1成份

本品主要成份为曲前列尼尔。
化学名称：[[(1R, 2R, 3aS, 9aS)-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛烷基]-1 H -苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸
化学结构式：
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251019180789.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

2性状

本品为无色至微黄色的澄明液体。

3适应症

本品用于治疗肺动脉高压（PAH, WHO分类1）﹐以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中﹐研究受试者包括NYHA功能分级II～IV级的原发性和遗传性肺动脉高压（58%）﹑与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23%）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19%）。

4规格

（1）20ml : 20mg （2）20ml : 50mg （3）20ml : 100mg （4）20ml : 200mg

5用法用量

本品用20ml玻璃瓶包装﹐共有四个规格﹐分别含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼尔（1mg/ml﹑2.5mg/ml﹑5mg/ml或10mg/ml）。本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。本品的给药方式为皮下或静脉注射给药。


本品只能连续皮下（SC）或静脉（IV）输注。皮下输注是首选给药路径﹐但是﹐如果因为输注部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药﹐也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量﹐应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。

剂量调整
长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量﹐使其可改善肺动脉高压症状﹐同时减少本品的其他药理学效应（头痛﹑恶心﹑呕吐﹑坐立不安﹑焦虑以及输注部位疼痛或反应）。
根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周﹐输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min﹐之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受﹐可以更高频率调整剂量。剂量＞40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时
内重新以相同剂量速率给药﹐如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。


对于轻至中度肝功能不全患者﹐本品初始剂量应为0.625ng/kg/min﹐给药剂量应按理想体重计算﹐剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。

肾功能不全患者
尚未对肾功能不全患者进行研究。

用药方法：
注射给药前﹐应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如本品存在颗粒物或变色﹐则不可使用。

<皮下输注>
本品使用皮下药物专用的输液泵﹐经插入式皮下导管连续皮下输注给药。为避免药物输注中断﹐在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。
本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：（1）体积小﹑重量轻；（2）最低输注速度可调整限度约为0.002ml/h；（3）在输液管阻塞/不输液﹑设备电量低﹑程序错误和马达故障时﹐应有报警提醒；（4）输液速度准确率在±6%或更佳；（5）正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯﹑聚丙烯或玻璃制成。
根据患者剂量（ng/kg/min）﹑体重（kg）以及药品规格（mg/ml）计算皮下输注速率（ml/h）﹐无需进一步稀释。使用过程中﹐装有未稀释本品的贮液器（注射器）在37℃条件下可给药至72h。用下列公式计算皮下输注速率：
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251038130501.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

6禁忌

无。

7注意事项

药物输送系统导致的风险
本品采用留置中心静脉导管长期静脉输注。这种给药途径可导致血流感染（BSIs）和败血症﹐可能是致命的。因此﹐连续皮下输注（未稀释）是首选给药方式。
一项曲前列尼尔静脉给药开放试验中（n=47）﹐在大约35患者年中有7例导管相关感染﹐或每使用5年约有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的调查发现﹐静脉注射曲前列尼尔治疗PAH﹐每用药3年约发生1次BSI（血液细菌培养阳性）。

一般使用条件
只有具有诊断和治疗肺动脉高压经验的临床医生可以使用本品。
本品是一种强效的肺部和全身血管扩张剂。本品必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药。本品可长期使用﹐但应慎重考虑患者使用本品和维护注射系统的能力。

剂量调整
如症状未改善或恶化应增加剂量﹐如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。

突然停药或突然大幅降低剂量
突然停药或突然大幅降低剂量可能会导致肺动脉高压症状恶化﹐应避免突然停药或突然大幅降低剂量。

肝或肾功能不全患者
肝或肾功能不全患者应缓慢增加剂量﹐因为与肝﹑肾功能正常患者相比﹐这些患者全身暴露浓度可能更大。

其它药物对曲前列尼尔的作用
同时服用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂（如吉非贝齐）可增加曲前列尼尔暴露量（C max 和AUC）。同时服用CYP2C8酶诱导剂（如利福平）可降低曲前列尼尔暴露量。暴露量升高可能会增加与曲前列尼尔有关的不良事件﹐而暴露量减少可能降低临床疗效。

8孕妇及哺乳期妇女用药

1﹑孕妇用药：
妊娠大鼠﹐在器官形成和妊娠后期以高达900ng/kg/min速率（约为人初始输注速率的117倍﹐以ng/m 2 计﹐约为临床试验达到的平均速率的16倍）连续皮下输注曲前列尼尔﹐未对胎仔造成伤害。妊娠家兔﹐在胎仔器官形成期以150ng/
kg/min速率（约为人初始输注速率的41倍﹐以ng/m 2 计﹐约为临床试验使用的平均速率的5倍）连续皮下输注曲前列尼尔﹐使胎仔骨骼变异（两侧肋骨或腰上右雏肋）的发生率以及母体毒性（体重和食量下降）增加。大鼠从妊娠至哺乳结束
以最高450ng/kg/min速率连续皮下输注曲前列尼尔﹐对幼仔的生长和发育无影响。
由于动物生殖试验不一定能预示人体反应﹐所以妊娠期间应慎用本品。
动物试验未观察到曲前列尼尔对生产和分娩有治疗相关影响。曲前列尼尔对人类生产和分娩的影响尚不清楚。

2﹑哺乳期妇女用药 。
尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鉴于多种药物均经人乳汁排泄﹐所以哺乳期妇女应慎用本品。

9儿童用药

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。临床试验中年龄≤16岁患者数量较少﹐故不能确定儿童患者的反应是否与成年患者不同。总之﹐必须谨慎选择剂量。

10老年用药

临床试验未包括足够数量年龄≥65岁的患者﹐故不能确定老年患者的反应是否不
同于年轻患者。总之﹐考虑到老年患者的肝﹑肾或心脏功能衰退﹐以及伴随疾病或应用其他药物治疗的比率更高﹐老年患者的剂量选择应特别慎重。

11药物相互作用

目前已经研究了曲前列尼尔皮下给药（本品）和口服给药（曲前列尼尔二乙醇胺）的药物代谢动力学/药效学相互作用。
药效学相互作用：
◆ 抗高血压药物或其它血管扩张剂
本品与利尿剂﹑抗高血压药物或其它血管扩张剂合用﹐可能增加症状性低血压的风险。
◆ 抗凝血剂
由于曲前列尼尔抑制血小板聚集﹐所以可能会增加出血风险﹐尤其是正在服用抗凝血剂的患者。
药代动力学相互作用：
◆ 波生坦
在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。
◆ 西地那非
在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中﹐未观察到两者之间有相互作用。
◆ 曲前列尼尔对细胞色素P450酶的作用
人肝微粒体的体外试验显示﹐曲前列尼尔既不抑制细胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A﹐也不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此﹐ 对于经CYP酶代谢的化合物﹐本品对其药物代谢动力学没有影响。
◆ 细胞色素P450抑制剂和诱导剂对曲前列尼尔的作用
曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）的人体药物代谢动力学研究表明﹐合用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐可使曲前列尼尔的暴露量（C max和AUC）增加。与CYP2C8酶诱导剂利福平联合给药则降低曲前列尼尔的暴露量（C max 和AUC）。尚未测定CYP2C8抑制剂或诱导剂是否会改变曲前列尼尔非肠道
给药（皮下或静脉）的安全性和疗效。
◆ 其它药物对曲前列尼尔的作用
健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼尔﹐同时分别以扑热息痛（4g/天）﹑华法林（25mg/天）和氟康唑（200mg/天）给药﹐研究药物相互作用。这些研究显示﹐对曲前列尼尔药代动力学的影响没有临床意义。曲前列尼尔不影响华法林的药代动力学或药效动力学。对接受单剂量25mg华法林给药的健康受试者﹐以10ng/kg/min注射速率连续皮下输注曲前列尼尔﹐对R-和S-华法林的药代动力学以及国际标准化比值（INR）没有影响。

12药物过量

在临床试验期间﹐本品用药过量的体征和症状是剂量限制性药理学效应的扩大﹐包括潮红﹑头痛﹑低血压﹑恶心﹑呕吐以及腹泻。大部分事件是自限性的﹐在降低剂量或停止用药后消失。
在对照临床研究中有7例患者接受了超剂量给药﹐在随后的开放治疗中又有7例患者接受了超剂量给药；这些超剂量事件是由于意外注射给药﹑输液泵给药速率程序错误以及处方剂量错误所致。有2例患者因本品输送过量产生了重大的血液动力学相关不良反应（低血压﹑近乎晕厥）。
1名儿童患者经中心静脉导管意外给予曲前列尼尔7.5mg﹐出现的症状包括潮红﹑头痛﹑呕吐﹑低血压和癫痫并出现几分钟的意识丧失。随后﹐该患者的上述症状消失。

13临床试验

PAH 临床试验
在两个12周﹑多中心﹑随机双盲试验中﹐比较了470名NYHA II级（11%）﹑III级（81%）或IV级（7%）PAH患者连续皮下输注本品和安慰剂的疗效。58%患者的肺动脉高压为原发性/遗传性肺动脉高压﹐19%患者为结缔组织疾病相关肺动脉高压﹐23%患者为先天性体肺分流相关肺动脉高压。这些患者的平均年龄为45岁（9~75岁）。约81%的患者为女性﹐84%的患者为白种人。肺动脉高压平均病龄为3.8年。该项研究的主要终点为患者6分钟步行距离的变化﹐此为一种测定运动耐量的标准方法。研究中还对众多心力衰竭相关的症状进行评价﹐但是本品给药引发的局部不适和疼痛实际上已经使这些评估揭盲。由不参与研究中其他项目的人员负责对6min步行距离﹑步行过程中气短的主观测定（Borg呼吸困难评分）进行评价。曲前列尼尔注射液皮下注射给药﹐第12周时﹐曲前列尼尔的平均剂量为9.3ng/kg/min﹐极少数受试者的治疗剂量＞40ng/kg/min。患者的基础治疗由研究者决定﹐包括抗凝血剂﹑口服血管扩张剂﹑利尿剂﹑地高辛和氧气﹐但不包括内皮素受体拮抗剂或依前列醇。此两项研究的设计完全一致并同步进行﹐对其研究结果进行汇总分析和单独分析。

血液动力学效应
如表3所示﹐本品长期治疗导致血液动力学的轻微变化﹐这与肺和全身血管舒张有关。
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251137070299.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

14药理毒理

药理作用
曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。动物试验可见其血管扩张效应﹐减少右心室和左心室后负荷﹐增加心输出量和心搏出量。试验显示曲前列尼尔可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应。尚未观察到对心脏传导存在明显影响。
曲前列尼尔可导致血管舒张和心动过速。单次吸入曲前列尼尔84μg对QTc的影响不大且持续时间短﹐但可能是心率快速变化的一种假象。曲前列尼尔皮下或静脉给药的药物浓度比吸入途径暴露的浓度高很多倍；曲前列尼尔经非肠道给药对QTc间期的影响尚未知。

毒理研究
遗传毒性：
曲前列尼尔Ames试验﹑TK+/-小鼠淋巴瘤正向突变试验﹑大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雄性大鼠从交配前10周开始至2周交配期连续给药﹐雌性大鼠从交配前2周开始至妊娠第6天连续给药﹐皮下输注曲前列尼尔450ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人体推荐初始输注速率1.25ng/kg/min的59倍)﹐为临床试验平均给药速率9.3ng/kg/min的8倍）﹐未见对雌﹑雄动物生育力或交配行为的明显影响。妊娠大鼠在子代器官形成期和妊娠后期连续皮下输注曲前列尼尔速率达900ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人初始输注速率的117倍﹐约为临床试验平均给药速率的16倍）﹐未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。妊娠兔在子代器官形成期连续皮下输注曲前列尼尔速率达150ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人初始输注速率的41倍﹐约为临床试验平均给药速率的5倍）﹐可见胎仔骨骼变异发生率（两侧肋骨或第1腰椎右侧退化肋骨）增加﹐以及母体毒性（体重和摄食量下降）。
大鼠围产期皮下输注曲前列尼尔最高速率达450ng/kg/min﹐未见对幼仔生长发育的明显影响。

15药代动力学

在1.25～125ng/kg/min范围内﹐曲前列尼尔注射液连续皮下给药的药代动力学呈线性（对应的血浆浓度约为15～18250pg/ml）﹐可用二室模型描述。尚未研究输注速率大于125ng/kg/min的剂量比例关系。
以10ng/kg/min的剂量给药达稳态时﹐本品皮下和静脉注射给药具有生物等效性。

吸收
在皮下注射后﹐本品被迅速和完全吸收﹐绝对生物利用度接近100%﹐约10小时达到稳态浓度。在用平均剂量9.3ng/kg/min治疗的患者中﹐浓度约为2000pg/ml。

分布
中央室中药物的分布体积约为14L/70kg（理想体重）。体外研究显示﹐在330～10000μ g/L的浓度范围内﹐曲前列尼尔与人血浆蛋白的结合率约为91%。

代谢和排泄
曲前列尼尔主要在肝脏由CYP2C8代谢。在健康志愿者进行的一项研究中﹐皮下注射[C]曲前列尼尔﹐在给药后10天内﹐在尿液和粪便中的标记物分别占给药剂量的78.6%﹑13.4%。仅有4%的药物以原形形式从尿中排出。尿液中检测到五种代谢产物﹐范围为10.2%～15.5%﹐约为给药剂量的64.4%﹐其中四种代谢产物均为3-羟辛基侧链的氧化产物﹐另一个代谢产物是葡糖苷酸共轭衍生物（曲前列尼尔葡糖苷酸）。已鉴定的代谢产物不具有活性。
使用二室模型﹐曲前列尼尔的消除（皮下给药后）为双相性﹐终末消除半衰期约为4h。体重为70kg的患者全身清除率约为30L/h。
体外研究结果显示﹐曲前列尼尔不抑制或诱导主要CYP酶。

特殊人群
肝功能不全患者
与健康受试者相比﹐门脉性肺动脉高压和轻度（n=4）或中度（n=5）肝功能不全患者﹐以10ng/kg/min皮下输注本品150分钟﹐C max 分别增加2倍和4倍﹐AUC 0-∞ 分别增加3倍和5倍。与健康成年人相比﹐曲前列尼尔在肝功能不全患者的清除率降低﹐降低幅度可高达80%。
肾功能不全患者
尚未在肾功能不全患者中进行研究﹐所以﹐对该类患者的给药剂量无特殊建议。虽然只有4%的药物以原形形式从尿中排出﹐但已鉴定的五种代谢产物均经尿液排泄。

16贮藏

15～25℃下保存。

17包装

欧洲药典/美国药典I型无色玻璃瓶﹐配有溴化丁基胶塞和铝制易拉密封盖：
1）20mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 1mg 曲前列尼尔）﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
2）50mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 2.5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
3）100mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
4）200mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 10mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒。

18有效期

36个月

19执行标准

进口药品注册标准JX20120073

1基本介绍

【别名】 靛红;靛卡红;靛蓝二磺酸钠;靛胭脂

【外文名】Indicarmine , Indigo Carmine ,Acid Blue 74

【分子式】C16H8N2Na2O8S2

【分子量】466.35

【适应症】 为蓝色染料，主要由肾小管排泄。用于测定肾功能 .

【用量用法】 静脉或肌内注射后１０分钟内尿液如显蓝色为正常。

【规格】 注射液：４０ｍｇ（１０ｍｌ）。

正常的消化道粘膜表面是光滑的，而当有微小病变，例如溃疡、癌变等，表面就会发生变化，但是在早期的时候由于变化很小，很难在普通内镜下发现。染色剂利用对比原理，当对粘膜喷洒染色剂后，表面光滑的部分，靛胭脂不能沉积，而全部沉积在粘膜皱襞的沟纹之间，与桔红色粘膜形成鲜明对比，在直视下，形成连续的线条，显示出粘膜的细微凹凸变化及其立体结构，有利于临床上能够在早期发现不明显的肿瘤等病变，为患者及早发现及早治疗提供了条件。利用染色剂沉积后颜色的不同来显现微观结构，属于物理作用，无化学反应发生，并非利用对组织染色来观察，其本身不与粘膜组织发生作用，该色素沉积于粘膜皱襞，不被吸收，也不和粘液结合，经肠道排出体外。

1药品概述

英文别名：6-Allyl-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(ethylcarbamoyl)ergoline-8-carboxamide

2处方要旨

·麦角衍牛物，

·临床经验和发表的史献有限。

·犬和猫对其有良好的耐受性，有出现呕吐的报道。

·可能十分昂贵，特别对于大型犬；通常是复方给药。

3理化性质

卡麦角林是一种合成的麦角衍生物，与溴隐亭类似的多巴胺激动剂，白色粉末，不溶于水，可溶于乙醇或氯仿。商品化的片剂岔有无活性的成分，亮氡酸和乳糖。

4贮藏/稳定性/配伍

商品化片制的保存需控制室温(20～25℃，68～77℉)。据报道，该药在水悬液中不稳定或降解，如果与液体混合，需要脂类溶剂。

5药理学

卡麦角林对多巴胺(D2)受体具有高度的亲和力，且药效持续时间长。它直接抑制催乳素从垂体分泌。与溴隐亭相比，它具有更高的D2特异性，更长的持效时间，而且导致呕吐出现的趋向更低。

6应用/适应症

卡麦角林可应用于犬的诱导发情，原发性和继发性不发情的治疗，假孕和在妊娠后期的终止妊娠。

在猫，卡麦角林，与前列腺素联用或不联用，可用于猫的妊娠终止，特别是在妊娠的早期。

在人，卡麦角林被用于治疗与高泌乳激素血症有关的紊乱和帕金森病。

7药代动力学

卡麦角林的药代动力学在犬或者猫还没有报道。人在口服后药物破吸收，但是它的绝对生物利用度还不清楚。食物似乎没有显著地改变其吸收。该药仅与血浆蛋白中度结合（约为50%）。卡麦角林在肝脏中通过水解被广泛代谢：这些代谢产物和约4%的原型药物在尿中排泄。据估计，半衰期大约为60 h。肾功能不良似乎小显著地改变此药的消除特征。

8禁忌症/慎用

卡麦角林禁用于妊娠的描、犬，除非旨在其流产(参见适应症)。卡麦角林不用于对麦角衍生物敏感的患畜。不能耐受溴隐亭的患畜有可能耐受卡麦角林，也有可能不耐受。在人，

卡麦角林禁用于那些患有不能控制的高血压病人。

具有显著肝功能损伤的患畜应谨慎使用该药，假如需要，尽可能使用较低剂量。

当卡麦角林用于诱导发情时，推荐在上一发情周期后至少等待4个月，以求子官恢复。

9繁殖/哺乳安全

该药可导致妊娠犬或猫自发流产，FDA将此药列为人妊娠期间的B类用药。、

因为卡麦角林可抑制催乳素，所以禁用于哺乳期。

10不良反应/警告

患病动物对卡麦角林通常具有较高的耐受性。据报道，有呕吐发生，但与食物一起给药可减轻疗状。犬在服用卡麦角林超过1 4d后，可表现被毛颜色改变。

人类患者服用卡麦角林后，据报道可存在体位性低血压，头昏眼花，头疼，恶心和呕吐等反应。

11用药过量/急性毒性

没有关于犬或猫用药过量的信息，人的信息也很有限。据推测，人卡麦角林用药过量可导致低血压，鼻充血，昏厥或者幻觉。治疗基本是支持性的，主要集中于维持血压。

12药物相互作用

诸如甲氧氯普胺或者吩噻嗪这样的多巴胺拮抗剂，可降低卡麦角林的效果，要避免同时使用。

因为卡麦角林具有降低血压作用，所以它若与其他降压药一起使用，可能导致降低血压的加和效应。

13实验室提示

关于此药，没有特别的实验室相互作用或考虑事项。

14剂量

因为此药在动物和人类患者的剂量差异，商品化产品的疗效不同，复方配药师通常每次要重新制定这个药物的治疗方案。

犬

1)诱导发情：5ug/kg，口服，每日1次，在4～25 d里诱导到发情前期。

2)治疗假孕：5ug/kg，口服，每日1次，连丹5～1 0 d，

3)治疗夸张的假孕：5ug/kg，皮下注射，每日1次，或隔日1次(可能需要合用)。

猫

1)用于妊娠终止，在交配后30d，卡麦角林5ug/kg，口服，每24h 1次；在7～13d 使

用氯前列醇5ug/kg，皮下注射，每48 h 1 次来诱导流产。

次来诱导流产。

15监测指标

1)药效；

2)不良反应。

16用户须知

与食物拌服给药。

17剂型/批准状态/保护期

兽用批准产品

美国无兽药产品；欧洲有卡麦角林产品Ga-lastop.

人用批准产品

卡麦角林，0.5mg(500ug)片剂，Dostinex.

1基本信息

中文名称:钼酸钠二水合物

英文名称:Sodium Molybdat Dihydrat

英文别名:Sodium molybdate(VI) dihydrate; CCRIS 3682; Disodium molybdate dihydrate; Sodium molybdate dihydrate; UNII-8F2SXI1704; Molybdate (MoO42-), disodium, dihydrate, (T-4)-; Molybdic acid, disodium salt, dihydrate; Sodium molybdate; disodium dioxido(dioxo)molybdenum; sodium dioxido(dioxo)molybdenum hydrate (2:1:2)

CAS:10102-40-6

分子量:241.9477

2物理化学性质

熔点: 100&ordm;C(DEC.)
水溶性: 56G/100ML(O&ordm;C)
密度: 3.28

3安全信息

安全说明: S24/25：防止皮肤和眼睛接触。

危险品标志: Xi：刺激性物质

危险类别码: R36/37/38：对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。

1化合物简介

他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结合二种维A酸受体（RAR-β；RAR-γ），但不与维A酸X受体（RXR）结合。临床安全、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，临床开发应用前景广阔。

基本信息

中文名称：他扎罗汀

中文别名：6-[2-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯

英文名称：Tazarotene

英文别名：Ethyl 6-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)nicotinate; Tazarotene; ethyl 6-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethynyl]pyridine-3-carboxylate;

CAS号：118292-40-3

分子式：C₂₁H₂₁NO₂S

分子量：351.46200

精确质量：351.12900

PSA：64.49000

LogP：4.43150

物化性质

外观与性状：白色固体

密度：1.22 g/cm

构效关系和代谢

他扎罗汀的分子以直线状三键取代原单双键多烯链，形成坚硬的双芳香基乙炔结构，只能适用于某些维A酸受体，因其没有异构体,不会引发潜在的不同维A酸受体的活动，该药在结构设计上将原分子中游离羧酸部分用乙脂前体药的形式代替，后者在局部效应和毒性模型中显示有较好的治疗指数。结构中引入烟酸，以保证他扎罗汀乙脂迅速代谢成亲水性游离酸（他扎罗汀酸）的形式，从而避免药物在体内积蓄及嗜脂性维A酸类药半衰期长的问题。将硫原子引入嗜脂环，以利于分子适当的被细胞色素同工酶快速代谢成硫的氧化型，即亚砜和砜。这种氧化途径使药物在体内迅速代谢，活性消失。

2相关药品说明书信息

作用机制

受体选择性

他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用。该药是前体药不与维A酸核受体结合，其活性代谢产物（他扎罗汀酸）与二种维A酸受体(RAR-β，RAR-γ)有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体(RXRs)结合，特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，可避免较广泛的药理作用而引起的副作用。

对基因转录的作用

活化的他扎罗汀酸—受体复合物与靶基因启动因子区域维A酸反应素（RARE）结合，而使之活化直接调节基因转录（直接作用）；同时也与核转录因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）结合，负向调节（间接作用）这些因子在多种增生和炎症性疾病中上调，药物对基因直接、间接作用是其抗增生和抗炎症的主要作用机理。

治疗银屑病的机理

针对银屑病三个主要发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。具体表现为用药后下调细胞分化标志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）从而降低过度分化；明显抑制细胞增生标志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎症标志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表达；上调他扎罗汀诱导基因（TIG-1，2，3）从而发挥抗增生作用，其中TIG-3[6]是一种新的肿瘤抑制蛋白，有促进角质形成细胞终末分化作用。

治疗痤疮的机理

他扎罗汀治疗寻常性痤疮的基础原理：

①直接抗炎作用:改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。

②间接作用:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺（非炎症性痤疮）。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱（炎症性痤疮）。

他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺激性，这使许多医生仍未将其用于痤疮的治疗[9]，实际上药物在不同疾病时耐受性也有所不同。早期治疗银屑病时，角质层裂隙及微小裂纹增加了药物透入和刺激倾向，继续治疗随皮损改善，刺激性趋于下降（临床证实相关刺激第1，2周达到最高，随后下降）。而痤疮好发部位具有高密度皮脂腺，皮肤较油润，屏障功能未受损害，对局部刺激的敏感性较低。1997年FDA准许0.1%他扎罗汀凝胶用于面部寻常性痤疮的治疗，临床疗效及耐受性观察显示：0.1%他扎罗汀凝胶优于0.1 %全反式维甲酸（维A酸）凝胶及0.1%阿达帕林（达芙文）凝胶。

药代动力学及安全性

药代动力学

他扎罗汀药代动力学有三个特点：

①透皮吸收甚少，药物及其代谢产物低于1%被吸入血液，大部分药物存留在皮肤产生作用。

②药物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶转化为具有活性的他扎罗汀酸，再进一步氧化成亚砜、砜以及更极性化的水溶性代谢产物，它们的半衰期为17～18 h。他扎罗汀酸与血浆蛋白的结合率大于99%，在脂肪中无蓄积。

③排泄迅速，体外放射性标记显示，用药后2～3天尿检阴性，粪便清除高峰为2～5天，7天药物已全部清除体外。

安全性

他扎罗汀长期应用无口服维A酸类药物对血脂、主要脏器、骨骼的副作用，经测试其血浆浓度低于内源性维A酸类物质及全反式维A酸、达芙文,无接触性过敏、光毒性及光变态反应，无致癌及致突变作用。动物皮肤试验未见致畸作用,但长期、大量服用（毒理实验）可致畸。FDA建议育龄妇女用药应避孕。

他扎罗汀的研究进展

三期临床观察外用药可产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受。为减少局部刺激性，外用药勿超过体表面积20%，对生殖器和皱褶部位以0.05%浓度制剂先试用，或以0.05%浓度制剂隔日晚间1次开始，逐步增加至0.1%浓度每晚1次，或选用刺激性较小的霜剂。治疗痤疮可用短时接触治疗，临床观察每晚1次用药30 sec～5 min，治疗成功率为64%（0.1%凝胶）。治疗银屑病可用皮质类固醇激素类药物和他扎罗汀凝胶早晚各搽1次。

临床应用

银屑病

自从1997年FDA准许0.05%和0.1%他扎罗汀凝胶用于治疗轻、中度寻常型斑块状银屑病以来，该药广泛用于银屑病治疗。临床早期观察660例用凝胶及近期1 303例用霜剂治疗结果显示：用药1周见效，4周明显有效，12周达峰值。治疗成功率：凝胶52%（0.05%）～70%（0.1%），霜剂50%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反应平均发生率凝胶为12.6%，霜剂为7%；停药后持续疗效凝胶为8周，霜剂为12周。0.1%制剂比0.05%起效迅速，但局部刺激性强，停药后缓解期低浓度制剂长于高浓度制剂。提示以高浓度凝胶快速见效，再以低浓度霜剂维持疗效为最佳选择，或根据皮损部位、严重程度优选相应浓度的制剂。

他扎罗汀凝胶（1次/d）与肤轻松霜剂（2次/d）外用，在改善银屑病鳞屑斑块方面疗效相当，后者在改善红斑方面优于前者。他扎罗汀与高效及中高效皮质类固醇激素联合应用可增加总体疗效，延长缓解期（单纯外用缓解时间比皮质类固醇激素及钙泊三醇长），增加了对鳞屑和红斑的效力，减轻了局部刺激作用(50%)，减少了皮质类固醇激素引起的急性耐受、停药反跳及皮肤萎缩程度。0.1%凝胶（晚间1次）与0.1%莫米松软膏（早晨1次）合用可获得最佳疗效及耐受性。该药与17种药物配伍性研究显示：2周后降解最少（小于10%），一般无不良反应，不影响其化学稳定性。0.1%凝胶在治疗甲银屑病[15]中有较好的耐受性，明显减轻甲剥离。该药能改善慢性斑块型银屑病PUVA光化学治疗效果，0.5%凝胶副反应较低，基于他们UVA剂量剩余作用，有助减少PUVA治疗中可能的长期损害。

痤疮

他扎罗汀凝胶用于治疗面部轻、中度寻常性痤疮安全、可靠、耐受性好。临床观察比较三种0.1%浓度药物治疗痤疮12周显示：他扎罗汀有效率为78%，达芙文为52%，维A酸为49%。他扎罗汀可明显减少非炎症性和炎症性皮损，在暂短的局部刺激反应方面，达芙文小于他扎罗汀，后者又小于维A酸。他扎罗汀凝胶与克林霉素洗剂联合应用，有效率优于单用他扎罗汀凝胶治疗；在减轻炎症方面，他扎罗汀和红霉素/过氧化苯甲酰凝胶联合使用，疗效明显优于其他配方。虽然他扎罗汀加克林霉素或他扎罗汀加红霉素过氧化苯甲酰的联合使用能减轻其单一治疗的副作用，但没有统计学上的明显差异；在减轻非炎症皮损方面，他扎罗汀凝胶单一治疗优于上述任何联合用药方案。提示优化方案为：非炎症性痤疮首选他扎罗汀单一治疗；炎症性痤疮联合用药。

角化异常性疾病

他扎罗汀凝胶可有效治疗、改善角化过度、异常性疾病，如：毛囊角化病、融合性网状乳头瘤病、层板状鱼鳞病、寻常性鱼鳞病、黑棘皮病等。

毛囊皮脂腺疾病、表皮肿瘤和丘疹鳞屑性皮肤病　近年有报道他扎罗汀用于脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤疮样皮炎、嗜酸细胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅症；粉刺痣、线状疣状痣、疣状角化不良瘤；硬化性萎缩性苔藓、扁平苔藓、口腔肥厚型扁平苔藓。

日光性损伤

24周临床实验采用0.1%他扎罗汀霜剂1次/d治疗563例面部日光性损伤，包括：细皱纹、斑状色素沉着、着色斑、弹性纤维变性、毛孔增大、不规则色素脱失、触摸粗糙、皮纹增粗、毛细血管扩张以及光线性角化病。结果显示明显减轻上述多种体征，总治疗成功率为50%，他扎罗汀酸血浆水平低于内源性维A酸标准。

皮肤癌前期病变及皮肤T细胞淋巴瘤初探

免疫缺陷（AIDS）、应用免疫抑制剂（器官移植），增加了产生皮肤癌前期病变(日光性角化、Bowen病)[19]的危险性。应适当防护皮肤的紫外线照射，严密观察，早期发现潜在的恶变损害。维A酸类药物（维A酸、他扎罗汀、达芙文）及5-Fu 霜已广泛应用于治疗癌前期病变，效果尚不肯定。FDA已准许应用口服倍克洛汀（bexarotene：RXR seletive retinoid）治疗各期的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(MF，Sezary综合征)，口服剂量在300mg/m（2）/d，总体治疗反应率可达48%。局部皮损外用凝胶，同时结合系统检测及系统治疗。

3展望

维A酸类药物未来研究的基本策略是要解决新类似物的受体亚型及功能选择性问题，随着分子水平研究的进展，新一代具有受体选择性（RAR相对RXR和RAR亚型）和功能选择性（激动剂和拮抗剂，正性和负性基因调节因子）的维A酸类药物会得到进一步发展，适用于独特疾病的应用并改善治疗指征。多种受体—功能选择性维A酸类药物的发展会在治疗银屑病、痤疮，毛囊皮脂腺、丘疹鳞屑性、光线性皮肤病，肿瘤，Kaposi肉瘤，CTCL方面起到重要作用。他扎罗汀与卤倍他索、钙泊三醇、焦油类等联合用药时，变化性及稳定性研究尚未成熟，有待发展。开拓本药新的适应症、最佳联合治疗方案是临床医生需要努力的方向。

1InChI编码

1S\/C28H37N3O3\/c1-4-34-20-19-31-25-8-6-5-7-24(25)29-26(31)22-14-17-30(18-15-22)16-13-21-9-11-23(12-10-21)28(2,3)27(32)33\/h5-12,22H,4,13-20H2,1-3H3,(H,32,33)

2其他名称

BENZENEACETICACID,4-(2-(4-(1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL)-1-PIPERIDINYL)ETHYL-ALPHA,ALPHA-DIMETHYL-;

2-[4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)BENZOIMIDAZOL-2-YL]-1-PIPERIDYL]ETHYL]PHENYL]-2-METHYL-PROPANOICACID;

4-[2-[4-[1-(2-ETHOXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-1-PIPERIDINYL]ETHYL]-ALPHA,ALPHA-DIMETHYLBENZENEACETICACID;

BILASTINE;

1化合物简介

基本性质

中文名称：维达列汀

中文别名：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维他列汀；(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维格列汀;维达利汀；维达列汀VILDAGLIPTIN(研发中)；维他列汀S型；

英文名称：Vildagliptin

英文别名：Vildagliptin (NVP-LAF 237)；Galvus；Laf 237 ；Unii-I6B4B2U96p ；(-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile； (-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；2-Pyrrolidinecarbonitrile,1-(((3-hydroxytricyclo(3.3.1.13,7)dec-1-yl)amino)acetyl)-(2S)-；；

CAS号：274901-16-5

分子式：C17H25N3O2

结构式：

分子量：303.4

物化性质

熔点：153-155℃

合成方法

L-脯氨酸经二碳酸二叔丁酯保护氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下与氨气发生羰基氨基化反应，然后用盐酸脱去Boc保护基得L-脯氨酰胺（中间体4），L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(中间体2)，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(中间体3)，最后与3-氨基-1-金刚烷醇(4)发生亲核取代反应制得维格列汀。

合成方法

2相关药品简介

2007年9月28日，诺华公司宣布其口服抗糖尿病新药维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。

其化学名为1-[[(3一羟基一l一金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基一(S)-四氢吡咯烷¨。

维格列汀与默克公司2006年FDA批准上市的西他列汀(sitagliptin，Januvia)同属IV型二肽基肽酶(DPP_4)抑制剂。

3药理作用

维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP24抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛β细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP24与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。本品通过与DPP24结合形成DPP24复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。

4药动学

健康人体的药动学研究表明，本品口服给药后迅速吸收，吸收率为85%，蛋白结合率为4%～17%，T_max为1～2 h。当给药剂量在25～200mg时，血药浓度与给药剂量呈线性关系，t_1/2为1．5～4．5 h。按25～200 mg单剂量给药时，在30～60 min内，血浆中DPP-IV的抑制率能达到90%以上，但抑制的持续时间与剂量有关，当剂量为50和100 mg时，DPP-IV的12 h抑制率分别为70%和90%，而100 mg组DPP-I V的24 h抑制率为40%。本品主要(55%)通过水解氰基进行代谢，此外，22%的药物以原形药通过肾排泄，极少部分药物通过细胞色素P450酶代谢，但本品既不是该酶的抑制剂，也不是诱导剂。多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝肾功能不全患者亦无需调整剂量，且药动学结果也不受食物影响。

5临床研究

单药治疗

Pratley等评估2型糖尿病患者单用维格列汀治疗12周的疗效。纳入标准：年龄≥30岁，且先期仅通过饮食控制，空腹血糖浓度1．1—2．7g-L“(6．1一15mmo卜L。1)，糖基化血红蛋白(HbAh)值6．8%一11%，体重指数(BMI)为20一40kg·m～。随机分为维格列汀25mg，bid组(凡=70)和安慰剂组(n=28)，口服给药。结果：12周后，维格列汀组对脂水平无影响，空腹及餐后血糖浓度都显著下降，同时提高了B细胞的功能，且未引起体重的改变。两组在体重上无显著差异，不良反应发生率相似。

在另一个12周的双盲、剂量效应试验中，Ristic等评估了维格列汀对HbA。。的作用效果、安全性以及耐受性。患者随机分为5组：维格列汀25mg(qd)组(乃=51)，25mg(bid)组(，I=54)，50mg(qd)组(n=53)，100mg(qd)组(，l=63)及安慰剂组(n=58)．。结果表明，维格列汀50mg和100mg(qd)组能有效降低HbA。值，且100mg(qd)组B细胞功能(B细胞分泌功能指数，HOMA—B)显著提高，并显示出良好的安全性和耐受性。表明更高剂量的维格列汀降血糖作用可能与B细胞功能的提高有关。各组不良反应的发生率相似。

联合用药

1与二甲双胍联用¨

叫在一个随机、双盲、多中心对照试验中，纳入标准为：持续使用二甲双胍(剂量≥l500mg·d一)且血糖控制并不理想[HbA。。7．5%一11%]的2型糖尿病患者，分为3组：二甲双胍联合维格列汀50mg·d“组(n=177)和100mg-dil组(n=185)，二甲双胍联合安慰剂组(，l=182)，治疗24周。结果表明：应用二甲双胍未能很好控制血糖的2型糖尿病患者加用维格列汀能使空腹血糖和AIc均呈剂量相关性地降低，且耐受性良好。

另一项52周的研究评价了维格列汀对B细胞功能的影响。2型糖尿病患者随机分为两组：维格列汀(50mg，qd)联合二甲双胍组(n=31)，安慰剂联合二甲双胍组(，l=26)，二甲双胍剂量为1．5—3．0mg-d～。通过计算适应指数(评价p细胞功能敏感性的参数)评价B细胞功能。结果表明维格列汀联合二甲双胍能提高2型糖尿病患者的B细胞功能及餐后胰岛素的敏感度。

2与匹格列酮联用

一个24周多中心、随机双盲对照试验研究考察了维格列汀与匹格列酮联合应用的有效性和耐受性。纳入463例先前单独使用匹格列酮(45mg·d。1)控制血糖无效的2型糖尿病患者。在加用维格列汀(50或100mg·d。)和安慰剂后通过协变量分析的模式进行有效性参数分析。结果与安慰剂相比，维格列汀两种剂量均能显著增加胰岛素的释放率。表明：维格列汀与最大剂量的匹格列酮联用仍有效，耐受性良好，且并未增加低血糖的发生率。3．2．3与胰岛素联用¨引一个24周、多中心、随机双盲临床试验中，纳入使用胰岛素(>30u·d“)治疗，且HbA，，值为7．5%一11%，在试验前3个月内未使用口服抗糖尿病药物的2型糖尿病患者，试验期间胰岛素剂量允许调整。随机分为两组：联合维格列汀50mg(bid)治疗组(凡=125)和安慰剂治疗组(n=131)。结果表明：2型糖尿病患者特别是老年患者，尽管出现临床胰岛素抵抗，应用胰岛素联合维格列汀能显著降低HbA，，值，且低血糖的发生率及严重性显著低于单用胰岛素，这可能与p细胞功能的改善有关，尚需进一步研究。

6不良反应

1. 最常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩晕和多汗。极少数用药患者出现了高血压症状，但与该药相关性不能肯定。几乎所有的研究结果证实，使用维格列汀低血糖发生率与使用安慰剂近似。
2. 对照实验发现，与噻唑烷二酮类药物相比，使用维格列汀患者头痛、皮疹等不良反应的发生率相近，但因为不良反应终止治疗以及严重不良反应的发生率，都已维格列汀组为低。

7相互作用

Colleen等¨副报道，格列本脲10mg·d一与维格列汀100mg(bid)联合服用28d，并无药物代谢方面的相互作用，且无低血糖报道。此外评估了吡格列酮45mg·d“和维格列汀100mg·d。联合使用28d的安全性和药动学，通过测定联合治疗前与治疗期间吡格列酮和维格列汀的血药浓度，发现两种药物的血药浓度在任何时间点均无显著改变。表明格列本脲或吡格列酮与维格列汀联合应用都是安全的。维格列汀在临床试验中显示了相对的安全性，但DPP4酶存在于很多组织中，它作为人体多种激素和肽的酶作用底物，其长期抑制是否对这些物质有影响，还需进一步研究。

8结语

综上所述，维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高B细胞功能的作用，为2型糖尿病患者的治疗提供了新选择。该药与其他药物联合使用的安全性和有效性，禁忌证、不良反应等还有待于更多的临床研究观察。