屈昔多巴

1化合物简介

基本信息

中文名称：屈昔多巴

中文别名：(-)-(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸; 屈西多巴; (2S,3R)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基丙酸;

英文名称：droxidopa

英文别名：Droxidopa L-threo 3,4-Dihydroxyphenylserine; DL-threo-Dihydroxyphenylserine; (2S,3R)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic Acid; DROXIDOPA

CAS号：23651-95-8

分子式：C9H11NO5

化学结构：

分子量：213.18700

精确质量：213.06400

PSA：124.01000

LogP：0.24340

物化性质

密度：1.608g/cm3

沸点：549.8oC at 760mmHg

闪点：286.3oC

折射率：1.692

蒸汽压：6.39E-13mmHg at 25°C

2适应证和用途

NORTHERA是适用为原发性自主神经衰竭[帕金森氏病(PD)，多系统萎缩和纯自主神经衰竭，多巴胺β-羟化酶缺乏症和非-糖尿病性自主神经病变所致在成年有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者体位性眩晕，头晕，或感觉眼前漆黑的治疗。

3剂量和给药方法

给药信息

推荐的NORTHERA起始剂量是100 mg，口服每天3次：早晨起床，白天中间，和下午睡前至少3小时(以减低睡眠前卧位高血压潜能)。恒定地给予NORTHERA，或有或无食物。整服NORTHERA胶囊。滴定调整症状性反应，以每24-48小时增量100 mg每天3次至最大剂量600 mg每天3次(即，每天最大总剂量1800 mg)。

开始NORTHERA前和增加剂量后监视卧位血压。丢失1剂NORTHERA患者应时间表服用下一剂。

4剂型和规格

可得到NORTHERA胶囊100 mg，200 mg,和300 mg强度如下：

● 100 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“100”在亮蓝帽。

● 200 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“200”在亮黄帽。

● 300 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“300”在亮绿帽。

5禁忌证

无。

6警告和注意事项

卧位高血压

在有神经源性体位性低血压(NOH)患者中NORTHERA治疗可能致或加重卧位高血压。应劝告患者在休息或睡眠时升起床头。在仰卧位和在建议头部抬高睡眠位置二者都监视血压。如卧位持续高血压则减低或终止NORTHERA。如卧位高血压未能得到很好处理，NORTHERA可能增加心血管事件风险。

体温过高和混乱

在日本上市后监察期间NORTHERA使用曾报道症状复杂类似抗精神病药恶性症候群(NMS)的上市后病例。当NORTHERA剂量改变或当同时突然减低左旋多巴[levodopa]或终止药物时仔细观察患者，特别是如果患者正在接受抗精神病药。

NM是一种不常见但危及生命综合征特征为发热或高热，肌强直，不自主运动，意识改变，和精神状态变化。这个情况的早期诊断对适当处理这些患者很重要。

缺血性心脏病，心律失常，和充血性心力衰竭

NORTHERA可能加重已存在缺血性心脏病，心律失常和充血性心力衰竭。在有这些情况患者中开始治疗前应仔细考虑这个潜在风险。

过敏反应

产品含FD+C黄No.5(柠檬黄[tartrazine])在某些敏感人中可能引起过敏类型反应(包括支气管哮喘)。虽然在一般人群FD+C黄No.5(柠檬黄)敏感性总体发生率低，有阿司匹林超敏性患者中频见。

7不良反应

在说明书警告和注意事项节包括更详细用NORTHERA以下不良反应：

● 卧位高血压

● 体温过高和混乱

● 可能加重已存在缺血性心脏病，心律失常，和充血性心力衰竭

8药物相互作用

增加血压药物

NORTHERA与其他增加血压药物联合给药(如, 去甲肾上腺素，麻黄素[ephedrine]，米多君[midodrine]，和曲坦[triptans])将预计增加仰卧高血压风险。

帕金森病的药物

多巴脱羧酶抑制剂可能需要调整NORTHERA剂量。

9在特殊人群中使用

妊娠

妊娠类别C

在妊娠妇女中没有适当和对照良好试验。.

连续口服给予剂量60，200，和600 mg/kg/day至妊娠Sprague Dawley大鼠后，注意到在胎儿中较低体重发生率增加和波状肋骨发生，但它们是轻和产生后自发逆转。根据剂量每体表面积，这些三个剂量分别相当于在60 kg患者最大推荐每天总剂量1800 mg的约0.3，1和3倍。在大鼠中600 mg/kg/day观察到怀孕期缩短。在胎儿形成期用屈昔多巴处理的雌性大鼠肾表面观察到低发生率肾病变(囊肿，凹痕或肾盂扩张)。在大鼠或兔中未观察到其他潜在畸胎性作用。

哺乳母亲

选择哺乳或选择服用NORTHERA。在大鼠中，屈昔多巴被排泄在乳汁中，和当在哺乳期时药物被给予哺乳母兽，观察到子代体重增量和生存减少。

儿童使用

尚未在儿童患者中确定NORTHERA的安全性和有效性。

老年人使用

总共197例有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者年龄75岁或以上被包括在NORTHERA 临床计划。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性总体差别，和其他临床经验报道没有确定老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体更大敏感性。

有肾受损患者

NORTHERA及其代谢物主要被肾清除。有轻度或中度肾受损患者(GFR大于30 mL/min)被包括在临床试验中和没有较高频数不良反应。在有严重肾功能受损(GFR小于30 mL/min)患者中用NORTHERA临床经验有限。

10药物过量

症状

在日本上市后监察期间报道一例过量。患者摄入7700 mg的NORTHERA和经受一个高血压危象用治疗及时解决。

治疗

没有已知的对NORTHERA药物过量的抗毒药。在过量情况中可能导致一种过度的高血压，终止NORTHERA和用适当的对症和支持治疗。与患者商讨维持在站立或坐姿直至其血压下降至可接受的限度below an acceptable limit.

11临床药理学

作用机制

NORTHERA在神经源性体位性低血压的治疗的确切作用机制不知道。NORTHERA是一种合成氨基酸类似物通过多巴脱羧酶直接代谢为去甲肾上腺素，多巴脱羧酶在机体内广泛地分布。NORTHERA被认为是通过去甲肾上腺素发挥其药理学作用而不是通过母体分子或其他代谢物。去甲肾上腺素通过诱发周边动脉和静脉血管收缩增加血压。NORTHERA在人中诱发血浆去甲肾上腺素小和短暂升高。

12药效动力学

血浆屈昔多巴峰浓度伴随收缩和舒张压增加。在有自主神经衰竭患者中屈昔多巴对站立或卧位心率没有临床意义的影响。

13药代动力学

吸收

在健康志愿者中在给药后1至4小时达到屈昔多巴的血浆峰浓度(Cmax)(均数约2小时)。高脂肪餐对屈昔多巴暴露有中度影响有Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)分别减低35%和20%。Cmax随高脂肪餐延后约2小时。

分布

临床前研究提示屈昔多巴可跨越血脑屏障。屈昔多巴表现出血浆蛋白结合，在100 ng/mL时75%和在10,000 ng/mL时26%。在人中屈昔多巴估算的表观分布容积约200 L。

代谢

屈昔多巴的代谢是通过儿茶酚胺途径介导而不是通过细胞色素P450系统。屈昔多巴最初转化为甲氧基二羟苯基丝氨酸(3-OM-DOPS)，一个主要代谢物，通过儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)，通过DOPA脱羧酶(DDC)转化为去甲肾上腺素，或通过DOPS铨缩酶转化为原儿茶醛[protocatechualdehyde]。在人中口服给药后，血浆去甲肾上腺素水平峰值在3至4小时内但是一般非常低(低于1 ng/mL)和变异与剂量无恒定相互关系。屈昔多巴的代谢物对其药理学作用的贡献除了去甲肾上腺素还不是很清楚。

排泄

在人中屈昔多巴的平均消除半衰期是约2.5小时。屈昔多巴及其代谢物在动物和在人中的主要消除途径都是通过肾。在动物中研究显示~75%的放射标记剂量是口服给药24小时内在尿中排泄。

14特殊人群

年龄，体重指数或性别对屈昔多巴的药代动力学无临床相关的影响。一项群体药代动力学 分析提示肝脏功能，通过天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)，碱性磷酸酶，和总胆红素评估，对屈昔多巴暴露没有影响。对照临床试验包括有轻至中度肾受损患者。在有轻至中度肾受损患者中无需剂量调整。.

15药物相互作用

对屈昔多巴没有进行专门的药物-药物相互作用研究。在用NORTHERA 3期试验中患者同时接受左旋多巴/卡比多巴[carbidopa]，多巴胺受体激动剂，MAO-B抑制剂，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和用于治疗帕金森氏病其他药物。卡比多巴，一种周边多巴脱羧酶抑制剂，可能在中枢神经系统(CNS)外阻止NORTHERA转化为去甲肾上腺素。患者服用NORTHERA与L-DOPA/多巴脱羧酶抑制剂联合药物有减低NORTHERA的清除，增加对屈昔多巴暴露(AUC)约100%，和增加对代谢物3-OM-DOPS暴露约50%。但是，在临床试验中，发现清除率减低不伴随有显著需求为不同治疗剂量或减低伴不良事件。多巴胺激动剂，金刚烷胺[amantadine]衍生物。和MAO-B抑制剂似乎不影响NORTHERA清除，和无需剂量调整。

16非临床毒理学

癌发生，突变发生，生育能力受损

在小鼠中曾进行长期研究在剂量至1000 mg/kg/day和在大鼠中至100 mg/kg/day无致癌作用指示。根据剂量每单位体表面积，这些两个剂量在一例60 kg患者最大推荐每天总剂量1800 mg分别相当于约3和0.5倍。屈昔多巴在中国仓鼠卵巢细胞(染色体致畸试验)是致染色体断裂的，但在细菌(Ames试验)不是致突变的，和在小鼠微核试验不是只染色体断裂的。

在大鼠中研究显示屈昔多巴对生育能力无影响。

动物毒理学和药理学

大鼠和小鼠分别处理共52和80周在剂量相似于人类剂量(大鼠100-300 mg/kg/day和小鼠300-1000 mg/kg/day)增加肾和心脏病变发生率(大鼠和小鼠)和死亡(只有大鼠)。猴或犬给予屈昔多巴共13周在剂量当根据体表面积为60 kg患者中最大推荐每天总剂量1800 mg分别32倍(3000 mg/kg/day)和37倍(2000 mg/kg/day)未观察到毒性征象。