利福布汀

1百科名片

利福布汀（rifabutin，LM427）为一个含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具广谱抗菌活性。其作用机制与利福平一样，可与微生物的DNA依赖性RNA多聚酶 β亚基形成稳定的结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌 RNA的合成。在国外已被批准用于预防和治疗HIV 感染者鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌复合体（ MAC）的广泛播散性感染，也用于多重耐药结核病的治疗。

2基本信息

中文名称：利福布丁

英文名称：Rifabutin

中文别名：利福布汀;4-N-异丁基螺哌啶利福霉素 S;4-脱氧-3,4-[2-螺(N-异丁基-4-哌啶基)]-(1H)-咪唑并-(2,5-双氢)利福霉素S;螺哌啶利福霉素S

C A S 号：72559-06-9

根据客户要求包装分 子 量：847

分 子 式：C46H62N4O11

标 准：CP标准 和 USP25

含 量：≥98%

包 装：1KG/袋

性 状：紫红色结晶性粉末。极易溶于氯仿，溶于甲醇，微溶于乙醇，极微溶于水。UV最大吸收(甲醇)：493，315，274，238nm。

用途

为利福霉素的螺旋哌啶衍生物，对结核杆菌的抑制作用比利福平约强4倍。主要用于分歧杆菌的肺部感染，对利福平耐药的结核杆菌菌株有效，可用于耐药，复治结核病例，细胞内分歧杆菌感染及艾滋病的治疗

成分及功能

利福布汀主要成分:

明希欣（利福布汀胶囊）

利福布汀功能主治:

1、与其他抗结核药联合用于（1）分枝杆菌感染尤其是耐药结核的治疗；（2）非结核性分枝杆菌感染的治疗。 2、用于hiv阳性患者鸟胞内分枝杆菌复合体感染的预防；亦可与其他药联合用于播散性鸟胞内分枝杆菌复合体感染的治疗。 3、其他对本品敏感的细菌感染

3药理特性和临床应用

适应症

本品适用于与其他抗结核药联合治疗结核分枝杆菌所致的各型结核病，亦可用于非结核分枝杆菌感染的治疗。本品还适用于晚期HIV感染病人预防MAC的播散。

不良反应

一般耐受性较好，病人的尿液，粪便，唾液，痰，汗，眼泪，皮肤可被利福布汀染成棕黄色，隐形眼镜常持久染色。中断治疗的原因有皮疹、胃肠道反应、中性粒细胞减少，偶尔出现血小板机能不全。发生率小于1%的不良反应包括流感样综合征、肝炎、溶血、关节痛、骨髓炎、呼吸困难。尚未完全确立的不良反应包括惊厥、麻木、失语、非特异性T波改变。

HIV阳性患者单用利福布汀做预防性治疗时偶尔出现葡萄膜炎，若剂量增大，发生率也增高。可使用氢化可的松眼药水治疗，重症者可能数周后症状才能缓解。一旦出现葡萄膜炎应暂停利福布汀。轻症者可以再次使用，若症状复现则必须停用。

抗菌作用特点

分枝杆菌

利福布汀对许多分枝杆菌均有抗菌活性，对 MAC的MIC（0.25mg/L）低于环丙沙星、氯苯吩嗪、克拉霉素、阿奇霉素、异烟肼、乙胺丁醇和阿米卡星，是利福子的1/2～1/16。对MAC的最低杀菌浓度（MBC）通常是MIC的16～32倍。对结核分枝杆菌的体外抗菌活性是利福平的2～4倍，被认为是由于利福布汀与RNA多聚酶β亚基有更高的亲和力。对麻风分枝杆菌的MIC（0.2mg/L）是利福平的1/2。对其它非典型分枝杆菌（包括堪萨斯分校杆菌，海分枝杆菌，牛结核分枝杆菌，嗜血分枝杆菌等）的MIC<2mg/L。利福布汀对MAC具有抗菌后效应（PAE），且此效应与药物浓度呈正比。对结核分枝杆菌的PAE可达数天，但药物必须与细菌接触24h以上才有此效应。通常其它抗分枝杆菌药如异烟肼、氯苯吩嗪、环丙沙星、阿米卡星、罗红霉素等与利福布汀合用对抗菌活性具有不同程度的相加作用。MAC和结核分枝杆菌对利福布汀的原发耐药率较低，仅为利福平的1/100～1/ 1000，经诱导后耐药率的增加也远低于利福平。

利福布汀是一个高亲脂性药物，具有极强的膜透过能力，可浓集于中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞内。利福布汀对MAC、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌在巨噬细胞内的抗菌活性较利福平强。若与环丙沙星、乙胺丁醇、阿米卡星等药联用可增强胞内杀菌活性。

利福布汀对MAC感染鼠的疗效与药物敏感度、剂量、给药时间和疗程有关，体内抗MAC效果优于阿齐霉素和利福喷汀。乙胺丁醇和克拉霉素的联合治疗效果好于单独用药。利福布汀对结核分枝杆菌感染鼠的治疗效果优于异烟肼，对异烟肼耐药菌同样有效，且治疗周期更短。

其它细菌及微生物

除分枝杆菌外，利福布汀对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和酿脓链球菌也有很强抗菌活性（MIC< 0.01mg/L），对肺炎链球菌和粪链球菌活性较弱（MIC 分别为1.25和25mg/L），对肠杆菌科细菌抗菌活性很弱，但在某些促渗透多肽的作用下可提高活性。另外，利福布汀对奈瑟氏球菌、嗜血菌、军团菌、弯曲菌也有强抗菌活性。其中对杜氏嗜血菌、空肠弯曲菌和幽门螺杆菌的MIC分别为0.016、0.62和0.0078mg/L。利福布汀对砂眼衣原体的MIC<0.008mg/L，且不被诱导耐药。利福布汀对鼠弓形体有效，能显著提高弓形虫感染鼠的存活率。

临床药理

体内过程与药物动力学

利福布汀口服吸收较差，生物利用度约为20%，食物影响吸收速度仅不影响吸收程度[表现为血药峰浓度降低，达峰时间延长，但药一时曲线下面积（AUC）不变]。利福布汀能透入各种组织与体液，尤以胆道中浓度最高，可达血药浓度的300～500倍，脑脊液中含药量较低，约为血药浓度的50%。正常人口服 600mg后3h达峰浓度0.4～0.6mg/L，远低于利福平（12～14mg/L）。血浆半衰期个体差异较大，平均为45 ±16h，远大于利福平（3.5±0.8h）。血浆蛋白结合率为72%～85%，分布容积为45±17L/kg，总体清除率为0.69±0.32L/（h·kg）。药物经消化道吸收后能迅速经胆汁排泄，经尿排泄的原形药物极少。药物经肝药酶代谢，主要代谢产物为25－O-去乙酰利福布汀和31- OH-利福布汀，前者有与母体相同的抗菌活性，后者抗菌活性为母体的1/10。肝功能轻度损害时，体内药物动力学行为无明显改变；当肝功能受损严重时，AUC 增加明显。肾功能不全时，末发现药物蓄积现象，性别和年龄对其体内过程无明显影响。同利福平一样，利福布汀对肝微粒体酶有诱导作用，连续用药10d，AUC 下降38%，血药浓度也逐渐下降。

药物相互作用

由于利福布汀能诱导肝微粒体酶，因此作为肝微粒体底物的药物若同时服用，代谢要受影响，如齐多夫定与利福布汀合用，其血药峰浓度下降48%，AUC下降32%。相反，利福布汀与具有酶抑制作用的药物合用时，其本身代谢也要受影响，如与氟康唑合用，其血药峰浓度和AUC均增大，血药清除率降低。利福布汀与克拉霉素的作用具有双向性，前者可加速后者的代谢进程，而后者可延缓前者的代谢进程。

治疗应用

MAC感染

一项双盲、随机、安慰剂对照试验表明，单剂量给予艾滋病患者利福布汀300mg，可有效降低MAC感染的发生率。患者的耐受良好，长期给药无耐药菌出现。对于艾滋病患者MAC感染的治疗多采取联合用药，如利福布汀、氯苯吩嗪、异烟肼、乙胺丁醇四联疗法，6个月内痰菌阴转率达70%。但另外的研究表明，大环内酯类抗生素（克拉霉素，阿奇霉素）和乙胺丁醇二联疗法的疗效似乎更好。

结核分枝杆菌感染

艾滋病患者的结核分枝杆菌感染多采取联合化疗。在一项对照研究中，利福布汀+异烟肼在6个月疗程中痰菌阴转率和临床症状体征的改善与利福子+异烟肼相似，但利福布汀阴转时间更短。多中心对照研究表明，利福布汀联合其它抗结核药治疗结核分枝杆菌感染（无HIV感染）在痰菌阴转和临床症状改善上优于利福平，150mg剂量组与300mg剂量组的疗效相当，但不良反应发生率更低。对多重耐药（利福平和异烟肼）结核分枝杆菌的治疗，利福布汀的痰菌阴转率可达34%，大多数患者的临床症状消失。

注意事项

1.HIV/AIDS合并活动性结核病人在没有其他抗结核药物联合治疗的情况下，利福布汀不能用于预防MAC，易导致结核分枝杆菌对利福布汀和利福平产生耐药。还没有证据说明利福布汀可用于结核病的预防治疗，需要同时预防结核病和 MAC的患者应同时口服INH和利福布汀。 2.妊娠期：动物实验中本品对胎儿骨骼生长有影响，故妊娠妇女只有在利大于弊时方可使用。

3.合并严重肾功能损害的剂量应减半，而轻、中度肾功能损害者无需调整剂量。

4.1岁以下婴儿每日平均剂量为18.5mg/kg，2～10岁8.6mg/kg，14～16岁4mg/kg。其不良反应主要包括白血病、中性粒细胞减少和皮疹，还有角膜沉积症，但并不影响视力。喂药时最好与食物混合。

5.逾量处理：洗胃后向胃内注入活性炭糊，可以帮助吸收胃肠道内残存的药物。由于85%的利福布汀与蛋白结合，它广泛分布在组织内，很少通过尿道排泄，因此血透和利尿都不能有效减少患者体内残存药物。

4药物相互作用

1.利福布汀干扰细胞色素 P450 3A的酶系统，降低需要上述酶参与代谢的所有药物的血浓度。同时利福布汀本身又是通过CYP3A代谢的，故任何抑制CYP3A的药物都将增加利福布汀的血浓度。 2.抗真菌药：利福布汀每日300mg，用于接受每日齐多夫定(zidovudine)500mg和氟康唑(fluconazole)200mg共2周的HIV感染者，利福布汀的 AUC增加82%，浓度峰值增加88%。但利福布汀并不影响氟康唑的药代动力学；与伊曲康唑(itraconazole)每日200mg联用时，伊曲康唑的AUC和浓度峰值分别下降70%～75%。

3.抗肺孢菌药：HIV感染病人每日利福布汀300mg/d与氨苯砜50mg联用时氨苯砜的 AUC下降27%～40%；如与SMZ-TMP联用，可使后者的AUC下降15%～20%，但SMZ-TMP并不改变利福布汀的药代动力学。

4.抗逆转录病毒制剂：HIV感染病人每日使用利福布汀300mg时，地拉韦啶的AUC下降80%，浓度峰值下降75%；地拉韦啶会使利福布汀AUC增加100%。

5.克拉霉素：HIV感染者每日利福布汀300mg与克拉霉素联用，克拉霉素的AUC下降50%，而利福布汀的AUC则增加75%。

6.口服避孕药：利福布汀使口服避孕药的 AUC和浓度峰值均降低。