(醋酸）环丙孕酮

1简介

【英文名称】 Cyproterone Acetate 【其他名称】环丙孕酮醋酸酯，环丙孕酮酯，色普龙，色普龙醋酸酯，Androcur，Andro-Diane，SH-80714

【适应证】

1.绝经期综合征与戊酸雌二醇联合序贯应用激素替代疗法。

2.避孕与炔雌醇组成复方口服避孕片。

3.女性雄激素依赖性疾病，如痤疮、脂溢性皮炎等。

2成分

【主要成分】醋酸环丙孕酮

【化学名】6-氯-1α,2α-亚甲基-3,20-二孕酮-4,6-二烯-17α-醋酸酯

【结构式及分子式、分子量】分子式:C24H29ClO4分子量:416.9

【性状】本品为白色或类白色片。

【药理毒理】药效学特性：醋酸环丙孕酮片是一种抗雄激素制剂。它可抑制雄激素的作用（女性机体也可产生微量的雄激素），并表现出孕激素和抗促性腺激素的作用。

男性接受醋酸环丙孕酮片治疗时，性冲动和性能力下降，性腺功能受抑。这些改变可在治疗停止后逆转。醋酸环丙孕酮在雄激素依赖性靶器官竞争性抑制雄激素的作用，比如，它使前列腺不受产生于性腺和/或肾上腺皮质的雄激素的影响。

对于女性，多毛症状减轻，而且依赖于雄激素的脱发和增强的皮脂腺功能也被减弱。治疗期间，卵巢功能被抑制。

使用较高剂量的醋酸环丙孕酮时，曾偶见催乳素水平轻度升高的倾向。

临床前安全性资料

全身毒性

在全身耐受性动物试验研究中，多次口服给药后，未见全身不耐受的征象，故不阻止治疗剂量在人体用于规定的适应症。

没有进行醋酸环丙孕酮致敏可能性的动物试验研究。

胚胎毒性/致畸性

胚胎毒性或致畸性作用研究，在器官发生期间、外生殖器发育之前给予醋酸环丙孕酮治疗，结果未见一般致畸作用。在对激素敏感的生殖器官分化期（大约妊娠45天后）给予较大剂量的醋酸环丙孕酮，可导致男性胎儿出现女性化体征。观察那些曾在子宫中暴露于醋酸环丙孕酮的男性新生儿，未见任何女性化的体征。但妊娠仍是使用醋酸环丙孕酮片的禁忌症。

生殖毒性和致癌性

用醋酸环丙孕酮进行的公认的生殖毒性一线检验显示阴性结果。但是进一步的检验显示醋酸环丙孕酮可以在大鼠和猴子的肝细胞以及新鲜离体人肝细胞中形成DNA加合物（且DNA修复活性增强），但是在狗的肝细胞中未检测到DNA加合物。

这种DNA加合物在某些暴露下形成，而这也是在推荐的醋酸环丙孕酮剂量方案下预计可能发生的。醋酸环丙孕酮治疗在体内可能造成局灶性的，可能是癌前的肝损伤，表现为在雌性大鼠中细胞酶发生改变，在携带作为突变靶的细菌基因的转基因鼠中突变增多。

迄今，临床经验和实施良好的流行病学试验不支持醋酸环丙孕酮使人体肝脏肿瘤发生率增加。醋酸环丙孕酮对啮齿类动物致肿瘤形成的研究中，也没有提示有明确的致肿瘤形成的可能性。不过必须记住，性类固醇能够促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

总的说来，现有的毒理学发现并不反对在人体使用醋酸环丙孕酮片，但必须依照规定的适应症，并使用推荐的剂量。

试验研究中，对大鼠和狗给予较大剂量后，对肾上腺产生了类皮质激素样作用，这提示人体在最高规定剂量（300mg/天）也许会发生类似作用。

【药代动力学】

口服给药后，醋酸环丙孕酮在较大剂量范围内均完全吸收。服用醋酸环丙孕酮50mg达最大血清浓度约为140ng/ml，达峰时间约为3小时。随后，药物血清浓度一般在24—120h的时间段内下降，终末半衰期为43.9±12.8h。醋酸环丙孕酮的血清总清除率测定值为3.5±1.5ml/min/kg。醋酸环丙孕酮通过多种途径代谢，包括羟基化和结合反应。人血浆中的主要代谢物是15β—羟基衍生物。

一部分剂量以原形随胆汁液排泄。大部分剂量以代谢物形式排泄，在尿液和胆汁中的比值为3:7。肾和胆排泄的半衰期为1.9天。代谢物以相似速率自血浆消除（半衰期为1.7天）。

醋酸环丙孕酮几乎完全与血浆白蛋白结合。总药物浓度中约3.5—4%以游离型存在。因蛋白结合是非特导性的，所以SHBG（性激素结合球蛋白）水平的改变不会影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。

根据血浆（血清）终末处置相的长半衰期及每日摄入量，预计在重复每日给药期间，醋酸环丙孕酮的在血清中的蓄积因子将为3。

醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度几乎是完全的（剂量的88%）。

3应用

【药物相互作用】参阅孕激素。

【给药说明】停药7天后，立即开始下一个疗程，不必考虑出血与否。

【用法与用量】激素替代疗法：

1.未绝经妇女：月经周期第5天开始与雌激素同时用，每日1片，共服21天，停药后7天再继续服用。

2.已绝经妇女：随时可以开始与雌激素同时用，每日1片，共服21天，停药后7天再继续服用。

3.降低男性性欲倒错的性欲一般治疗从1片 bid开始，需要时可增加到2片 bid，或甚至短期内 2片 tid。药物应在饭后用少量液体吞服。当达到满意效果时，应试用最低可能剂量维持疗效，常常每日2次，每次半片即已足够。建立维持量或停止用药时，不应突然而应逐渐减量，间隔数周将每日剂量减少1片或最好半片。为了稳定治疗作用，必须延长使用本药一段时间，如果可能，同时采用心理治疗方法。 不能手术的前列腺癌睾丸切除术后为消除肾上腺皮质雄激素的作用：每次2片，每日1-2次（即100-200 mg）。未行睾丸切除术：每次2片，每日2-3次（即200-300 mg）。症状改变或减轻后，不应改变或中断治疗剂量。用促性腺激素释放激素激动剂（LH-Rha）治疗时，为减少男性性激素的初始增加：开始时单用本药，每次2片，每日2次（即200 mg）5-7天，继之用本药每次2片，每日2次（共200 mg），与一种LH-Rha同时使用，共3-4周。为消除在LH-Rha治疗时肾上腺皮质雄激素的作用：连续抗雄激素治疗，服用本药每次2片，每日1-2次（即100-200 mg）。

【制剂和规格】

1.复方戊酸雌二醇片：戊酸雌二醇2mg，醋酸环丙孕酮1mg。

2.复方口服避孕片：炔雌醇35μg，醋酸环丙孕酮2mg。

【不良反应】可能偶有乳房胀痛、头痛、胃肠道不适、体重改变、水肿。

如非常严重的多毛症，雄激素依赖性严重脱发，最终导致秃顶（重度雄激素性脱发），常伴有重度痤疮及/或皮脂溢。育龄妇女治疗宜在月经周期第1天开始（即出血的第1天），只有闭经妇女可以立即开始药物治疗。这种情况下治疗的第1天被视作周期的第1天，按下列推荐用法常规观察。在周期的第1-10天，每天餐后用水吞服2片本药，此外，这些妇女还服用含有雌、孕激素的制剂，如从月经周期的第1-21天，每天服用1片口服避孕药，以提供必要的避孕保护作用并稳定月经周期。接受周期性联合治疗的妇女，应于每天的固定时间服药。若超过固定服药时间12小时，则本周期的避孕效果可能降低，但是本药与口服避孕药仍应按说明继续服完，以避免本周期提早出血。遗漏的药片可忽略，但在周期的余下时间内应加用非激素的避孕方法（安全期法及测量体温法除外）。服药21天后有停药7天的观察期，在此期间会发生撤退性出血，在第一疗程开始的整4个星期后，亦即同一个星期几，开始下一周期的联合治疗而不论出血是否停止。如果在停药期间未发生出血，应进行必要的诊断检查。临床症状改善以后，可以在联合治疗的头10天内将本药的每天剂量减少至1片或半片，可能单独使用口服避孕药已足够。绝经后或行子宫切除术的患者可以单独使用本药。根据症状的严重程度，该药的平均用量应为每日1次，每次1至半片，共21天，继之停药7天。

【禁忌证】有雌激素或孕激素禁忌证者。

4注意事项

1.应在医生指导下应用，用药前应作全面体格检查。

2.如长期使用，应每半年作一次体检，检查乳房和子宫内膜厚度。

3.如首次出现偏头痛和发作频繁的头痛；突发的视觉或听觉障碍；首次出现血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的症状；出现黄疸、全身瘙痒、血压明显升高应立即停药。

4.妊娠，哺乳，肝脏疾病，曾有妊娠期黄疸或持续瘙痒史，妊娠期疱疹史，Dubin-Johnson综合征，Rotor综合征，曾有或现有肝脏肿瘤（并非由于转移的前列腺癌），消耗性疾病（不能手术的前列腺癌除外），重度慢性抑郁症，曾有或现有血栓栓塞性情况，伴有血管变化的严重糖尿病，镰状细胞性贫血禁用。 前列腺癌患者有血栓栓塞史、镰状细胞性贫血或伴有血管变化的重度糖尿病，在应用本药前，必须对每一病例认真权衡利弊。 对于职业要求注意力高度集中的患者（如驾驶员，机器操作者）应慎用，本药可引起疲乏，精力减退，也可能影响注意力集中的能力。 本药的降低性欲作用，可在酒精的抗抑制作用影响下减弱。 在青春期结束前不应给予该药，因为不能排除它对体格生长，以及尚不稳定的内分泌功能轴的不利影响。 治疗期间，应定期检查肝功、肾上腺皮质功能与红细胞计数。 糖尿病患者慎用，口服抗糖尿病药物或胰岛素的需要量可发生变化。 与其他性甾体激素一样，个别病例报告有良性与恶性肝脏变化。在极罕见情况下，肝脏肿瘤可能导致危及生命的腹腔内出血。因此，当发生异常的上腹不适而短期内不能自行消失时，应进行适当的诊治。 治疗开始前，应进行彻底的全身与妇科检查（包括乳房与宫颈细胞学涂片）。 育龄妇女必须除外妊娠。如果在联合治疗期间，在服药的3周内发生少量不规则出血，不应停止服药。然而如出血过多时，应进行必要的检查。 用药几周后，该药逐渐限制了男性的生育能力。停止治疗后数月，这种能力可以恢复。对于男性，偶可引起乳房肿大（有时伴有乳头触痛），停药后通常可以消退。对于女性，联合治疗可抑制排卵，因此可能发生不孕、乳房胀感。个别病例，用高剂量本药治疗时，有发生肝功能受损，某些为严重受损的报告。可以发生疲乏，精力减退，偶有暂时性的烦躁或情绪抑郁，也可能发生体重改变。可偶尔引起气短的感觉。在极罕见情况下，有报告发生血栓栓塞与使用本药有关。然而，因果关系似乎不能肯定。