药物能够以多种不同的固态形式存在，如无定形、多晶型、水合物、溶剂化物、盐、盐水合物/溶剂化物、共晶、共晶盐、共晶盐水合物/溶剂化物、共晶水合物/溶剂化物等，每种固态形式都具有其独特的理化性质

共晶的定义

在2018年FDA 颁布的《工业指南：药物共晶的监管分类》中将共晶定义为：共晶是在同一晶格内由两个或多个不同分子组成的结晶材料，一般来说是活性成分（API）和共晶形态（共晶物）。

2019年5月4日国家药典委官网发布的《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第十三批）公示的通则9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则（第二次征求意见稿）中首次收载了共晶的概念：由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。

药物共晶的指导原则

随着对晶型药物研究的深入，FDA和EMA已发布关于共晶药物研究的指导原则， 2020年版《中国药典》中也会收载共晶的定义及增加评价方法的说明，但与FDA和EMA指导原则比较内容还较少。

1、FDA指导原则

FDA先后于2013年、2016年分别发布了关于药物共晶监管分类的指导原则及其修订版，最终于2018年2月发布了《工业指南：药物共晶的监管分类》（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry）最终版，该指南中将共晶定义为：共晶是在同一晶格内由两个或多个不同分子组成的结晶材料，一般来说是活性成分（API）和共晶形态（共晶物，CCF）。

共晶与盐的显着区别是，共晶不像盐，共同存在于共晶晶格内的组分具有既定的非离子型化学计量相互作用，即共晶晶格内的共晶组分处于中性状态而不是以离子形式产生相互作用，而盐是指通过金属或类似金属的自由基代替酸的部分或全部酸性氢而产生的化合物，属于离子或电价结晶化合物。此外，共晶也不同于多晶型。多晶型是指同一API的不同结晶形式，不同的多晶型被认为是相同的API。多晶型包括晶格中以不同的排列方式或分子构型存在的单组分的晶体、无定形或多组分相（如溶剂化物和水合物）。共晶与溶剂化物更为类似，两者在一个晶格中均含有一个以上的组分。从理化和注册角度来说，共晶可以看作是一种特殊的溶剂化物和水合物，这里的第二种组份（共晶物），它不能是溶剂（包括水），并且通常是不挥发性的。从法规角度看，含有共晶的药品被认为是类同于API的一个新晶型。由两个或两个以上API组成的共晶（含有或不含额外的非活性共晶物）可被视为固定剂量组合的产品，而非新的API。

对于包含共晶形式的NDA和ANDA，申请人需要提交适当的数据支持以下内容：

（1）提供证据证明API和共晶物两者存在于单元晶格中。

（2）如果药物和共晶配体均具有可电离的官能团，要证明共有于共晶中的药物和配体之间的相互作用为非离子化相互作用。可参照如下决策：一般来说，如果API和配体的△pKa[pKa(共轭酸的碱)-pKa(酸)]≥1，将有大量的质子转移，此时离子化和成盐的可能性大于共晶。如果△pKa<1，将只有少量的质子转移。如果满足该标准，则API-配体实体可归类为共晶。然而，如果申请人认为依据pKa相对差值不能预测该固体是盐或共晶，则需使用光谱分析和其他正交方法来提供相反的证据。

（3）确保在到达药理活性位点之前API能从其共晶形式中大幅离解出来。鉴于API与其配体相互作用的数量级类似于溶剂化物中API与溶剂的相互作用，通常认为基于溶出度和或溶解性的体外评估足以证明API在到达药理活性位点之前与其配体的解离。

对于满足以上条件的共晶，对其进行表征和释放测试的类型和程度，应足以确保API的认定、剂量、质量和纯度。

2、EMA指导原则

EMA 2015年发布了针对共晶的反馈文件Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products，用于指导药物共晶的研究。该文件介绍了共晶的定义、共晶与其他固体形态的区别以及申报时的监管分类，与FDA指导原则的核心内容基本一致。与FDA指导原则不同，EMA文件中对部分易混淆的细节问题做了详细的讨论，例如：

（1）关于共晶与盐的区别：FDA指导原则中认为，共晶与盐的区别在于共晶中各组分均为中性状态，且组分间的相互作用力为非离子键；而EMA文件认为，共晶与盐的区别在于，在盐中各组分主要基于离子配对排列在晶格中，而在共晶中，都是通过较弱的相互作用组装而成的，例如氢键、π-π堆积或范德华力相互作用，共晶中的组分既可以是中性状态，也可以是酸性或碱性状态。

（2）关于组分间形成共晶或盐的判定：FDA指导原则建议通过API和配体的△pKa[pKa(碱)-pKa(酸)]进行判定；EMA文件认为通过△pKa不能精确地进行判定，需要利用光谱学工具进行判定。

（3）关于共晶配体：EMA文件中规定共晶配体必须是药学上是可接受的，安全和质量必须得到保证。如果以前没有在EU/EEA范围内的药品中使用过，应说明理由。应作为新辅料对待，例如应提供相应的毒理学数据。

（4）关于两个或多个API组成的共晶的注册分类：FDA指导原则将这类共晶全部归为复方制剂。EMA文件中同样规定这类共晶应按复方制剂进行申报，同时还规定，共晶中各组分的化学计量比直接决定各组分的剂量比，故其化学计量比不需要满足等摩尔，但必须符合合理的剂量比例。同时，还应充分考虑共晶对各单一组分生物利用度的影响。通常，这类共晶申报时需要符合所有复方制剂的相关要求，比如，需要明确标出共晶中每个组分的用量而非仅仅给出共晶的用量。此外，如果共晶中的某一组分与欧盟已批准的药品相比具有更多的治疗效果，可将其视为新药。

X射线衍射法（XRD）是一种能够检测样品的三维立体结构（含手性、晶型、结晶水或结晶溶剂）或成分（主成分及杂质成分、晶型种类及含量）的分析方法。单晶 X 射线衍射法（SXRD）的检测对象为一颗晶体，是确定晶体结构最准确、最权威的方法

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