他扎罗汀

1化合物简介

他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结合二种维A酸受体（RAR-β；RAR-γ），但不与维A酸X受体（RXR）结合。临床安全、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，临床开发应用前景广阔。

基本信息

中文名称：他扎罗汀

中文别名：6-[2-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯

英文名称：Tazarotene

英文别名：Ethyl 6-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)nicotinate; Tazarotene; ethyl 6-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethynyl]pyridine-3-carboxylate;

CAS号：118292-40-3

分子式：C₂₁H₂₁NO₂S

分子量：351.46200

精确质量：351.12900

PSA：64.49000

LogP：4.43150

物化性质

外观与性状：白色固体

密度：1.22 g/cm

构效关系和代谢

他扎罗汀的分子以直线状三键取代原单双键多烯链，形成坚硬的双芳香基乙炔结构，只能适用于某些维A酸受体，因其没有异构体,不会引发潜在的不同维A酸受体的活动，该药在结构设计上将原分子中游离羧酸部分用乙脂前体药的形式代替，后者在局部效应和毒性模型中显示有较好的治疗指数。结构中引入烟酸，以保证他扎罗汀乙脂迅速代谢成亲水性游离酸（他扎罗汀酸）的形式，从而避免药物在体内积蓄及嗜脂性维A酸类药半衰期长的问题。将硫原子引入嗜脂环，以利于分子适当的被细胞色素同工酶快速代谢成硫的氧化型，即亚砜和砜。这种氧化途径使药物在体内迅速代谢，活性消失。

2相关药品说明书信息

作用机制

受体选择性

他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用。该药是前体药不与维A酸核受体结合，其活性代谢产物（他扎罗汀酸）与二种维A酸受体(RAR-β，RAR-γ)有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体(RXRs)结合，特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，可避免较广泛的药理作用而引起的副作用。

对基因转录的作用

活化的他扎罗汀酸—受体复合物与靶基因启动因子区域维A酸反应素（RARE）结合，而使之活化直接调节基因转录（直接作用）；同时也与核转录因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）结合，负向调节（间接作用）这些因子在多种增生和炎症性疾病中上调，药物对基因直接、间接作用是其抗增生和抗炎症的主要作用机理。

治疗银屑病的机理

针对银屑病三个主要发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。具体表现为用药后下调细胞分化标志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）从而降低过度分化；明显抑制细胞增生标志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎症标志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表达；上调他扎罗汀诱导基因（TIG-1，2，3）从而发挥抗增生作用，其中TIG-3[6]是一种新的肿瘤抑制蛋白，有促进角质形成细胞终末分化作用。

治疗痤疮的机理

他扎罗汀治疗寻常性痤疮的基础原理：

①直接抗炎作用:改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。

②间接作用:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺（非炎症性痤疮）。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱（炎症性痤疮）。

他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺激性，这使许多医生仍未将其用于痤疮的治疗[9]，实际上药物在不同疾病时耐受性也有所不同。早期治疗银屑病时，角质层裂隙及微小裂纹增加了药物透入和刺激倾向，继续治疗随皮损改善，刺激性趋于下降（临床证实相关刺激第1，2周达到最高，随后下降）。而痤疮好发部位具有高密度皮脂腺，皮肤较油润，屏障功能未受损害，对局部刺激的敏感性较低。1997年FDA准许0.1%他扎罗汀凝胶用于面部寻常性痤疮的治疗，临床疗效及耐受性观察显示：0.1%他扎罗汀凝胶优于0.1 %全反式维甲酸（维A酸）凝胶及0.1%阿达帕林（达芙文）凝胶。

药代动力学及安全性

药代动力学

他扎罗汀药代动力学有三个特点：

①透皮吸收甚少，药物及其代谢产物低于1%被吸入血液，大部分药物存留在皮肤产生作用。

②药物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶转化为具有活性的他扎罗汀酸，再进一步氧化成亚砜、砜以及更极性化的水溶性代谢产物，它们的半衰期为17～18 h。他扎罗汀酸与血浆蛋白的结合率大于99%，在脂肪中无蓄积。

③排泄迅速，体外放射性标记显示，用药后2～3天尿检阴性，粪便清除高峰为2～5天，7天药物已全部清除体外。

安全性

他扎罗汀长期应用无口服维A酸类药物对血脂、主要脏器、骨骼的副作用，经测试其血浆浓度低于内源性维A酸类物质及全反式维A酸、达芙文,无接触性过敏、光毒性及光变态反应，无致癌及致突变作用。动物皮肤试验未见致畸作用,但长期、大量服用（毒理实验）可致畸。FDA建议育龄妇女用药应避孕。

他扎罗汀的研究进展

三期临床观察外用药可产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受。为减少局部刺激性，外用药勿超过体表面积20%，对生殖器和皱褶部位以0.05%浓度制剂先试用，或以0.05%浓度制剂隔日晚间1次开始，逐步增加至0.1%浓度每晚1次，或选用刺激性较小的霜剂。治疗痤疮可用短时接触治疗，临床观察每晚1次用药30 sec～5 min，治疗成功率为64%（0.1%凝胶）。治疗银屑病可用皮质类固醇激素类药物和他扎罗汀凝胶早晚各搽1次。

临床应用

银屑病

自从1997年FDA准许0.05%和0.1%他扎罗汀凝胶用于治疗轻、中度寻常型斑块状银屑病以来，该药广泛用于银屑病治疗。临床早期观察660例用凝胶及近期1 303例用霜剂治疗结果显示：用药1周见效，4周明显有效，12周达峰值。治疗成功率：凝胶52%（0.05%）～70%（0.1%），霜剂50%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反应平均发生率凝胶为12.6%，霜剂为7%；停药后持续疗效凝胶为8周，霜剂为12周。0.1%制剂比0.05%起效迅速，但局部刺激性强，停药后缓解期低浓度制剂长于高浓度制剂。提示以高浓度凝胶快速见效，再以低浓度霜剂维持疗效为最佳选择，或根据皮损部位、严重程度优选相应浓度的制剂。

他扎罗汀凝胶（1次/d）与肤轻松霜剂（2次/d）外用，在改善银屑病鳞屑斑块方面疗效相当，后者在改善红斑方面优于前者。他扎罗汀与高效及中高效皮质类固醇激素联合应用可增加总体疗效，延长缓解期（单纯外用缓解时间比皮质类固醇激素及钙泊三醇长），增加了对鳞屑和红斑的效力，减轻了局部刺激作用(50%)，减少了皮质类固醇激素引起的急性耐受、停药反跳及皮肤萎缩程度。0.1%凝胶（晚间1次）与0.1%莫米松软膏（早晨1次）合用可获得最佳疗效及耐受性。该药与17种药物配伍性研究显示：2周后降解最少（小于10%），一般无不良反应，不影响其化学稳定性。0.1%凝胶在治疗甲银屑病[15]中有较好的耐受性，明显减轻甲剥离。该药能改善慢性斑块型银屑病PUVA光化学治疗效果，0.5%凝胶副反应较低，基于他们UVA剂量剩余作用，有助减少PUVA治疗中可能的长期损害。

痤疮

他扎罗汀凝胶用于治疗面部轻、中度寻常性痤疮安全、可靠、耐受性好。临床观察比较三种0.1%浓度药物治疗痤疮12周显示：他扎罗汀有效率为78%，达芙文为52%，维A酸为49%。他扎罗汀可明显减少非炎症性和炎症性皮损，在暂短的局部刺激反应方面，达芙文小于他扎罗汀，后者又小于维A酸。他扎罗汀凝胶与克林霉素洗剂联合应用，有效率优于单用他扎罗汀凝胶治疗；在减轻炎症方面，他扎罗汀和红霉素/过氧化苯甲酰凝胶联合使用，疗效明显优于其他配方。虽然他扎罗汀加克林霉素或他扎罗汀加红霉素过氧化苯甲酰的联合使用能减轻其单一治疗的副作用，但没有统计学上的明显差异；在减轻非炎症皮损方面，他扎罗汀凝胶单一治疗优于上述任何联合用药方案。提示优化方案为：非炎症性痤疮首选他扎罗汀单一治疗；炎症性痤疮联合用药。

角化异常性疾病

他扎罗汀凝胶可有效治疗、改善角化过度、异常性疾病，如：毛囊角化病、融合性网状乳头瘤病、层板状鱼鳞病、寻常性鱼鳞病、黑棘皮病等。

毛囊皮脂腺疾病、表皮肿瘤和丘疹鳞屑性皮肤病　近年有报道他扎罗汀用于脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤疮样皮炎、嗜酸细胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅症；粉刺痣、线状疣状痣、疣状角化不良瘤；硬化性萎缩性苔藓、扁平苔藓、口腔肥厚型扁平苔藓。

日光性损伤

24周临床实验采用0.1%他扎罗汀霜剂1次/d治疗563例面部日光性损伤，包括：细皱纹、斑状色素沉着、着色斑、弹性纤维变性、毛孔增大、不规则色素脱失、触摸粗糙、皮纹增粗、毛细血管扩张以及光线性角化病。结果显示明显减轻上述多种体征，总治疗成功率为50%，他扎罗汀酸血浆水平低于内源性维A酸标准。

皮肤癌前期病变及皮肤T细胞淋巴瘤初探

免疫缺陷（AIDS）、应用免疫抑制剂（器官移植），增加了产生皮肤癌前期病变(日光性角化、Bowen病)[19]的危险性。应适当防护皮肤的紫外线照射，严密观察，早期发现潜在的恶变损害。维A酸类药物（维A酸、他扎罗汀、达芙文）及5-Fu 霜已广泛应用于治疗癌前期病变，效果尚不肯定。FDA已准许应用口服倍克洛汀（bexarotene：RXR seletive retinoid）治疗各期的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(MF，Sezary综合征)，口服剂量在300mg/m（2）/d，总体治疗反应率可达48%。局部皮损外用凝胶，同时结合系统检测及系统治疗。

3展望

维A酸类药物未来研究的基本策略是要解决新类似物的受体亚型及功能选择性问题，随着分子水平研究的进展，新一代具有受体选择性（RAR相对RXR和RAR亚型）和功能选择性（激动剂和拮抗剂，正性和负性基因调节因子）的维A酸类药物会得到进一步发展，适用于独特疾病的应用并改善治疗指征。多种受体—功能选择性维A酸类药物的发展会在治疗银屑病、痤疮，毛囊皮脂腺、丘疹鳞屑性、光线性皮肤病，肿瘤，Kaposi肉瘤，CTCL方面起到重要作用。他扎罗汀与卤倍他索、钙泊三醇、焦油类等联合用药时，变化性及稳定性研究尚未成熟，有待发展。开拓本药新的适应症、最佳联合治疗方案是临床医生需要努力的方向。