达比加群酯基因毒杂质研究：针对达比加群酯研发和生产过程中存在或潜在的基因毒性杂质，提供风险评估、方法开发、方法验证、样品检测、质量标准制定等解决方案！一、平台介绍：基因毒团队经验丰富，研究项目涵盖亚硝胺、卤代烷、芳胺、硝基苯、醛、酰氯、磺酸酯、苯醌、肼、多环芳烃等全部警示结构基因毒性杂质，可提供遗传毒性杂质鉴定、制备、分离、检测等专业服务，为400余家药企、CRO完成了千余个基因毒性杂质研究项目，均顺利通过注册审批，无一发补。二、研究内容：能够针对药品研发和生产过程中存在或潜在的基因毒性杂质，提供风险评估、方法开发、方法验证、样品检测、质量标准制定等解决方案，涵盖起始物料、中间体、原料药、制剂等。积累了所有警示结构的分析方法，并建立了丰富的基因毒性杂质分析数据库，其中包括肼类、卤代烷经、烷基或苯基磺酸脂、环氧化合物、苯胺类、硝基苯类、氨基甲酸脂、亚硝胺类等。风险评估与控制：对药品中可能存在的基因毒性杂质进行风险评估，确定潜在的危害程度。提供针对性的控制策略，帮助企业降低风险，保障药品安全。三、核心优势：1、先进的实验室管理体系按照CNAS（ISO/IEC17025）和GMP、GLP要求建立了符合国际标准与规范的药物创新研发质量体系。2017年，获得CNAS认可、CMA资质；2018年，《良好的自动化管理规程》（GAMP5）建立了符合国家“数据完整性”要求的系统环境；2019年，在同行业中率先引进国际知名信息化实验室管理系统（Labvantage平台），实现实验全流程可追溯、实验数据自动抓取、客户在线服务；2、强大的研发团队与仪器设备180余专业团队，研究生占比60%以上，仪器设备1000＋。3、丰富的研发项目经验研究院深耕医药研发技术服务多年，拥有丰富的研发项目经验，积累各种分析研究方法库1000+，能够大大缩短研发时间，提高研发效率。四、项目案例 项目名称：富马酸伏诺拉生中19种基因毒杂质研究1.项目难点（1）杂质种类多，性质不统一，需要分成多个方法进行。（2）含有多种同分异构体杂质，性质接近，分子量相同，较难分离，易干扰彼此检测。（3）部分杂质与主成分有类似结构，在质谱中容易裂成相同的碎片，导致待测杂质受主成分的干扰。（4）部分杂质性质极其活泼，易与水、醇、酮等发生反应，无法直接测定。（5）部分杂质出峰与主成分出峰时间接近，切阀后主成分容易进入质谱导致基线升高，待测杂质响应降低、回收率不达标。2.解决途径及效果（1）根据各杂质的结构、理化性质如溶解性、沸点等及限度要求选择相应的分析方法，如挥发性的选用气相或气质、不挥发的选用液相、液质，最终用9种分析方法完成了19个杂质的方法开发、验证。方法灵敏度高，检测限最低可做到0.2ng/ml。各杂质线性良好，回收率均在80%~120%范围内。（2）对于较难分离的同分异构体通过调整流动相组分和比例、改变稀释剂、挑选合适的色谱柱等手段，实现分离并排除干扰。（3）对于性质活泼的酰氯类杂质通过与醇衍生成酯类化合物，然后与其他酯类杂质一起检测，衍生后的化合物其灵敏度较高，稳定性良好。（4）对于易受主成分干扰的杂质，通过萃取、溶解后再析出等方式将主成分除去，排除主成分的干扰；或者通过选择特殊的色谱柱、调节流动相的pH、选择不同酸碱度的溶剂等方式将主成分和杂质更好地分离，然后再通过设置切阀时间将主成分切入废液以避免主成分干扰。五、公司介绍山东大学淄博生物医药研究院，提供专业医药研发第三方服务的CRO机构，2025年由淄博高新区政府和山东大学共建。 研究院长期服务于全国医药企业，服务内容涵盖临床前药物质量研究、杂质研究、结构确证研究、基因毒性杂质研究、包材相容性研究，坚持客户价值，以市场为导向，提供客户定制服务，助客户成功。
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达比加群酯(维瑞特新药技术转让0531-88015812)
注册分类：化药三类
中文名称：达比加群酯
英文名称：Dabigatran etexilate
化学名称：N-[2-[4-[N-(Hexyloxycarbonyl)amidino]phenylaminomethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-ylcarbonyl]-N-(2-pyridyl)-beta-alanine ethyl ester
结构式：
CAS No：211915-06-9
剂型：胶囊；
规格：110mg，150mg。
适应症：非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防。
开发上市情况：
无国产上市，只有德国勃林格殷格翰（Boehringer）进口胶囊制剂（商品名：泰毕全）
产品特点：
达比加群酯为直接凝血酶抑制剂，为达比加群的前药，属于非肽类凝血酶抑制剂。口服后在体内释放出后者，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
●适应症：
欧洲：髋关节和膝关节置换后的血栓预防。
美国：心房颤动引发的中风预防。
中国：非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防。
正在临床的适应症：静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合症、急性深静脉血栓形成、肺栓塞、复发深静脉血栓形成。
● 用法用量：
通常推荐剂量：成人每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。
与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后4—8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。推荐剂量(150或220mg)下，达比加群酯严重不良反应发生率均为8%。
● 栓剂规格：110mg，150mg
● 药理毒理：达比加群酯作为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。基于动物的体内、体外试验显示：不同血栓形成动物模型中已经证实了达比加群静脉给药和达比加群酯口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性。根据II期研究结果，达比加群血浆浓度和抗凝效果密切相关。达比加群可延长凝血酶时间(TT)、ECT和aPTT。校准稀释TT (dTT)检测提供了达比加群血浆浓度的估测，因此可与预期的达比加群血浆浓度进行对比。ECT可提供直接凝血酶抑制剂活性的直接测量。aPTT检查己获广泛应用，并且能够提供达比加群治疗所产生的抗凝强度的近似指示信息。但是，aPTT检查的敏感度有限，而且不适用于抗凝效果的精确定量，尤其是在达比加群酯血药浓度较高时。高aPTT值解释时应谨慎。总之，推测抗凝活性的这些检测方法能够反映达比加群水平，并且能够为出血风险的评估提供指导，例如，超过90th分位的达比加群谷浓度或谷值时测得的抗凝指标如aPTT，考虑与出血风险增高相关。每日两次150mg达比加群酯给药后约2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117～275ng/ml（第25th～75th百分位数范围）。给药间隔结束时（即，150mg达比加群晚上剂量给药后12小时）在早晨测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0ng/ml，范围为61.0-143ng/ml（第25th～75th百分位数范围）。对于使用150mg达比加群酯每日两次预防卒中和SEE的非瓣膜性房颤患者，90th分位的谷值时（前次剂量10～16小时后）测定的达比加群血浆浓度约为200ng/ml。谷值时（前次剂量10～16小时后）的ECT，大约3倍于正常上限，该升高相当于观察到的90th分位的ECT延长，其值为103秒。谷值时（前次剂量10～16小时后）aPTT比值大于2倍正常上限，相当于观察到的90th分位aPTT延长，其值大约为80秒。
研究进展：本品原料药合成及制剂工艺已经中试放大，工艺成熟稳定，质量研究基本完成，稳定性良好，待报生产。
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