1药理功效

【功效主治】

氨磺必利用于治疗精神疾患，尤其是急性或慢性精神分裂症的阳性症状（例如：妄想，幻觉，思维障碍）和/或阴性症状（例如：反应迟缓，情感淡漠及社会能力退缩），也包括以阴性症状为主的精神病患。

【化学成分】

氨磺必利

【药理作用】 药效学特征氨磺必利为苯胺替代物类精神抑制药，选择性地与边缘系统的D2、D3多巴胺能受体结合。本品不与血清素能受体或其它组胺、胆碱能受体，肾上腺素能受体结合。动物实验中，与纹状体相比，高剂量氨磺必利主要阻断边缘系统中部的多巴胺能神经元。此种亲和力可能是氨磺必利精神抑制作用大于其锥体外系作用的原因。低剂量氨磺必利主要阻断突触前D2/D3多巴胺能受体，可以解释其对阴性症状的作用。在与氟哌啶醇进行比较的双盲试验中，共入选191名患有急性精神分裂症的病人。与氟哌啶醇相比，氨磺必利可显著改善病人的继发性阴性症状。临床前安全性研究结果氨磺必利的毒理学特性主要是与此化合物的药理作用有关。重复给药未发现与毒性相关的靶器官。此化合物无致畸性和致突变性。动物致癌试验显示：在啮齿类动物中可产生激素依赖性肿瘤。但在人体上无临床相关性。

【药物相互作用】 【不良反应】 经常发生的不良反应： -血中催乳素水平升高，可引起以下临床症状：乳溢，闭经，男子乳腺发育，乳房肿胀，阳痿，女性的性冷淡。停止治疗，可恢复。 -体重增加； -可产生锥体外系综合症（震颤，肌张力亢进，流涎，静坐不能，运动功能减退）。使用维持剂量时，这些症状通常处于中等程度，无需停药，使用抗胆碱能类抗震颤麻痹药物治疗，症状即可部分缓解。以50-300mg/天的剂量治疗优势缺失综合症，锥体外系症状的发生率很低（剂量依赖型）。临床研究显示，接受氨磺必利治疗的病人比接受氟哌啶醇治疗的病人出现锥体外系症状的几率小。很少发生的不良反应： -嗜睡； -胃肠道功能紊乱，例如便秘，恶心，呕吐，口干。极少发生的不良反应： -可出现急性肌张力障碍（痉挛性斜颈，眼球转动危象，牙关紧闭等症状）。无需停药，只需服用抗胆碱能类抗震颤麻痹药物即可恢复。 -曾有报道，服用氨磺必利可引起迟发性运动障碍，尤其是延长服药后，主要症状为不自主的舌或脸部运动。抗胆碱能类抗震颤麻痹药物对此种症状无治疗作用，还有可能加重症状。 -曾有报道，服用氨磺必利可引起低血压和心动过缓。 -曾有报道，服用氨磺必利可引起QT间期延长，极少情况下可引起尖端扭转型室性心动过速(见注意事项)。 -过敏反应。 -曾有报道，出现惊厥。 -曾有报道，出现恶性综合证（见注意事项）。 【禁忌症】 本品不能用于下列情况： *已知对药品中某成分过敏者； *有报道：接受抗多巴胺能药物（包括苯丙酰胺类药物）治疗的嗜铬细胞瘤患者，曾出现过严重的高血压；因此对于已知患有或怀疑患有嗜铬细胞瘤的患者，不应开具含有此药的处方。 *由于没有相关的临床数据，15岁以下的儿童不建议服用本药。 *哺乳期妇女； *已知患有或怀疑患有催乳素依赖性癌症的病人，例如：催乳素分泌性垂体腺瘤和乳腺癌； *严重肾功能不全（肌酐清除率<10ml/min）。 *联合用于 -舒托必利， -多巴胺能激动剂（金刚烷胺，无水吗

【用法用量】

通常情况下，若每天剂量小于或等于400mg，应一次服完，若每天剂量超过400mg，应分为两次服用。

阴性症状占优势阶段

推荐剂量为50至300mg/天。剂量应根据个人情况进行调整。最佳剂量约为100mg/天。

阳性及阴性症状混合阶段

治疗初期，应主要控制阳性症状，剂量可为：400-800mg/天。

然后根据病人的反应调整剂量至最小有效剂量。

急性期

治疗开始时，

*可以先以最大剂量400mg/天进行几天肌肉注射，然后改为口服药物治疗。

*口服推荐剂量为400-800mg/天，最大剂量不应超过1200mg。

然后

*可根据病人的反应情况维持或调整剂量。

任何情况下，均应根据病人的情况将维持剂量调整到最小有效剂量。

肾功能不全：由于氨磺必利通过肾脏排泄，故对于肾功能不全，肌酐清除率为30-60ml/min的患者，应将剂量减半，对于肌酐清除率为10-30ml/min的患者，应将剂量减至三分之一。

由于缺乏充足的资料，故氨磺必利不推荐用于患有严重肾功能不全的病人（肌酐清除率<10ml/min）（见禁忌）。

肝功能不全：由于氨磺必利代谢较少，对于患有肝功能不全的患者不需调整剂量。

【注意事项】 警告 *恶性综合症：与其它精神抑制类药物合用时，可产生恶性综合症（高热，肌肉强直，植物神经功能紊乱，意识障碍，磷酸肌酸激酶含量升高）。高热时，尤其对于那些服用高剂量药物的病人，应停止抗精神病治疗。 *延长QT间期氨磺必利延长QT间期，与剂量相关。这种作用可导致严重的室性心律失常，例如尖端扭转型室性心动过速，若有心动过缓，低钾血症，先天性或获得性QT间期延长（合并用药也可延长QT间期），发生严重室性心律失常的危险性增加。如果临床情况允许，给药前应先确定病人没有以下可引起心律失常的因素存在：

1基本内容

中文名称：磷苯妥英钠

中文别名：2,4-咪唑啉二酮-5,5-二苯基-3-[(膦酰氧基)甲基]二钠盐

英文名称：Fosphenytoin_Sodium

英文别名：Fosphenytoin sodium; disodium (2,5-dioxo-4,4-diphenylimidazolidin-1-yl)methyl phosphate

CAS号：92134-98-0

1性状

常用其盐酸盐，为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，有麻舌感。在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或苯中不溶。

2药理及应用

丁卡因局麻作用比普鲁卡因强，比普鲁卡因大10 倍。毒性亦较大，比普鲁卡因大10-12 倍。能透过粘膜，主要用于粘膜麻醉。作用迅速，1～3分钟即生效。维持2-3 小时。眼科用0.5%～1%溶液，无角膜损伤等严重不良反应。鼻喉科用1%～2%溶液，总量不得超过20ml。应用时应于每3ml中加入0.1%盐酸肾上腺素溶液1滴。浸润麻醉用0.025%～0.03%溶液，神经传导阻滞用0.1%～0.3%溶液。腰麻时用10～15mg与脑脊液混合后注入。硬膜外麻醉用0.15%～0.3%溶液，与利多卡因合用时最高浓度为0.3%。因毒性较大，一般不做浸润麻醉。

极量：浸润麻醉、神经传导阻滞，1次0.1g。

3制剂

注射液：盐酸丁卡因50mg（5ml）。

粉 剂 ：注射用盐酸丁卡因 50mg

4注意事项

大剂量可致心脏传导系统和中枢神经系统抑制。

5药理机制

丁卡因阻断电压依赖性钠通道，使传导阻滞，产生麻醉作用。

局麻药具有亲脂作用，非解离型是透入神经的必要条件，而透入神经后必须转变为解离型带电阳离子才能发挥作用。不同的局麻药解离型/非解离型比例各不相同。

6词条图册

1编号系统

CAS号：13422-51-0

MDL号：MFCD00082532

EINECS号：236-533-2

RTECS号：GG3820000

BRN号：暂无

PubChem号：暂无

2物性数据

1.性状：暗红色斜方晶系或者片状有轻微丙酮味固体

2.密度（g/mL,25/4℃）：未确定

3.相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定

4.熔点（oC）：未确定

5.沸点（oC,常压）：未确定

6.沸点（oC,5.2kPa）：未确定

7.折射率：未确定

8.闪点（oC）：未确定

9.比旋光度（o）：未确定

10.自燃点或引燃温度（oC）：未确定

11.蒸气压（kPa,25oC）：未确定

12.饱和蒸气压（kPa,60oC）：未确定

13.燃烧热（KJ/mol）：未确定

14.临界温度（oC）：未确定

15.临界压力（KPa）：未确定

16.油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

17.爆炸上限（%,V/V）：未确定

18.爆炸下限（%,V/V）：未确定

19.溶解性：微溶

3毒理学数据

暂无

4生态学数据

暂无

5分子结构数据

1、摩尔折射率：无可用的

2、摩尔体积（cm3/mol）：无可用的

3、等张比容（90.2K）：无可用的

4、表面张力（dyne/cm）：无可用的

5、介电常数：无可用的

6、极化率（10-24cm3）：无可用的

7、单一同位素质量：1345.56707 Da

8、标称质量：1345 Da

9、平均质量：1346.3551 Da

6计算化学数据

1、氢键供体数量：10

2、氢键受体数量：20

3、可旋转化学键数量：26

4、互变异构体数量：128

5、拓扑分子极性表面积（TPSA）：453

6、重原子数量：92

7、表面电荷：0

8、复杂度：3150

9、同位素原子数量：0

10、确定原子立构中心数量：13

11、不确定原子立构中心数量：1

12、确定化学键立构中心数量：3

13、不确定化学键立构中心数量：0

14、共价键单元数量：3

7性质与稳定性

暂无

8贮存方法

暂无

9合成方法

暂无

10用途

用于恶性贫血与缺乏维生素B12所引起的其他病症，大剂量应用，可作为氰化物的解毒剂使氰化物转化为氰钴胺

1基本内容

中文名称:利伐沙班

中文别名:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺;利伐沙班中间体

英文名称:Rivaroxaban

英文别名:5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide; Rivaroxaban intermediates; 5-chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide

CAS:366789-02-8

分子式:C19H18ClN3O5S

分子量:435.8813

相对密度:1.46g/cm3

2药品说明

利伐沙班：请仔细阅读说明书并在医师指导下服用

【药品名称】

通用名：利伐沙班片

英文名：Rivaroxaban tablets

汉语拼音：LiFaShaBanPian

【性 状】

【药理毒理】

药理作用

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。

利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin?试剂测定的凝血酶原时间（PT)、活化部分凝血活酶 时间（aPTT)及HepTest?肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。

毒理研究

【药代动力学】

【适 应 症】

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。

2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。

3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

3详细介绍

【主要成份】

本品主要成份为利伐沙班。

化学名称：

5-氯-氮-（{（5S）-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

化学结构式：

分子式：C19H18ClN3O5S

分子量：435.89

【性状】

10mg:本品为红色薄膜衣片。

15mg: 本品为红色薄膜衣片。

20mg: 本品为棕红色薄膜衣片。

【适应症】

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。

2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。

3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

在使用华发林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。

【用法用量】

利伐沙班给药方式：

口服。

利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。

利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

推荐剂量为口服利伐沙班10 mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10小时之间。

对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。

对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。

如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。

治疗DVT，降低急性DVT复发和PE的风险

急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次，如表1所示。

表1利伐沙班片用于DVT的给药方案

在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素（如：近期接受手术、创伤、制动）进行短期治疗（3个月），并应基于永久性危险因素或者特发性DVT进行长期治疗。对于该适应症，使用利伐沙班超过12个月的经验上不充足。

如果在15mg每日两次治疗期间（第1-21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。

如果在20mg每日一次治疗期间（第22天和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险

推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。

在利伐沙班预防卒中和全身栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗（参见【注意事项】）。

如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

因手术及其他干预治疗而停药

如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预之前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。

给药选择

对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。

通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。

压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。

从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班

对降低卒中和全身性栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤3.0时，开始利伐沙班治疗。

对治疗DVT及降低急性DVT后DVT复发和PE风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始 利伐沙班治疗。

将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。

从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）

利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。

对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值。

从非口服抗凝剂转换为利伐沙班

对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班，持续给药的（例如静脉给药的普通肝素），应在停药时开始服用利伐沙班。

从利伐沙班转换为非口服抗凝剂

停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间给予首剂非口服抗凝剂。

特殊人群

肾功能损害的患者

轻度肾功能损害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，无需调整利伐沙班剂量。

中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推荐下列剂量：

-对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率30-49mL/min）者无需调整剂量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。

-用于治疗DVT后DVT复发和PE的风险时：前三周，患者应接受15mg每日两次。此后，推荐剂量为20mg，每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过DVT复发及PE的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。在CrCl<30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。

-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞的风险时，推荐剂量为15mg每日一次。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

肝功能损害的患者

有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。

性别

无需调整剂量。

【药物过量】

曾报告过少数用药过量病例（最高达600mg)，但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予 50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血药暴露水平不会进一步升高。

尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。

出血的处理

如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班半衰期约为5-13小时。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫 (如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血糖。

如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC)，活化的凝血酶原复 合物(APCC)或重组因子VⅡa (r-FVⅡa)。但是，将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述 建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组VⅡa因子剂量。

硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。尚无将抗纤维蛋白溶解药（氨甲环酸，氨基己酸）用于使 用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂洳：去氛加压素、抑细)的获益缺乏科学依据和经 验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

【服药与进食】

服药不受进食影响

【禁忌】

对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者；有临床明显活动性出血的患者；具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者；孕妇及哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。

提前停用利伐沙班将使血栓栓塞时间风险升高

在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试 验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治 疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。

出血风险

利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐 沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。

与其他抗凝剂一样，谨慎观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。

临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出 血、泌尿生殖道出血）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当 判断，可有助于发现隐匿性出血。

对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症 状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及 时发现出血情况。

对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。

应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年 龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。

合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)。

合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风 险升高。

尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水 平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。

抗凝作用的逆转

尚无针对利伐沙班的特异性的雏剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班面无法观析o硫酸鱼精蛋白及维 生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC)之后，观察到凝血酶原 时间延长有部分逆转D使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂(APCC)或重组VⅡa因子（rFVⅡa)， 参见[药物过量]。

脊椎穿刺/硬膜外麻醉

在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可 能导致长期久性瘫痪。

术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎 穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观观察是否有神经功能损伤的症状和体征，例如背痛、感觉或运动 神经损害（麻木、刺痛或下肢无力），肠或膀胱功能障碍。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血册划接受抗凝治疗的患者，在实施脊椎穿刺赖外细之前医师应继潜在的织 和风险o

利伐沙班末次给药18小时后才能取出硬膜外导管。取出导管6小时后才能服用利伐沙班。

如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。

如果医生决定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊髓穿刺时给予抗凝剂，应当频繁监测神经损伤的体征或症状。如果 怀疑有脊髓血肿的体征或症状，应开始紧急诊断和治疗，包括进行脊髓减压，即便这种冶疗不能预防或者逆转神经系统后遗症。

肾功能损害

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学 作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。

治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险

避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升髙及药效学 作用的增强。

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险

避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因为药物暴露量将升高。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，则停用 利伐沙班。

与其它药物的相互作用

对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床 意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍)，增加出血风险。

在合并使用影响止血作用的药物(例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂)的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。

其他出血风险

与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）； 血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。

髋部骨折手术的静脉血栓预防

尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。

使用人工心脏瓣膜患者

尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班20mg(中度或 重度肾功能损害患者的剂量为15mg)可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。

急性肺栓塞患者

不推荐将利伐沙班应用于此类患者。

有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议

如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。

如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。

有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。

辅料信息

利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。

对驾驶及操作机器能力的影响

利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。

曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。

【儿童用药】

尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。

【老年患者用药】

老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。

在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中，约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。

在ROCKET AF研究中，约有77%为65多和大于65岁的患者，其中约看38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有16%为大于75岁。临床试验中，在老年人（65岁或65岁以 上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均 较高，但风险特征在所有年龄组中评价均为获益。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期

尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。

由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。

育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。

分娩

尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在40mg/kg的利伐沙班剂量下（约为在20mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的硝），发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。

哺乳期

尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用 于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。

生育力

尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。

育龄妇女

需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

4不良反应

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论:在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高

在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项])

·出血风险（参见[注意事项])

·脊柱/硬膜外外血肿（参见[警示语]及注意事项])

临床试验

由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在针对已获批的适应症的临床开发期间，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治疗，平均持续1外月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,并降低 DVT复发和PE风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患 者（RECORD 1-3 )。

出血：

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项])。

用于非瓣膜性颤患者中,降低卒中和全身性栓塞的风险。

在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。

表2.在ROCKET AF临床试验研究中的出血事件*

·对于所有子类型的大出血，单一出血事件可能在不止一行中显示，且单个患者可能有不止一例的事件。

t定义为与血红蛋白降低≧2g/dL、输注≧2单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。出血性卒中在出血及疗效事件均进行了计数。剔除出血性卒中后的大出血发生率为利伐沙班组3.3/100患者-年相比华法林组2.9/100患者-年。

大多数事件为颇内事件，且同时包括脊柱内、眼内、心包、关节内、伴有间室综合征的肌肉内事件，或腹膜后事件。

治存深静脉血狮成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE复发的风险

EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究

在汇总的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班 相比依诺肝素/维生素KM抗剂（VKA)的发生率分别为1.7%比1.5%。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208天，接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为204天。表3显示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。

表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床试验研究汇总分析中的大出血事件*

在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。

tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治疗计划：利伐沙班15mg,每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次；依诺肝素/VKA[依诺肝素：lmg/kg每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标 INR 2.5(范围：2.0-3.0)]。

1.在任何汇总的治疗组中至少>2名受试者发生治疗中出现的大出血事件。

*造成Hb降低≧2g/dL及/或输注≧2单位的全血或浓缩红细胞的大出血，致死性或重要器官内的大出血除外。

EINSTEIN Extension研究

在EINSTEIN Extension临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8%,相比之下安慰剂治疗组发生率为0.2%。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。表4显示了EINSTEIN Extension研究中经历大出血事件的患者人数。

表4.EINSTEIN Extension临床试验研究中的出血事件*

在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。

治疗计划：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰剂，每日一次。

未发生致死性或重要器官内的大出血除外。

在RECORD临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为3.7%。表5中列出在RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。

在髋关节及膝关节置换手术后预防深静脉血栓的形成

表5.在髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件* (RECORD 1-3)

在第一剂双盲研究用药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的出血事件。患者可能有不止一例事件

包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD 1-3)

包括大出血事件

在利伐沙班治疗后，大多数大出血（≧60%)发生于手术后的第一周内。

其他不良反应

在EINSTEIN Extension研究中，接受利伐沙班治疗的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反应参见表6。

表6.在EINSTEIN Extension临床试验研究中，接受利伐沙班治疗的患者中报告的≧1%的其他不良反应*

在首次给药之后并直至最后一次给药的2天内发生的不良反应（利伐沙班相比安慰剂的相对危险>1.5)。发生率基于患者人数，而非事件数量。尽管一名患者可能发生2例或更多的临床不良反应，该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。

表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的非出血性不良反应。

表7.在RECORD 1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的其他不良反应*

在第—剂双盲给药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的不良反应。

t包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40xng每日一次(RECORD 1-3)

其他临床试验：在一项对接受利伐沙班10mg片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的 肺出血病例。

上市后不良反应

如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发拫告（群体人数不确定）,往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少

胄肠道疾病：腹膜后出血

肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）

免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿

神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫

皮肤及皮下组织: Stevens-Johnson 综合征

5相互作用

CYP3A4和P-gp抑制剂

将利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韦(600mg，每日两次)联用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6 倍/2.5倍，利伐沙班的平均AUC升高了1.7倍/1.6倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。

作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了 1.5倍，使Cmax升高了1.4 倍。以上升高并不视为具有临床意义。

中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了 1.3倍。以上升髙并不视为具有临床意义。

与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素（500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均AUC增加1.8 倍，Cmax升高1.6倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应(参见[注意事项])。

氟康唑(400mg每曰一次，中度CYP3A4抑制剂）导致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不视为具有临床意义。

由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用

抗凝剂

联用依诺肝素(40mg，单次给药)和利伐沙班(10mg，单次给药)，在抗Xa因子活性上有相加作用，而对凝血试验 (PT, aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。

如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗，由于出血风险升高，应小心用药。

非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂

将利伐沙班（15mg)和500mg蔡普生联用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。

将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸联用，并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。

氯批格雷(300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量)并未显示出与利伐沙班片（15mg)药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GpIIb/IIIa受体水平无关。

当使用利伐沙班的患者联用非留体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。

华法林

患者从维生素K拮抗剂华法林(INR2.0-3.0)换为利伐沙班(20mg)或者从利伐沙班（20mg)转换为华法林(INR 2.0-3.0)治疗时，凝血酶原时间/INR (Neoplastin?)的延长倩况超过叠加效应（可能观察到个体INR值髙达12 ),而对活化部分凝血活酶时间(aPTT)产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力（ETP)的抑制作用具有叠加效应。

若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用，可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天，所有检测（包括凝血酶原时间(PT)、aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用） 都仅反映利伐沙班产生的效应。

如果要在换药期检测华法林的药效，可以在利伐沙班的谷浓度时（上一次摄入利伐沙班之后的24小时）使用INR测定，因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。

未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。

CYP3A4诱导剂

强效CYP3A4诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时，使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察，否则应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂和利伐沙班。

其它合并用药.

将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。

未观察到利伐沙班10mg与食物之间有临床意义的相互作用。

正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

CYP3A4和P–gp抑制剂

将利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韦(600 mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。

作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500 mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。

中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。

抗凝血药

合用依诺肝素(40 mg，单次给药)和利伐沙班(10 mg，单次给药)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。

如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。

非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂

将利伐沙班和500 mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。

将利伐沙班与500 mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。

氯吡格雷(300 mg负荷剂量，随后75 mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。

当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。

CYP3A4诱导剂

合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50%，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。

其它合并用药

将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。

未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。

实验室参数

正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

6毒理研究

遗传毒性：

利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量 (AUC)，该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血 及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg (约为人未结合药物AUC的6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

致癌性：

小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC 分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

7药代动力

吸收

利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。

口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，10mg片剂的绝对生物利用度高(80%-100%)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或无影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。

空腹条件下艮用20mg片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为66%。利伐沙班20mg片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均AUC提高39%，Cmax升高76%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和 20mg应与食物同服。

空腹条件下，利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约15mg (每日一次）。在饱腹条件下，利伐沙班 10mg、15mg和20mg片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升髙，生物利用度以及吸收率均出现下降。

利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%)范围是30%-40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。

利伐沙班的药代动力学并不因胃部pH值的改变而受到影响。利伐沙班（30mg单剂量）与H2受体拮抗剂雷尼替丁 (150mg每日两次）、氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂(10mL)或利伐沙班（20mg单剂量）与质子茱抑制剂（PPI)奥美拉唑 (40mg每日一次)同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。

利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC及相比片剂降低 29%及56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药，这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。

在一项44名健康受试者参与的研究中，将压碎的20mg利伐沙班药片与苹果酱混合后口服平均AUC和Cmax数值与整片吞服是相似的。然而，将压碎的药片放入水中制备成混悬液，通过鼻胃管给药，随后给予流质食物，以这种方式给药后，只有平均AUC与整片吞服是相似的，而Cmax降低18%。

分布

利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为92%~95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50L。

生物转化和消除

在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。

利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。

利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约 为10L/h,为低清除率物质。以lmg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为5-9小时，老年人体内为11-13小时。

特殊人群

性别

在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。

老年人

老年患者的血浆浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，主要是由于老年患者（表观）总清除_ 肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。年龄相关的肾功能变化可能在这一年龄影响中起到一定作用。在老年人中的终末消除半衰期为11~13小时。

体重差异

极端体重(<50kg或>120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25%)。

种族差异

在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。

肝功能损害

在轻度肝功能损害(Child Pugh A类)的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍)，与 健康对照组相近。在中度肝功能损害(Child Pugh B类)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升髙了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。

尚无重度肝功能损害患者的数据。

与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于Xa因子活性的抑制作用升髙了2.6倍；与之类似，PT也延长了2.1倍。 中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。

肾功能损害

通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5和1.6倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对Xa因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9和2.0倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌轩清除率<15mL/min的患者的数据。

由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，无需调整利伐沙班剂 量。关于严重肾功能损害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限临床资料表明，利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此，这些患者应避免使用利伐沙班。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险

在CrCl < 30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。

非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞风险

不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为15-29mL/min的患者。

患者药代动力学数据

在服用10mg,每日1次利伐沙班预防VTE的患者中，给药后2 ~ 4小时（90%的预测区间）和24小时（大致代表给药 间期的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度分别为101 (7~273)和14 (4~51) μg/L。

在使用20mg (每日一次）利伐沙班治疗急性DVT的患者中，给药后2~4h以及约24h时（大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度），浓度的几何平均值（90%预测区间）分别为215 (22 ~ 535)和32 (6-239) μg/L。

药代动力学/药效学关系

宽范围剂量（5~30mg，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点(Xa因子抑制、PT、aPTT、 Heptest)之间的药代动力学满效学(PK/PD)关系。通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和Xa因子活性之间的关系。 对于PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的PT试剂不同，斜率有相当大的差异。使用Neoplas-tin?PT时，基线PT约为13s,斜率约为3~4s/(100μg/L）。Ⅱ期和Ⅲ期研究中PK/PE汾析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中，基线因子Xa和PT会受到手术影响，导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异。

1药品信息

基本信息

【通用名称】依折麦布片

【商品名称】益适纯?EZETROL?

【英文名称】Ezetimibe Tablets

【汉语拼音】Yizhemaibu Pian

【成份】本品主要成份为依折麦布

【剂型】片剂

【包装】铝塑包装，5片、10片/盒

【贮藏】遮光，密封保存（30℃以下）

【有效期】36个月

【执行标准】进口药品注册标准：JX20070201

【批准文号】进口药品注册证号：H20130837

【生产企业】

公司名称：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.

地 址：150 Beach Road #31-00 Gateway West Singapore 189720

生产厂名称：MSD International GmbH (Singapore Branch)

地 址： 70 Tuas West Drive Singapore 638414

包装厂名称： Schering-Plough Labo N.V.

地 址：Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg Belgium

经美国先灵葆雅公司授权生产

【化学名称】1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮

【化学结构式】

【分子式】C24H21F2NO3

【分子量】409.4

【性状】 本品为白色或类白色片

【规格】 10mg。

适应症

原发性高胆固醇血症

本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）

本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

用法用量

患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。

本品推荐剂量为每天一次, 每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

药物在老年患者中的应用

老年患者不需要调整剂量。

药物在儿童患者中的应用

年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。

小于10岁儿童：不推荐应用本品。

药物用于肝功能受损患者

轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分在5或6）（见【药代动力学】）。

药物用于肾功能受损患者

肾功能受损患者不需要调整剂量。

与胆酸鳌合剂合用

应在服用胆酸鳌合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。

不良反应

在为期112周的临床研究中，患者每天单独（n=2396）或与他汀类(n=11,308)或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。

在单独应用本品的患者（n=2396）中常见的（≥1 /100，<1/10）或不常见的（≥1 /1000，<1/100）与药物相关的不良反应发生率比安慰剂组（n=1159）高、与他汀类联合应用的患者（n=11，308）不良反应发生率高于单独应用他汀的患者（n=9361）.

单独应用本品：

各类检查：

不常见的：ALT和/或AST升高；血液CPK升高；γ-谷氨酰基转移酶增加；肝功能检测异常。

呼吸、胸部及纵隔障碍：

不常见的：咳嗽。

消化系统异常：

常见的：腹痛；腹泻；肠胃气胀。

不常见的：消化不良；胃食管返流；恶心。

肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：

不常见的：关节疼痛；肌肉痉挛；颈部疼痛。

代谢和营养方面异常：

不常见的：食欲不振。

血管异常：

不常见的：潮热；高血压。

全身性异常和用药部位异常：

常见的：疲倦。

不常见的：胸部疼痛；全身疼痛。

与他汀类联合应用：

各类检查：

常见的：ALT升高、AST升高。

神经系统异常：

常见的：头痛

不常见的：感觉异常

消化系统异常：

不常见的：口干；胃炎。

皮肤和皮下组织异常：

不常见的：瘙痒；皮疹；风疹。

肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：

常见的：肌痛。

不常见的：背痛；肌性肌无力；肢体疼痛。

全身性异常和用药部位异常：

常见的：乏力；周围性水肿。

本品与非诺贝特联合用药：

消化系统异常：

常见的：腹部疼痛。

在对混合高脂血症患者进行的多中心，双盲，安慰剂对照的临床研究中，625名患者治疗达12周，576名患者再延续治疗48周。联合应用依折麦布和非诺贝特的耐受性良好。此项研究没有设计对治疗组间进行罕见事件比较。在非诺贝特单独使用及本品与非诺贝特联合用药时，血清转氨酶有临床显著升高(持续的>正常值上限3倍)的发生率(95% 可信区间)分别为4.5%(1.9, 8.8) 和2.7%(1.2, 5.4) （根据治疗情况调整）。相应的胆囊切除发生率分别为0.6% (0.0, 3.1) 和1.7% (0.6, 4.0) （见注意事项 ）。 该研究中依折麦布或非诺贝特单独用药或两者联合用药的患者数量不足以评价胆囊疾病的风险，此项研究中，在各项治疗组中均未出现CPK升高>正常值上限10倍的情况。

实验室指标：

在本品单独应用的对照临床研究中，本品（0.5%）与安慰剂(0.3%)造成的转氨酶升高（ALT和/或AST≥正常值上限3倍）发生率相近。在本品与他汀类联合应用研究中，联合应用本品与他汀类的患者中转氨酶升高的发生率为1.3%，单独应用他汀类的患者中的发生率为0.4%。但这种转氨酶升高并无临床表现，且与胆汁郁积无关，且在中断或继续治疗后均降到正常值。

单独应用本品或与他汀类联合应用所造成的CPK的升高（≥正常值上限10倍）分别与服用安慰剂或单独应用他汀类相似。

本品上市后报告的不良反应 (忽略因果关系评价)：

血液和淋巴系统的异常：血小板减少症

神经系统异常：头晕；感觉异常。

消化系统异常：胰腺炎；便秘。

皮肤和皮下系统异常：多形性红斑。

肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：肌痛；肌病/横纹肌溶解症（见注意事项）。

全身性异常和用药部位异常：无力。

免疫系统异常：超敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹。

肝脏系统异常：肝炎；胆结石；胆囊炎。

精神异常：抑郁。

禁忌

对本品任何成份过敏者。

活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者

所有HMG-CoA还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用药于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考HMG-CoA还原酶抑制剂产品说明书（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

注意事项

当本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类及或非诺贝特药物的使用说明书。

肝酶作用

在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶连续性升高（≥正常值上限3倍）。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定,同时参照他汀类的说明。

骨骼肌

在临床研究中，与对照组相比（安慰剂或单独使用他汀类药物），本品引起肌病与横纹肌溶解症未增加。而肌病变与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。本品引起CPK大于正常值上限10倍的发生率为0.2%，安慰剂发生率为0.1%，本品与他汀类药物联用发生率为0.1%，单独使用他汀类药物发生率为0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例（肌病与横纹肌溶解是否与药物相关尚不明确）。大多数出现横纹肌溶解症的病人服用本品前正在服用他汀类药物。但单独使用本品及本品与已知增加横纹肌溶解危险性的相关药物合用时，则很少报告横纹肌溶解症的病例。所有病人在开始本品的治疗时，应被告知肌病发生的危险性，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌病、触痛或无力。如果患者诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上的症状以及肌酸磷酸激酶（CPK）水平>10ULN时表明发生肌病。

肝功能不全

鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品（见【药代动力学】）。

贝特类

本品与除非诺贝特外其他贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用（非诺贝特除外）。

环孢霉素

使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。

抗凝剂

如本品与华法令，其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值(INR)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无关于孕期用药临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良影响。然而，孕妇仍应谨慎应用本品。

在对孕期鼠类的研究中，本品与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。在对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。

对大鼠的研究发现，依折麦布可由大鼠母乳排泌。尚不确定依折麦布是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，本品不宜用于哺乳期妇女。

【儿童用药】

在儿童和青少年（10～18岁）人群中本品的吸收及代谢与成年患者相近。根据总依折麦布的血浆浓度，青少年与成年人药代动力学并无差异。尚无小于10岁的儿童人群的药代动力学资料。儿童及青少年患者（9～17岁）的临床资料仅限于在HoFH及谷甾醇血症患者中。

【老年用药】

老年患者（大于65岁）总依折麦布的血浆浓度是年轻患者（18～45岁）的两倍。用药后LDL-C的降低量和安全性在老年患者与年轻患者中无显著差别。因此，老年患者无需调整用药剂量。

药物相互作用

临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。

本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药（乙炔雌二醇和左炔诺孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪达唑仑等药物联合应用时，未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。

抗酸药：同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。

消胆胺：同时服用消胆胺可降低总依折麦布（依折麦布+依折麦布葡萄糖苷酸）平均AUC约55%。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。

环孢霉素：在一项研究中，8名经过肾移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（从2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名肾移植患者严重肾功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）并接受多种药物治疗，包括环孢霉素，其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，单剂量应用100mg环孢霉素7天后，与单独应用环孢霉素相比，环孢霉素平均AUC值增加15%（范围是-10%~+51%）。

贝特类：本品与除非诺贝特外其他贝特类药物联合用药的研究还未进行。

贝特类可增加胆汁中胆固醇的浓度，造成胆石症发生。在狗的临床前研究中，发现本品可增加胆汁中胆固醇的含量。在进行相关研究前暂不推荐本品与除非诺贝特外的贝特类药物联用。

非诺贝特：在药代动力学研究中，本品与非诺贝特联合用药时，非诺贝特增加总依折麦布浓度约1.5倍。如果患者接受本品与非诺贝特联合治疗时怀疑出现胆结石，则需进行胆囊检查，并考虑选择其他降脂治疗。

吉非罗齐：在药代动力学研究中，本品与吉非罗齐联合用药时,吉非罗齐增加总的依折麦布浓度约1.7倍。尚无临床数据。

他汀类：本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。

抗凝剂：在12个健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）与华法令或氟茚二酮联合给药并未显著影响华法令的生物利用度及凝血时间。本品上市后，在与华法令联合使用的病人中，有国际标准化比值增加的报告 。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。

药物过量

临床研究中，15名健康受试者连续14天每天服用本品50mg，18名原发性高胆固醇血症患者连续56天每天服用本品40mg，普遍耐受良好。

有少数服用本品过量的报道，绝大多数未出现不良反应，所报道的不良反应均不严重。药物过量事件中，应进行对症及支持治疗。

2临床试验

国外临床研究资料显示：

原发性高胆固醇血症

单独用药

在两项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中，1719名原发性高胆固醇血症患者接受了每天10mg的本品治疗。结果表明，实验组较对照组的TC，LDL-C，Apo B，TG有明显的降低，并增加HDL-C（见表1）。在不同年龄、性别、种族和基础LDL-C水平的患者中，LDL-C降低具有一致性。本品对脂溶维生素A、D、E的血浆浓度无影响；对凝血酶原时间无影响；不影响肾上腺皮质类固醇的生成。

a对TG,为与基线值比较变化量%的中位数。

本品与他汀类联合用药

治疗初期本品即与他汀类联合应用

在4项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中，1187名原发性高胆固醇血症患者接受了每天单独应用本品10mg治疗或联合应用阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀的治疗。联合用药的患者LDL-C降低程度与他汀类药物的种类和剂量无关。本品与最小剂量他汀类药物联合应用降低LDL-C的作用优于大剂量单独应用他汀类药物（见表2）。

本品与他汀类药物联合应用的总体分析中，本品对TC，Apo B，TG均有降低作用，而对HDL-C有升高作用（表3）。

a对TG,为变化量%的中位数。

在应用他汀类药物治疗过程中加入本品

在一项多中心、双盲、安慰剂对照为期8周的临床研究中，共有769名原发性高胆固醇血症患者参加。这些患者正在单独使用他汀类药物治疗，但尚未达到NCEP指定的LDL-C水平（100至160mg/dl，根据基线水平），在其进行的他汀类药物治疗中随机加服本品或安慰剂。

在基线应用他汀类药物未达到LDL-C控制标准的患者中（约82%），在研究终点LDL-C达到控制标准的患者在本品组及安慰剂组分别为72%和19%。

此研究表明，在应用他汀类药物治疗过程中加入本品的方案可明显降低TC，LDL-C，Apo B，TG血浆浓度，而提高HDL-C血浆浓度（见表4）。本品与各类他汀类药物联合应用后降低LDL-C的效果相近。

a应用各种他汀的患者比例：40%阿托伐他汀,31%辛伐他汀,29%其他（普伐他汀,氟伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀）

b对TG,为与基线值比较变化量%的中位数。

c与基线值相比较,LDL-C变化量（他汀类药物+本品组的基础LDL-C值为138mg/dl，他汀类药物+安慰剂组的基础LDL-C值为139mg/dl）

在一项多中心、双盲、安慰剂对照、为期14周的研究中，621位正在服用阿托伐他汀且LDL-C大于130mg/dl的原发性高胆固醇血症患者被随机分为两组，一组接受每天阿托伐他汀20mg治疗，另一组接受每天阿托伐他汀10mg+本品10mg的治疗。在未达控制指标的患者中（控制指标设定为LDL-C小于100mg/dl），单独应用阿托伐他汀的患者可将用药剂量提高至80mg，在联合应用阿托伐他汀和本品的患者，阿托伐他汀用量可提高到40mg。在这组患者中，平均基准LDL-C为187mg/dl，且其中60%患者为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。研究结束时，单独用药组有7%患者达到控制目标，联合用药组有22%达到控制目标，差异非常显著。在第4周，两组LDL-C降低的程度已具有明显的差异（联合用药组降低率为24%，单独用药组降低率为9%）。在这些患者中，杂合子家族性高胆固醇血症的亚组患者在接受两种不同治疗方案后，控制LDL-C的效果同样符合上述研究结果。

在一项设计方案类似的研究中，100位患者接受辛伐他汀20mg治疗后未达到LDL-C的控制目标，将其分成两组，其中一组接受辛伐他汀+本品10mg的治疗，另一组只接受了辛伐他汀治疗。其结果与上述阿托伐他汀研究相似。例如，在达到LDL-C控制目标上有显著差异（单独应用辛伐他汀的患者达标率为3%，联合用药的患者达标率为27%）。单独用药的患者LDL-C的降低率平均为11%，联合用药的患者LDL-C的降低率平均为24%。

与非诺贝特联合用药

在对混合性高脂血症患者进行的多中心，双盲，安慰剂对照的临床研究中，625名患者治疗达12周，576名患者再延续治疗48周。在12周的研究中患者随机接受安慰剂、单独使用本品、单独使用非诺贝特160mg或接受本品与160mg非诺贝特联合用药。12周研究完成后，符合条件的患者被安排到本品与非诺贝特合用或非诺贝特单独使用组再治疗48周。

本品与非诺贝特联合用药与单独使用非诺贝特相比，能显著降低TC,LDL-C,ApoB 及非-HDL-C。本品与非诺贝特联合用药与单独非诺贝特用药相比，TG降低百分数及HDL-C升高百分数相当，见表5。

a甘油三酯,距基线的平均变化量%

b 基线 – 未用降酯药物

治疗48周后脂质终点的改善与上述12周时的数据一致。

纯合子家族性高胆固醇血症

在一项用于评估本品对纯合子家族性高胆固醇血症的治疗效果的双盲、随机、为期12周的研究，50位分别通过临床或基因型诊断为纯合子家族性高胆固醇血症的患者入选，这组患者的LDL-C并非全都异常，且均已接受了阿托伐他汀（40mg）或辛伐他汀（40mg）治疗。这些患者被分为三组，一组接受阿托伐他汀（40mg）或辛伐他汀(80mg)，一组接受本品10mg+阿托伐他汀（40mg）或辛伐他汀(40mg)，还有一组接受本品10mg+阿托伐他汀（80mg）或辛伐他汀(80mg)。结果见表6。研究结果表明，本品与阿托伐他汀（40或80mg）或辛伐他汀（40或80mg）联合应用，其降低LDL-C的效果明显优于辛伐他汀或阿托伐他汀单独治疗（剂量40mg-80mg）。

纯合子谷甾醇血症（植物甾醇血症）

一项研究评价了本品治疗纯合子谷甾醇血症的疗效。在此多中心、双盲、安慰剂对照、为期8周的研究中，37位患纯合子谷甾醇血症的患者被随机分到试验组（服用本品10mg，n=30）和对照组(服用安慰剂，n=7)。本品可明显降低谷甾醇（降低21%）和菜油固醇（24%）在血中的含量。然而，接受安慰剂的患者，血中谷甾醇及菜油固醇含量分别升高了4%和3%。在研究中，本品逐渐降低谷甾醇及植物固醇含量。

接受本品同时接受胆汁酸螯合剂的患者（n=8）与只接受本品的患者(n=21)，谷甾醇及菜油固醇降低程度无差别。

药理毒理

本品是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同（如：他汀类，胆酸螯合剂（树脂类），苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物）。

本品附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。

与安慰剂比较，本品抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平，优于两种药物的单独应用。

本品选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中TC,LDL-C,ApoB,TG及HDL-C水平。依折麦布单独使用或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用对心血管疾病发病率与死亡率的效果还未建立。

药代动力学

吸收

口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。依折麦布－葡萄糖苷酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度（Cmax），而依折麦布则在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。

10mg依折麦布片同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。

分布

依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为99.7%及88～92%。

代谢

依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合（II相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢(I相反应)。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20%和80～90%。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为22小时。

清除

受试者口服14C 依折麦布(20mg)后，总依折麦布约占血浆总放射性的93%。在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的78%和11%。48小时后，血浆中检测不到放射性。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分5或6）服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积（AUC）较正常人群增加约1.7倍。在对中度肝功能不全（Child-Pugh评分7～9）的患者进行的为期14天的多次给药研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布的曲线下面积较正常人群高出4倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全（Child-Pugh评分>9）患者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者。（见禁忌症及注意事项，肝功能不全）

肾功能不全

严重肾功能不全（n=8;平均CrCl≤30mL/min/1.73m2）患者单剂量应用10mg依折麦布后，其总依折麦布曲线下面积较正常人群（n=9）增加1.5倍。此结果并无临床显著性意义。故在肾功能损害患者中无须调整剂量。

但该研究中的一名患者（接受肾移植并接受多种药物，包括环孢菌素）的总依折麦布暴露量较正常人群高出12倍。

性别

女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高（升高值<20%）。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。

种族

根据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。

3指南推荐

1. 选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015版）

在合理饮食控制的基础上，以下情况可应用依折麦布治疗：

(1)经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布。

(2)不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗。

(3)以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦

布。

(4)接受特殊治疗(如血浆置换疗法)血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗。

(5)用于纯合子型谷甾醇血症(或植物甾醇血症)患者的治疗。

2. 《2014年CCEP血脂异常防治专家建议》

3. 《2015降胆固醇药物联合应用中国专家建议》

4. 2015年欧洲心脏病学会年会指南

5. 2015年美国国家脂质协会血脂异常管理指南

6. 2015年美国心脏病学会/美国心脏协会指南

7. 2015年美国糖尿病协会指南