患者服用本品应谨慎。本品对接受透析的晚期肾功能损伤严重患者尚无相关研究。4.肝损伤轻（肝硬化分级A）、中度（肝硬化分级B）肝损伤患者口服80mg多剂量后，与正常肝功能受试者相比，Cmax和AUC24（总的和非结合的）均增加20-30%。而不同组间血清尿酸浓度降低的百分比相当（健康受试者62%，轻度肝功能损伤组49%，中度肝功能损伤组48%）。尚未进行在重度（肝硬化分级C）肝损伤患者中的研究，此类患者应用本品应谨慎。5.性别口服多剂量本品后，女性的Cmax和AUC24比男性约分别高30%和14%。然而，经体重校正后的Cmax和AUC在两性之间类似。另外两性间血清尿酸浓度降低的百分比类似。不需要根据性别调整剂量。6.种族本品对不同种族的药代动力学研究尚无研究。17贮藏方法遮光密封，常温15～30℃保存。18词条图册
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中文名：非布司他系列杂质 | 英文名：Febuxostat impurities | CAS：- 【桐晖药业专业提供大量货期短、价格低廉、可定制的现货杂质对照品，咨询电话：18922121079 / 020-66392416】
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非布司他片，英文名称/商品名：Febuxostat Tablets /Feburic，规格：40mg，剂型：片剂，持证商：Teijin Pharma Limited，未进口原研药品仿制药参比制剂目录（第二十七批） 广州方海医药，是一家专注于提供研发和生产物料解决方案及技术支持服务的新创型企业。依托国外优质供应商资源和进口经验，致力为国内医药企业提供参比制剂、对照药品和原料药等进口服务。同时，我司联合杭州药物实验平台，开展一致性评价所涉及的参比制剂逆向解析，药物杂质对照品定制及分析检测，元素杂质/基因毒性杂质研究等技术支持服务。公司团队进口经验丰富，可进口普通药品、麻醉精神类药品及生物制品参比制剂，提供全球近30多个国家的参比制剂采购，全程按照温度要求运输，保证低温控温产品质量可控。业务联系：13450222685【微信同号】
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可开发剂型： 原料、片剂。工艺研发进度： 原料和制剂已有多次中试经验，可包过BE。服务内容： 原料和制药药学研究及临床试验。 一、品种概况(片剂说明书) 【药品名称】通用名称：非布司他片英文名称：FebuxostatTablets汉语拼音：FeiBuSiTaPian【成份】本品主要成份为非布佐司他。化学名：2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸分子量：C16H16N2O3S【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。【用法用量】起始剂量为20mg，每日一次，大剂量可能导致血尿酸值急速降低反而诱发痛风性关节炎（痛风发作）。患者可在服用20mg非布司他4周后在医生指导下根据血尿酸值逐渐增量，每次增量20mg。最大日剂量为80mg。血尿酸水平达到目标值（小于6mg/dL 或360μmol/L）后，维持最低有效剂量。给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响，详情请遵医嘱。特殊人群老年患者：无需调整剂量。轻、中度肝功能不全患者：无需调整剂量。轻、中度肾功能不全患者：无需调整剂量。慢性肾脏疾病（CKD）4-5期患者：推荐起始剂量为20mg/天，最大剂量40mg/天。儿童：目前尚不确定非布司他对儿童患者的安全性和有效性。如需用药，请在医生指导和成人监护下使用。尿酸水平 在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dL）。痛风发作 在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。【不良反应】虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、情绪异常、步态障碍、流行性感冒症状、痞气、疼痛、口渴。以下信息为国外文献报道：1. 临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期≥6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期≥6个月，674例患者治疗期≥1年，515例患者治疗期≥2年。常见不良反应三项随机对照临床试验中，在持续6~12个月治疗期内，医生判定与试验药物有关的不良反应如下：表1 非布司他常见不良反应不良反应安慰剂非布司他别嘌醇*（N=134）40mg/d（N=757）80mg/d（N=1279）（N=1277）肝功能异常恶心关节痛皮疹0.7%0.7%0%0.7%6.6%1.1%1.1%0.5%4.6%1.3%0.7%1.6%4.2%0.8%0.7%1.6% 常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg 10例，200mg 145例，300mg 1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。偶见不良反应在II期和III期临床研究中，在给药剂量40~240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%：血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。眼：视力模糊。胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。免疫系统：过敏反应。感染：带状疱疹。并发症：挫伤。代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barré综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。血管：面红、热潮红、高血压、低血压。实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-PlateletTrialists’ Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的III期试验中，APTC事件中，每100例患者-年的发生率分别是：安慰剂组0 （95%CI 0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95% CI 0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95% CI 0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95% CI 0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80 mg组0.97（95% CI 0.57-1.56），和别嘌醇组 0.58（95% CI 0.02-3.24）。总之，相比于别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。2. 国外产品上市后经验对非布司他上市后药物的使用中，对药品的不良反应进行了鉴别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判断其与药物的因果关系。肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。免疫系统异常：过敏反应。肌肉骨骼和结缔组织异常：横纹肌溶解症。精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。肾脏和泌尿系统异常：肾小管间质性肾炎。皮肤和皮下组织异常：全身性皮疹，Stevens Johnson综合征，皮肤过敏反应。【禁忌】正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。【注意事项】1.开始应用本品治疗后，可观察到痛风发作增加。这是由于变化的血清尿酸水平减少导致沉积的尿酸盐活动引起的。为预防给药本品时发生痛风发作，推荐同时给药非甾体抗炎药或秋水仙碱。2.随机对照研究中，使用本品[0.74per100P-Y（95%CI0.36-1.37）]的患者比给药别嘌醇[0.60per100P-Y（95%CI0.16-1.53）]患者更易发生心血管血栓事件（心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风）相关原因尚未明确。应对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测。3.随机对照研究中，观察到转氨酶水平比正常上限的3倍还高（给药本品及别嘌呤醇患者分别提高，AST：2%，2%、ALT：3%，2%）。未发现转氨酶的提高具有量效关系。肝功能实验室分析推荐，应用本品治疗2月和4月，此后周期性治疗。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。【特殊人群用药】儿童注意事项：18以下儿童患者使用本品的安全性及有效性尚未确定。妊娠与哺乳期注意事项：1.在器官生成期对大鼠和兔子口服给药非布佐司他，剂量达到48mg/kg（按照体表面积计算分别为人给药80mg/天的40和50倍）时，无致畸性。在器官生成期及泌乳期，对怀孕期大鼠口服给药本品，剂量达到48mg/kg（为人给药80mg/天的40倍），发现新生儿死亡率增加，新生儿体重增加减少。2.非布佐司他经大鼠乳汁分泌。非布佐司他是否经人体乳汁分泌尚未知。由于很多药物通过人乳汁分泌，故对哺乳期妇女给药本品时应谨慎。老人注意事项：老年患者使用本品无需剂量调整。与其他年龄组相比，在安全性及有效性方面无临床显著差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年患者（≥65岁）多剂量口服给药非布佐司他后的Cmax及AUC24与年轻患者（18-40岁）相似。【药物相互作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂。虽然本品与通过XO代谢药物（例如胆茶碱、巯嘌呤、硫唑嘌呤）的相互作用尚无研究，但本品对XO的抑制作用会这些药物在血浆中浓度的增加从而产生毒性。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱患者禁止使用本品。【药理作用】非布佐司他是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过减少血清尿酸达到疗效。【贮藏】密封。【规格】40mg 二、市场情况非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。最新进入中国的非布司他片（菲布力）于2018年9月4日被国家药品监督管理局批准在中国市场上市。近年来，随着人们日常生活方式以及饮食习惯的改变，我国高尿酸血症发病率逐年递增，并呈明显的年轻化发展趋势，被称为继高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。痛风与高尿酸血症呈密切正相关关系。多项研究表明，高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。痛风症状发作时，主要表现为夜晚出现突然性的关节疼，发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症。此外，痛风可并发肾脏病变，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等，严重威胁健康与预期寿命。《中国高尿酸血症与痛风诊治指南（2019）》指出，痛风患者应积极采取降尿酸治疗，并推荐非布司他、别嘌醇等为一线用药。对于降尿酸药物的具体选择上，指南表明，无论在疗效还是不良反应方面，非布司他均优于别嘌醇。作为一种新型降尿酸药物，非布司他通过同时抑制黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤还原酶两种酶的活性来降低血尿酸，因此疗效优于别嘌醇。此外，非布司他属于高选择性抑制剂，不会影响身体的其它嘌呤、嘧啶代谢，相比容易在汉族中引发超敏反应的别嘌醇来说不良反应更少，且能提供降尿酸之外的肾保护，对慢性肾功能不全的患者十分友好，因此肾功能不全患者的降尿酸治疗应首选非布司他。据悉，非布司他为日本帝人制药株式会社原研药品，英文名为Febuxostat，中文商品名：菲布力®。在1999年被日本帝人化学合成后，于2009年在美国首发上市，由于其疗效佳、副作用小等优点，在治疗药并不多的高尿酸血症及痛风领域，被称为世界上近40年来有效控制痛风的新药。目前菲布力已在全球近80个国家和地区上市。为使我国痛风患者在用药方面有更多优质选择，2018年9月，非布司他被中国药监局批准进口，正式进军国内市场；2019年6月，以菲布力® 作为商品名在中国正式上市，作为日本原研高品质药物，菲布力®在原料、辅料、制剂工艺等方面与仿制药均存在较大差异，在品质、疗效上要优于国产非布司他。此外，新版《指南》推荐非布司他的起始剂量为20mg，而国产非布司他均为40mg规格，患者只能掰药服用，存在用药剂量不精确且有药品被污染、药片丢失等风险，隔天再服用影响药品效果和依从性。因此，不规范的服用方式，无法更好的起到预防痛风的作用。与之相比，有20mg品规的非布司他可以从推荐的低剂量开始服用，小剂量递增用药，预防痛风更科学、患者依从性更佳。事实上，“非布司他”、“非布索坦”以及上述英文和日文均是“Febuxostat”的音译，都是日本帝人制药株式会社原研及生产的药品，因为翻译及各国家运营代理不同，不同地区中文译名不同，在不同国家和地区品牌名称也不一样，如在日本常被称作“帝人痛风”（フェブリク），在中国台湾被称为“福避痛”、在中国香港和内地则被叫作“菲布力”。药物在化学本质上和疗效上是一样的，都同为日本帝人生产的同一种痛风原研药物，但外包装存在一些差异。因此，患者无需担心菲布力®与帝人痛风药的品质差别。菲布力®就是日本原研非布司他（即帝人痛风）2016年，全球非布司他原研药销售额为6.33亿美元，比上一年增长了7.77%，2017年美国市场非布司他片销售额约5.4亿美元。据Menet数据，2017年国内重点城市公立医院非布布司他销售额已超过1亿元，同比上一年增长104.45%。其中江苏万邦生化占据59.7%，江苏恒瑞占据25.58%，杭州朱养心占据15.36%。另据人类数据科学公司IQVIA信息，2017年中国非布司他销售额约4.43亿元。 三、国内已上市批件信息经查过国家药监局网站，已有本品种原料药和片剂批件共25个，分别记录如下： 1、杭州中美华东制药有限公司 非布司他 国药准字H201300082、徐州万邦金桥制药有限公司 非布司他 国药准字H201300573、江苏恒瑞医药股份有限公司 非布司他 国药准字H201300804、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H202130925、成都倍特药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H202139266、重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H202138597、山东朗诺制药有限公司 非布司他片 国药准字H202138648、江苏万邦生化医药集团有限责任公 非布司他片 国药准字H201300589、杭州朱养心药业有限公司 非布司他片 国药准字H2020503010、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021372011、成都倍特药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H2021392712、广东东阳光药业有限公司 非布司他片 国药准字H2021332413、江苏万邦生化医药集团有限责任 非布司他片 国药准字H2013005814、杭州朱养心药业有限公司 非布司他片 国药准字H2020503015、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021372016、江苏恒瑞医药股份有限公司 非布司他片 国药准字H2021368917、重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他片 国药准字H2021386018、江苏恒瑞医药股份有限公司 非布司他片 国药准字H2013008219、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021309120、南京海纳制药有限公司 非布司他片 国药准字H2021371921、江苏恒瑞医药股份有限公司,成都... 非布司他片 国药准字H2013008122、江苏中天药业有限公司 非布司他片 国药准字H2021317123、杭州朱养心药业有限公司 非布司他片 国药准字H2013001024、江苏中天药业有限公司 非布司他片 国药准字H2021317225、广东东阳光药业有限公司 非布司他片 国药准字H20213325 有日本TEIJIN PHARMA LIMITED公司不同规格和包装的进口注册信息如下：1、日本TEIJIN PHARMA LIMITED 非布司他片 H20180051 20mg 70片（14片/板，5板/盒）；500片（10片/板，50板/盒）2、日本TEIJIN PHARMA LIMITED 非布司他片 J20180085 40mg 14片/盒3、日本TEIJIN PHARMA LIMITED 非布司他片 H20181257 20mg聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：150000片/桶4、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050 40mg 140片（14片/板，10板/盒）5、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片 J20180084 20mg 14片/盒6、日本TEIJIN PHARMA LIMITED非布司他片H20180050 40mg 聚丙烯薄膜/铝箔：28000片/箱；聚乙烯袋：76400片/桶 四、申报记录经检索，现国家局已有本品种片剂的申请记录，检索时间自21年8月至今。 CYHB2200760 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHB2200761 非布司他片 化药4 补充申请 2022-05-11 天方药业有限公司;南京海纳制药有限公司CYHS2200441 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200442 非布司他片 化药4 仿制 2022-03-14 吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司CYHS2200331 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司;曹于平CYHS2200332 非布司他片 化药4 仿制 2022-02-17 南京海辰药业股份有限公司 CYHS2200022 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司 CYHS2200021 非布司他片 化药4 仿制 2022-01-07 浙江诺得药业有限公司 CYHS2102239 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司 CYHS2102240 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-23 宜昌人福药业有限责任公司 CYHS2102247 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 华润双鹤药业股份有限公司 CYHS2102195 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司 CYHS2102194 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-22 芜湖杨燕制药有限公司;华益药业科技（安徽）有限公司 CYHS2102176 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司 CYHS2102175 非布司他片 化药4 仿制 2021-12-11 青岛黄海制药有限责任公司 CYHS2101666 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司 CYHS2101665 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-31 浙江亚太药业股份有限公司 JTH2100596 非布司他降解产物I对照品 化药 2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司 JTH2100597 非布司他有关物质V对照品 化药 2021-08-10 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A;TEIJIN PHARMA LINITED;安斯泰来制药（中国）有限公司 CYHS2101528 非布司他片 化药4 仿制 2021-08-05 西洲医药科技（浙江）有限公司;浙江北生药业汉生制药有限公司 五、专利查询 本品种无专利限制，可按四类化药申报。 六、参比信息 七、原料来源经调研，本品种市场已有合法原料来源，威海迪沙药业已通过原料药备案的原料价格在3500每公斤左右，本品种规格40mg/片，每片原料价格0.0035元，每100片原料价格为0.35元。经检索京东药店，万邦医药生产的非布司他，商品名：优立通。线上零售价格为30.50元/合/35片，平均每片售价0.87元，每100片售价87.14元，每100片原料成本仅0.35元，市场利润可观。 八、可申报剂型原料药、片剂。 九、研究进度本品种原料和制剂工艺成熟，原料可直接大生产。
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