STAT3和ERK

类    别： 化药技术

适 应 症： 多种肿瘤

进    度： 实验室

知识产权： 已申请国内国际专利，申请号：201410840625.9

合作方式： 技术转让、合作开发

技术背景

STAT3 是信号转导和转录活化因子(STAT) 家族重要的成员，在很多恶性的组织类型肿瘤中均呈现高表达，并在肿瘤发生进程中起促进作用。STAT3 在接受非受体酪氨酸激酶、细胞因子以及生长因子等细胞外信号刺激后被磷酸化激活，形成磷酸化的STAT3(phosphorylated STAT3，P-STAT3)。P-STAT3 会迅速移至细胞核内，与靶基因的启动子相结合，激活基因的转录，进而影响细胞的生长、增殖与凋亡。STAT3 续激活可以导致细胞异常增殖与恶性转化，因而STAT3 信号通路与肿瘤的发生、发展密切相关，如结肠癌、胰腺癌、肺癌、淋巴癌等等。随着对STAT3 信号通路的深入研究，STAT3 在肿瘤发生发展过程中所起的作用越来越受到重视，以STAT3 为靶点的治疗方法，抑制STAT3 活化有望为某些恶性肿瘤的治疗开辟新的途径。

STAT3 的活化通过磷酸化实现，细胞中STAT3 的持续磷酸化会引起一系列的生物学效应，比如细胞的恶性增殖、抗凋亡，因此利用药物来抑制STAT3 磷酸化是治疗癌症的重要的突破口。

ERK1/2 是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK) 超家族的成员之一，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的恶变等多种生物学反应，而p-ERK1/2 是ERK1/2 的磷酸化形式，ERK1/2 磷酸化后，进入细胞核作用于c-myc、c-fos、c-jun、NF-κB 等转录因子，调节相关基因的转录，进而参与细胞生长、增殖、凋亡，该信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展密切相关。

因此，靶向调控STAT3、ERK 信号通路可以作为治疗肿瘤的重要途径。

技术特点

本技术发现葫芦二烯醇及其类似物具有干预STAT3 与ERK信号通路、抑制癌细胞生长、促进癌细胞凋亡的作用，为靶向抗肿瘤药物提供了新的途径和化合物来源。

本技术采用超临界法能够快速、高效的提取葫芦二烯醇粗提物，规避了传统柱层析法速度慢、高毒性有机溶剂的使用。结合高效液相制备法，得到高纯度的葫芦二烯醇。

本技术研究发现，葫芦二烯醇作为STAT3 和ERK 信号通路靶点药物，通过选择性抑制STAT3、ERK 信号通路，有效的诱导癌细胞周期阻滞以及促进癌细胞凋亡，实现了抑制癌细胞增殖和促进癌细胞凋亡的目的，对癌症具有非常好的抑制效果。

实验证明，葫芦二烯醇具有选择性抑制转录因子STAT3 激活的药理活性，抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡，抑制肿瘤生长和转移等抗肿瘤的药理活性。经蛋白免疫印迹检测，该化合物对STAT3(Tyr705) 磷酸化水平具有明显的抑制作用，并且其抑制作用呈浓度依赖性。同时发现葫芦二烯醇以STAT3 信号通路为药物靶点，抑制转录因子STAT3 的磷酸化。

实验表明，葫芦二烯醇通过上调控细胞周期蛋白P21 阻滞细胞周期，并下调促凋亡蛋白Bcl-2，从而实现促进肿瘤细胞凋亡的作用。同时，葫芦二烯醇还以ERK 信号通路为药物靶点，抑制ERK 磷酸化，促进肿瘤细胞凋亡。

葫芦二烯醇是p-STAT3、p-ERK1/2 的靶向干预剂，本技术分别选取了组织细胞淋巴瘤细胞U937( 淋巴癌细胞)、人黑色素瘤A875 细胞( 实体瘤癌细胞)、人白血病K562 细胞( 白血病细胞K562) 进行STAT3、ERK 信号通路干预实验。结果显示，葫芦二烯醇能够抑制STAT3、ERK 信号通路并可以应用于抑制肿瘤细胞的增殖。

创新点

（1）本技术是以STAT3 和/ 或以ERK 信号通路为药物靶点，有效的诱导癌细胞周期阻滞以及促进癌细胞凋亡，实现了抑制癌细胞增殖和促进癌细胞凋亡的目的，对癌症具有非常好的抑制效果；

（2）本技术具有选择性抑制转录因子STAT3 激活的药理活性，调控下游周期蛋白和凋亡基因的表达，葫芦二烯醇及其类似物通过上调控细胞周期蛋白P21 阻滞细胞周期，同时下调促凋亡蛋白Bcl-2，从而实现促进肿瘤细胞凋亡的作用；

（3） 本技术以ERK 信号通路为药物靶点，抑制ERK 磷酸化，可通过抑制ERK 磷酸化，实现促进肿瘤细胞凋亡的作用；

（4） 本技术作为STAT3 和ERK 信号通路靶点药物可用于包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、淋巴瘤、白血病的肿瘤的治疗。

（5） 本技术制备的葫芦二烯醇可制成各种剂型，并且可以制成保健品和食品，以达到治疗肿瘤的效果。