曲前列尼尔

1成份

本品主要成份为曲前列尼尔。
化学名称：[[(1R, 2R, 3aS, 9aS)-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛烷基]-1 H -苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸
化学结构式：
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分子式：C23H34O5
分子量：390.52
辅料：枸橼酸钠二水合物﹑盐酸﹑间甲酚﹑氢氧化钠﹑氯化钠﹑注射用水。

5用法用量

本品用20ml玻璃瓶包装﹐共有四个规格﹐分别含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼尔（1mg/ml﹑2.5mg/ml﹑5mg/ml或10mg/ml）。本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。本品的给药方式为皮下或静脉注射给药。


本品只能连续皮下（SC）或静脉（IV）输注。皮下输注是首选给药路径﹐但是﹐如果因为输注部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药﹐也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量﹐应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。

剂量调整
长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量﹐使其可改善肺动脉高压症状﹐同时减少本品的其他药理学效应（头痛﹑恶心﹑呕吐﹑坐立不安﹑焦虑以及输注部位疼痛或反应）。
根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周﹐输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min﹐之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受﹐可以更高频率调整剂量。剂量＞40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时
内重新以相同剂量速率给药﹐如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。


对于轻至中度肝功能不全患者﹐本品初始剂量应为0.625ng/kg/min﹐给药剂量应按理想体重计算﹐剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。

肾功能不全患者
尚未对肾功能不全患者进行研究。

用药方法：
注射给药前﹐应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如本品存在颗粒物或变色﹐则不可使用。

<皮下输注>
本品使用皮下药物专用的输液泵﹐经插入式皮下导管连续皮下输注给药。为避免药物输注中断﹐在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。
本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：（1）体积小﹑重量轻；（2）最低输注速度可调整限度约为0.002ml/h；（3）在输液管阻塞/不输液﹑设备电量低﹑程序错误和马达故障时﹐应有报警提醒；（4）输液速度准确率在±6%或更佳；（5）正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯﹑聚丙烯或玻璃制成。
根据患者剂量（ng/kg/min）﹑体重（kg）以及药品规格（mg/ml）计算皮下输注速率（ml/h）﹐无需进一步稀释。使用过程中﹐装有未稀释本品的贮液器（注射器）在37℃条件下可给药至72h。用下列公式计算皮下输注速率：
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治疗输注部位疼痛使用的药物与治疗输注部位反应的药物相同。
本品皮下或静脉给药的其它不良事件包括腹泻﹑下颌疼痛﹑水肿﹑血管扩张以及恶心﹐一般认为这些不良反应与本品药理学效应有关。

长期给药的不良事件
表2列出了肺动脉高压对照试验中本品皮下给药患者发生率≥3%﹐且发生率高于安慰剂的不良事件。
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因为与所治疗的疾病有关或在治疗人群中极为常见﹐上述报告的不良事件（≥3%）中排除了没有价值的常见不良事件及与本品无关的不良事件。

药物输送系统导致的不良事件
本品皮下给药对照试验中﹐无药物输送系统相关感染的报告。共出现187例输注系统并发症﹐即28%的患者（23%本品﹐33%安慰剂）﹐其中173例（93%）与输液泵相关﹐14例（7%）与输注器相关。这些患者中有8人（本品组4人﹐安慰剂组4
人）报道了输注系统并发症导致的非严重不良事件。输注系统问题导致的不良事件主要与本品药物过量症状（如恶心）或出现PAH症状（如呼吸困难）有关。这些不良事件一般通过校正输液泵或输液装置解决﹐例如更换注射器或电池﹐重新设置泵或整理输送通道。输注系统问题导致的不良事件不会引起临床不稳定或病情迅速恶化。除了皮下给药期间药物输注系统引起的不良事件之外﹐静脉输注方式给药引起的不良事件包括手臂肿胀﹑感觉异常﹑血肿和疼痛。

上市后经验：
除临床试验报告的不良事件外﹐本品在上市后使用过程中出现了下列不良事件：外周静脉输注伴随的血栓性静脉炎﹑血小板减少症和骨痛。另外﹐已有全身皮疹（有时为斑疹或丘疹）﹑蜂窝组织炎的报道。

13临床试验

PAH 临床试验
在两个12周﹑多中心﹑随机双盲试验中﹐比较了470名NYHA II级（11%）﹑III级（81%）或IV级（7%）PAH患者连续皮下输注本品和安慰剂的疗效。58%患者的肺动脉高压为原发性/遗传性肺动脉高压﹐19%患者为结缔组织疾病相关肺动脉高压﹐23%患者为先天性体肺分流相关肺动脉高压。这些患者的平均年龄为45岁（9~75岁）。约81%的患者为女性﹐84%的患者为白种人。肺动脉高压平均病龄为3.8年。该项研究的主要终点为患者6分钟步行距离的变化﹐此为一种测定运动耐量的标准方法。研究中还对众多心力衰竭相关的症状进行评价﹐但是本品给药引发的局部不适和疼痛实际上已经使这些评估揭盲。由不参与研究中其他项目的人员负责对6min步行距离﹑步行过程中气短的主观测定（Borg呼吸困难评分）进行评价。曲前列尼尔注射液皮下注射给药﹐第12周时﹐曲前列尼尔的平均剂量为9.3ng/kg/min﹐极少数受试者的治疗剂量＞40ng/kg/min。患者的基础治疗由研究者决定﹐包括抗凝血剂﹑口服血管扩张剂﹑利尿剂﹑地高辛和氧气﹐但不包括内皮素受体拮抗剂或依前列醇。此两项研究的设计完全一致并同步进行﹐对其研究结果进行汇总分析和单独分析。

血液动力学效应
如表3所示﹐本品长期治疗导致血液动力学的轻微变化﹐这与肺和全身血管舒张有关。
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*表示本品和安慰剂在统计学上具有显著性差异﹐p<0.05。
CI=心脏指数；PAPm=平均肺动脉压；PVRI=肺血管阻力指数；RAPm=平均右心房压；SAPm=全身动脉血压；SVRI=全身血管阻力指数；SvO 2 =混合静脉血氧饱和度；HR=心率

临床效应
12周研究的主要终点为6分钟步行距离﹐曲前列尼尔注射液对主要终点的影响很小﹐未达到常规的统计学显著性水平。对于综合人群﹐本品治疗患者步行距离较基线变化中值为10米﹐而安慰剂治疗患者该指标较基线变化中值为0米（基线步行距离约为345米）。虽然不是试验的主要终点﹐但是本品显著改善了患者6min步行期间的Borg呼吸困难评分；与安慰剂比较﹐本品对行走距离和Borg呼吸困难评分的综合作用也有显著作用。本品也可改善呼吸困难﹑疲劳和肺动脉高压的体征和症状﹐但是﹐由于注射部位症状对研究盲态的破坏﹐这些指标很难予以正确解读。