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  • 北京爱康维健医药科技有限公司
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    用于肿瘤治疗的STAT3和ERK信号通路靶点药物甜甙及其类似物的制备

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      北京爱康维健医药科技有限公司
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      其他
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    类    别: 化药技术

    适 应 症: 肿瘤

    进    度: 实验室

    知识产权:  已申请国内国际专利,申请号:201410841002.3

    合作方式: 技术转让、合作开发

     

    技术背景

    STAT3是信号转导和转录活化因子( STAT) 家族重要的成员,在很多恶性的组织类型肿瘤中均呈现高表达,并在肿瘤发生进程中起促进作用。STAT3在接受非受体酪氨酸激酶、细胞因子以及生长因子等细胞外信号刺激后被磷酸化激活,形成磷酸化的STAT3 (phosphorylated STAT3, P-STAT3)。P-STAT3会迅速移至细胞核内,与靶基因的启动子相结合,激活基因的转录,进而影响细胞的生长、增殖与凋亡。STAT3续激活可以导致细胞异常增殖与恶性转化,因而STAT3信号通路与肿瘤的发生、发展密切相关。

    目前所研究的STAT3与多种人类肿瘤有关系,如结肠癌、胰腺癌、肺癌、淋巴癌等等。STAT3的活化通过磷酸化实现,细胞中STAT3的持续磷酸化会引起一系列的生物学效应,比如细胞的恶性增殖、抗凋亡,因此利用药物来抑制STAT3磷酸化是治疗癌症的重要的突破口。

    ERK1/2是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族的成员之一,参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的恶变等多种生物学反应,而p-ERK1/2是ERK1/2的磷酸化形式,ERK1/2磷酸化后,进入细胞核作用于c-myc、c-fos、c-jun、NF-κB等转录因子,调节相关基因的转录,进而参与细胞生长、增殖、凋亡,该信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展密切相关。

    因此,靶向调控STAT3、ERK信号通路可以作为治疗肿瘤的重要途径。

     

    技术内容

    本技术提供一种甜甙及其类似物的制备方法,通过预处理、树脂分离、水解、色谱纯化等步骤,制备出高纯度的目标产物,工艺具有简单、操作性强的特点,产物纯度大于96%。

    甜甙及其类似物包括甜甙、以甜甙为母核的盐类衍生物、罗汉果醇以及罗汉果醇C3或C24位上的糖基化衍生物或盐类。罗汉果甜甙上的糖基水解后,可得到罗汉果醇,罗汉果醇是甜甙生物合成的前体,甜甙是罗汉果醇糖基化的衍生物。罗汉果醇骨架上C3和C24位置上连接的葡萄糖基数目不同,形成不同种类甜甙化合。罗汉果甜甙ⅠE1为罗汉果醇C3位加入1个糖基后的衍生物;罗汉果甜甙ⅡA2为罗汉果醇C3位,加入2个糖基后的衍生物;罗汉果醇上加入三个或多个糖基后会依次生成甜甙Ⅲ、甜甙Ⅳ、甜甙Ⅴ、甜甙Ⅵ等。

    本技术研究通过对罗汉果的预处理、特定树脂的分离、浓缩、特定树脂的分离、浓缩、色谱纯化等步骤,制备出高纯度的罗汉果甜甙单体和罗汉果醇,工艺具有简单、操作性强的特点,产物纯度分别在98%和96%以上。

    本技术研究发现:

    甜甙及其类似物作为STAT3和ERK信号通路靶点药物可通过选择性抑制STAT3、ERK信号通路,诱导癌细胞周期阻滞以及促进癌细胞凋亡以实现抑制癌细胞增殖功效。

    实验表明,甜甙及其类似物具有选择性抑制转录因子STAT3激活的药理活性,抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡,抑制肿瘤生长和转移等抗肿瘤的药理活性。经蛋白免疫印迹检测,该化合物对STAT3(Tyr705)磷酸化水平具有明显的抑制作用,并且其抑制作用呈浓度依赖性。同时抑制转录因子STAT3的磷酸化。

    实验表明,甜甙及其类似物具有选择性抑制转录因子STAT3激活的药理活性,调控下游周期蛋白和凋亡基因的表达,即甜甙及其类似物通过上调控细胞周期蛋白P21阻滞细胞周期,并下调促凋亡蛋白Bcl-2,从而实现促进肿瘤细胞凋亡的作用。同时甜甙及其类似物以ERK信号通路为药物靶点,抑制ERK磷酸化,实现促进肿瘤细胞凋亡的作用。

    本技术研究分别选取了组织细胞淋巴瘤细胞U937(淋巴癌细胞)、人黑色素瘤A875细胞(实体瘤癌细胞)、人白血病K562细胞(白血病细胞K562)进行STAT3、ERK信号通路干预实验。结果显示,甜甙及其类似物能够抑制STAT3、ERK信号通路并可以应用于抑制肿瘤细胞的增殖。

     

    创新点

    (1)本技术以STAT3和/或 以ERK信号通路为药物靶点,有效的诱导癌细胞周期阻滞以及促进癌细胞凋亡,实现了抑制癌细胞增殖和促进癌细胞凋亡的目的,对癌症具有非常好的抑制效果;

    (2)本技术制备的化合物甜甙及其类似物具有选择性抑制转录因子STAT3激活的药理活性,调控下游周期蛋白和凋亡基因的表达,甜甙及其类似物通过上调控细胞周期蛋白P21阻滞细胞周期,同时下调促凋亡蛋白Bcl-2,从而实现促进肿瘤细胞凋亡的作用;

    (3)本技术制备的甜甙及其类似物还以ERK信号通路为药物靶点,抑制ERK磷酸化,可通过抑制ERK磷酸化,实现促进肿瘤细胞凋亡的作用;

    (4)本技术制备的甜甙及其类似物作为STAT3、ERK信号通路靶位点药物可用于恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、淋巴瘤、白血病等的治疗。

    (5)本技术制备的甜甙及其类似物作为STAT3和ERK信号通路靶点药物可制成各种剂型,并且可以制成保健品和食品,以达到治疗肿瘤的效果。

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