1简介

【通用名】布林佐胺

【适应症】用于治疗原发性和继发性开角型青光眼和高眼压症。也可用于防治激光手术后的眼压升高。可作为对β-阻滞剂无效，或有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β-阻滞剂的协同治疗药物。

【药品分类】眼科用药-降眼压药-碳酸酐酶抑制药

2成分

中文别名：(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物; -4-(乙氨基)-3,4-二氢-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-氨磺酰1,1-二氧化物; 帕瑞唑胺

英文名称：Brinzolamide

英文别名：2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (R)-;AL 4862;2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (4R)-;Brinzolamide (JAN/USP);

CAS No.：138890-62-7

分 子 式：C12H21N3O5S3

分 子 量：383.51

沸 点：586 °C at 760mmHg

闪 光 点：308.2 °C

Inchi：InChI=1/C12H21N3O5S3/c1-3-14-10-8-15(5-4-6-20-2)23(18,19)12-9(10)7-11(21-12)22(13,16)17/h7,10,14H,3-6,8H2,1-2H3,(H2,13,16,17)/t10-/m0/s1 密 度：1.5 g/cm3

分子结构：

3制备

硫脲(1.287kg，16.93mo1)、苄基氯(1.858L，2.044kg，16.14mo1)、13.5L乙醇和4.5L水，一起回流2h。在20min中，冷却至74℃。依次加入3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(3.0kg，15.38mo1)和10L4mol/L氢氧化钠水溶液。回流3h至反应完全，冷至室温过夜。然后加入10L水，搅拌30min，再加入3L 5.25%次氯酸钠溶液，再搅拌30min。过滤收集固体，用4×2.5L水和3×2L异丙醇洗，室温空气中干燥至恒重，得4.224kg化合物(Ⅰ)，收率97%，熔点86～88℃。化合物(Ⅰ)(1kg，3.53mo1)溶于20L乙酸乙酯，在2～10℃和搅拌下，通入氯气至无化合物(Ⅰ)检出。用大空气流量吹1h，然后通入氨气，保持温度5～15℃，反应至中间产物亚磺酰氯完全转化。再用空气吹1h，加入5L水，冷却至15℃。加人钨酸钠三水合物(583g，1.77mo1)，再在5min中加入8L30%双氧水。混合液在35℃搅拌2h，再在室温搅拌16h。加入5L水，分出有机层，再加入5L水。加入亚硫酸氢钠至无过氧化物检出，分出有机层，先用饱和碳酸氢钠洗至Ph值8，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入叔丁基甲基醚，过滤收集固体，用叔丁基甲基醚洗后，在空气中干燥至恒重，得597g化合物(Ⅱ)，收率71%，熔点178～179℃。化合物(Ⅱ)(1.087kg，4.55mo1)溶于22L乙酸乙酯，在冰浴冷却下，加入90%溴化氢过溴吡啶锚(1．305kg，3.67mo1)。在10min中加入544ml硫酸，使温度升至5℃。搅拌1h至反应完全后，再搅拌30min。加入5L水，搅拌5min。分出有机层，用4×5L饱和食盐水洗至洗液的Ph值为3。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入2L二氯甲烷，冷冻15min。过滤收集固体，室温空气中干燥至恒重，得1.041kg化合物(Ⅲ)，收率72%，熔点147～148℃。在氮气保护下，往反应瓶中加入化合物(Ⅲ)(4855g，2.68mo1)和12.5L叔丁基甲基醚，搅拌冷却至-40℃。在30min中加入4.5L 1.2mol/L，(+)-β-氯二异松莰烷基硼的叔丁基甲基醚溶液。在-25～-20℃搅拌3.5h至反应完全，升至0℃，在10min中加入11L 1mol/L氢氧化钠水溶液，使温度升至22℃。在室温剧烈搅拌2h，分出有机层。水层用3L叔丁基甲基醚萃取，剩下的水层用浓盐酸酸化至Ph值1，再用2×4L乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用3L饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩。加入2L甲苯，过滤收集结晶，用2L甲苯洗，再用2L二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重，得498g化合物(Ⅳ)，收率。77%，熔点126～127℃。化合物(Ⅳ)(5350g，1.46mo1)、1.75L二甲亚砜和碳酸钾(605g，4.38mo1)混合，分8份间隔1h加入1-溴-3-甲氧基丙烷(268g，1.75mo1)。加毕，反应至完全，约1.5h。在搅拌下，将反应液倾入18L饱和食盐水中，原来的反应器用水和叔丁基甲基醚洗。反应液和洗液合并，用2×4L叔丁基甲基醚萃取。萃取液用2L 1mol/L氢氧化钠水溶液、2L 1：1次氯酸钠/水、2L饱和食盐水洗。过滤，蒸出大部分溶剂后，再减压在50℃浓缩。得427g化合物(V)，收率94%，为淡黄色油状物。在氮气保护下，将化合物(V)(1.065kg，3.42mo1)加入27L干燥四氢呋喃中，冷至-70℃，在2.5h中，滴加3.08L2.5mol/L正丁基锂的己烷溶液，维持反应液的温度低于-66℃。反应1h后，通入二氧化硫至Ph值4。任温度升至室温，放置过夜。浓缩，剩余物溶于5L水。将其加入0℃的乙酸钠三水合物(2.796kg，20.5mo1)和羟胺-O-磺酸(1.549kg，13.7mo1)溶于6L水的溶液，使温度升至25℃。在室温搅拌15h后，用3×4L乙酸乙酯萃取。萃取液先用饱和碳酸氢钠溶液洗至洗液显碱性，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩。剩余物加入6L二氯甲烷，再加人5g晶种使结晶。过滤收集结晶，用二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重。得748g化合物(Ⅵ)，收率61%，111～113℃。化合物(Ⅵ)(28.5g，0.08mo1)、285ml乙腈和23.4ml原乙酸三甲酯混合，回流16h。冷却1h，蒸出溶剂，剩余物溶于150ml干燥四氢呋喃。在氮气保护下，在4℃加入24.5ml三乙胺和30.5g对甲苯磺酰氯，在4～7℃搅拌2h。在30min中滴加70%乙胺(260ml，2.80mo1)，维持温度低于15℃。加毕，在室温搅拌18.5h。冷至5℃，在1h中滴加280ml浓盐酸，维持温度低于30℃。用2×250ml乙醚萃取，该萃取液再用200ml 1mol/L盐酸萃取。盐酸萃取液用固体碳酸氢钠调至Ph值8，冷冻2h。过滤收集结晶，用水洗。滤液中还含有产物，再用乙酸乙酯萃取。将上述得到的结晶溶于该萃取液，可补加乙酸乙酯。干燥，过滤，浓缩。得24.0g产物，收率78%。可用异丙醇重结晶，熔点125～127℃。

4应用

【用法与用量】用前摇匀，滴入结膜囊，每日2次，一次1滴。对有些患者，每日滴3次可能效果更好。推荐在点药后压迫鼻泪道或轻轻闭上眼睛，以减少眼部应用时的全身吸收剂量。当用本药替代另一种抗青光眼药物时，先停用该药物，并在第2天开始使用本药。假如同时应用不止一种抗青光眼药，滴用时间至少间隔5分钟。

【制剂与规格】布林佐胺滴眼液：1%，5ml。

【不良反应】

1.眼部：一过性雾视、短暂烧灼感和刺痒感、异物感和充血。通常不需要停药。

2.全身：滴眼后可全身吸收，常见副作用有味觉异常，包括苦味、酸味和异味、头痛。25%的用药者出现暂时性口苦。本品滴眼后可能产生磺胺类药物的副作用。一般来说，长期滴用血液中药物水平很低，很少出现口服乙酰唑胺所出现的明显电解质紊乱或其他全身性不良反应。

【禁忌证】

1.对磺胺类药物过敏和不能耐受者禁用本品。

2.有严重肝肾功能障碍者禁用。

【药理作用】碳酸酐酶抑制剂（CAIs）的作用底物是碳酸酐酶（CA），CA存在于包括眼组织在内的很多身体组织内。CA的主要功能是催化CO2+H2O=H2CO2=H+HCO3化学反应的酶。眼内CA活性增高， HCO3过多时，使房水内渗透压升高，房水生成增多，眼压增高。CA有7种类型，其中碳酸酐酶酮功酶||（CA-||）的活性较高，存在与人的睫状体和视网膜种，是房水形成的关键酶。布林佐胺是选择性和亲和力更高的CA-||可以减少房水的分泌，通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了纳和水转运，房水内渗透压下降，房水生成减少，最终降低了眼压。布林佐胺还可以引起视网膜内CO2增高，CO2作用于血管，产生扩血管作用，增加眼灌注压。体外试验中，50%的有效抑制浓度是3.2nM，对CA-||的Ki值是0.13nM。

【药代动力学】布林佐胺局部滴用后被吸收进全身循环。由于它与CA-||有很强的亲和力和抑制作用，因此布林佐胺广泛分布于红细胞中，在全血中具有较长的半衰期（平均接近24d）。布林佐胺与N-脱乙基-布林佐胺在血浆中的浓度很低，通常低于可检测的浓度下限（小于7.5ng/ml）。其临床代谢动力学呈现典型的磺胺类药物的药动学特征，主要代谢部位为肝脏。原药及其代谢产物（N-脱乙基-布林佐胺）主要通过肾脏排泄。提要后，CA活性可在4周内基本恢复。

5注意事项

1.孕妇：应该慎用。

2.哺乳妇女：在哺乳期最好停用本品。

3.小儿：儿童的用药安全性尚未确立，要慎用。

4.为避免增加全身副作用，本品不要和口服碳酸酐酶抑制剂同时使用。

5.长期使用应该进行血、尿常规检查和肝功能检查。

6.治疗闭角型青光眼的疗效尚未确立。不同眼药水之间至少间隔10分钟给药。

【FDA妊娠分级 】

C级: 动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。

1成份

活性成份：盐酸西那卡塞

化学名称：N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三幅甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐

化学结构式：

分子式：C22H22F3N·HCl

分子量：393.87

2性状

本品为淡绿色至淡黄绿色薄膜衣片（25mg）或淡黄色薄膜衣片（75mg），除去包衣后显白色至微黄色。

3适应症

本品用于治疗慢性肾病（CKD）维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。

4规格

（1）25mg；（2）75mg（以西那卡塞计）

5用法用量

本品应口服，初始剂量为成人25mg（1片），每日1次。药品应随餐服用，或餐后立即服用。药品需整片吞服，不建议切分后服用。

在充分观察患者的全段甲状旁腺激素（IPTH）及血清钙浓度、血清磷浓度的基础上，可逐渐将剂量由25mg递增至75mg每日1次。如甲状旁腺功能亢进仍未得到纠正，每日可给予最大剂量为100mg。增量时，增量调整幅度为每次25mg，增量调整间隔不少于3周。

6不良反应

据日本完成的临床试验结果表明，在573例患者中，发现393例（68.6%）不良反应（包括临床检查值异常），其中主要的不良反应未恶心呕吐124例（21.6%）、胃部不适107例（18.7）、食欲不振56例（9.8%）、腹胀34例（5.9%）等消化系统症状，低钙血症（血清钙降低）84例（14.7%）、QT间期延长33例（5.8%）。

（1）严重不良反应

1）低钙血症（血清钙降低）（13.7%）

由于发生低钙血症时会导致QT间期延长、麻痹、肌肉痉挛、情绪低落、心律不齐、血压下降等临床症状，因此需在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段每周测定1次血清钙浓度、在维持期至少每2周测定1次血清钙浓度。出现低钙血症等症状时，应立即检测血清钙浓度，并酌情使用钙剂或维生素D制剂。且根据情况可减少给药剂量或停用本品（参照注意事项【用法用量方面的注意事项】）。

2）QT间期延长（5.3%）

如出现QT间期延长，应监测血清钙浓度，考虑使用钙剂及维生素D制剂。且根据情况可减少给药剂量或停用本品。

3）消化道出血、消化道溃疡（发生率不明）

需密切观察如出现消化道出血、消化道溃疡等症状时，应立即停用本品并采取适当措施。

4）意识水平降低（0.2%）、短暂性意识丧失（0.2%）

如出现意识水平降低、短暂性意识丧失等情况时，应立即停用本品并采取适当措施。

5）猝死（0.3%）

在服用本品的病例报告中有原因不明的猝死。

（2）其他不良反应

出现以下症状时应采取减量或停药等适当措施。 *发生率不明

7禁忌

对本药成分有过敏史的患者。

8注意事项

1.以下患者慎用本药

（1）低钙血症患者（可能会导致低钙血症的恶化）

（2）有癫痫发作风险或有癫痫既往史的患者（有报道在国外临床试验中，在有癫痫既往史患者中可见癫痫发作的病例）

（3）肝功能异常患者（本药通过肝脏代谢，因此肝功能异常患者的药物暴露量会增加）

（4）消化道出血或有消化道溃疡既往史的患者（有症状恶化或复发的可能）

2.重要注意事项

（1）在本品的使用过程中应定期测定血清钙值，密切注意避免低钙血症。在发生低钙血症或有可能发生低钙血症时，应在考虑减少本品剂量的同时，酌情使用钙剂或维生素D制剂。在本品的使用过程中如中止钙剂或维生素D制剂的使用，须注意低钙血症的发生。作为可能与低钙血症相关的症状，在本品的临床试验中有QT间期延长、麻痹、肌肉痉挛、心情不佳、心律不齐、血压下降及癫痫等的报告。

（2）在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段应密切观察患者的症状，注意不良反应等的发生。

3.用法用量方面的注意事项

（1）本品具有降低血钙浓度的作用，因此应在确定患者无血清钙降低（通常为9.0mg/dl以上）后再开始使用。

（2）在本品的黑耀初期阶段及剂量调整阶段需至少每周测定1次、维持期需至少每2周测定1次血清钙浓度。血清钙浓度低于8.4mg/dl时，需采取如下表所示的措施。

为了正确判断本品的有效性及安全性，建议在服药前检查血清钙。当存在低白蛋白血症（血清白蛋白值低于4.0g/dl）时，推荐采用校正血清钙作为观察指标。

校正钙浓度的计算方法：

校正钙浓度（mg/dl）=血清钙（mg/dl）-血清白蛋白（g/dl）+4.0

（3）为了将IPTH维持在管理目标值，需定期测定IPTH水平。在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段（目标为开始给药后约3个月），每两周测定1次IPTH浓度，IPTH水平基本稳定后，每月测定1次。为了正确判断本品的有效性及安全性，希望在服药前测定IPTH。

4.用药须知

对于PTP包装的药品，请指导患者从PTP板中取出药物后服用（有因误服PTP板儿造成坚硬边角刺入食道粘膜，导致穿孔、纵膈炎症等严重并发症的文献报道）。

5.其他注意事项

（1）有国外文献报道，在国外临床试验中，与透析中的患者相比，透析诱导前伴有继发性甲状旁腺功能亢进症的慢性肾功能不全患者使用本品后，更容易发生低钙血症（血清钙浓度低于8.4mg/dl），且在透析诱导前使用本品的适应症未获得批准。

（2）有国外文献报道，在国外由于服用本品导致IPTH过度下降，从而吃西安了非动力性骨病。

（3）有国外文献报道，在国外由于用药后导致IPTH急剧下降，出现了伴有低钙血症及低磷血症的饥饿谷歌综合征。

9孕妇及哺乳期妇女用药

1.不推荐孕妇及可能怀孕的妇女使用本品，不得已使用时，只有在判定治疗利益大于危险性时方可给药。（对孕妇用药的安全性尚未建立。在动物实验（大鼠及兔）中观察到母体动物出现低钙血症、体重增加抑制及摄食量减少、胎儿体重减轻的症状，且在动物实验（大鼠及兔）中有报告指出药物可以通过胎盘）。妊娠等级C级。

2.哺乳期妇女应尽量避免使用本品，不得已使用时，应中止哺乳。（有报告指出在动物试验（大鼠）中药物会分泌到乳汁中，且观察到药物对哺乳期新生儿体重增加抑制作用。

10儿童用药

对低出生体重儿、新生儿、婴幼儿以及儿童用药的安全性尚未确立（无使用经验）。

11老年用药

由于65岁以上患者较65岁以下患者其不良反应（特别是QT间期延长）的发生率呈增高的趋势，因此发现不良反应时应及时减少剂量或及时停药。

12药物相互作用

1.合并用药注意事项

2.药物相互作用

国外以健康成人的研究结果表明，影响胃部pH值的药物（如碳酸钙等）对本品药代动力学没有影响。有关磷吸附剂（盐酸司维拉姆）的临床研究结果表明盐酸司维拉姆对本品的药代动力学没有影响。

另外在国外以健康成人为对象，研究了本品对华法林的药代动力学及药效学的影响，结果表明本品对R-及S-华法林的药代动力学及药效学（凝血酶原时间以及凝血因子Ⅶ的活性）不造成影响。

13药物过量

本品药物过量可导致低钙血症。怀疑或明确药物过量时应观察低钙血症的征兆及症状，在发生或可能发生低钙血症时，应考虑静脉补充钙剂。由于本品的蛋白结合率较高，所以血液透析不能成为药物过量时的有效处理措施。

14药理毒理

1.药理作用

盐酸西那卡塞作用于甲状旁腺细胞表面存在的钙受体，进而抑制甲状旁腺素（PTH）的分泌而降低血清PTH浓度。

2.毒理作用

重复给药毒性

动物重复给药毒性试验中，均出现了与盐酸西那卡塞药理作用相关的血浆钙离子浓度降低。

大鼠重复给药26周试验：5mg/kg组病理组织学检查可见盲肠粘膜增生，无毒性反应剂量5mg/kg。

犬重复给药4周试验：盐酸西那卡塞给药剂量为5、50、100mg/kg。中高剂量组可见呕吐、尿量增加及尿中电解质浓度变化；高剂量组可见自发运动减少、震颤及红细胞数降低。该试验无毒性反应剂量为<5mg/kg。

猴重复给药毒性试验：13周试验：盐酸西那卡塞50、100mg/kg组可见摄食量减少引起的体重增加的受抑、呕吐和稀便或水样便；100mg/kg以上剂量组可见QT及QTc间期的延长、血液学值的变化（Hb及Ht值的降低、PT及APTT的延长）及血液生化值的变化（AST、ALT及TG升高），该试验的无毒性反应剂量为5mg/kg。52周试验：盐酸西那卡塞50、100mg/kg组可见摄食量减少因为的体重增加的抑制、呕吐和稀便或水样便；50mg/kg组可见红细胞的降低，ALT、AST及TG升高。所有盐酸西那卡塞给药组雄性动物睾丸激素浓度均下降，但未见与睾丸激素浓度下降有关的睾丸及副生殖器病理变化。该试验的无毒性反应剂量为5mg/kg。

遗传毒性

盐酸西那卡塞污染物致突变性检测（Ames试验）、哺乳动物细胞基因突变试验及染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

盐酸西那卡塞对母体大鼠的生育力及早期胚胎发育未见明显影响。妊娠母体动物经口给予盐酸西那卡塞，大鼠（15mg/kg以上）和兔（12mg/kg以上）可见体重增加减少，25mg/kg以上出现罗音。兔在200mg/kg时出现粪便减少、呼吸困难、罗音及死亡。大鼠及兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，25mg/kg以上组均出现胎仔体重减轻，未见致畸性。15mg/kg以上组大鼠子代（F1）在哺乳期出现体重增加减少。对母体动物及F2代未见影响。

盐酸西那卡塞可由母体转移到胎儿体内。

致癌性

进行了小鼠及大鼠104周致癌试验，未见药物的致癌性。大鼠可见甲状腺旁滤泡细胞（C细胞）腺瘤发生率降低，雄性较明显。小鼠中可见睾丸血管及肾脏肾小管中矿物质沉着，大鼠中可见心脏、肾脏、肺、坐骨神经、附睾及睾丸血管及脊髓脊膜细胞、肌层中矿物质沉着。

15药代动力学

据文献报道

1.单次口服给药时的血药浓度

血液透析患者（日本透析患者）空腹单词口服给予本品25、50及100mg时，非透析日及透析日的血浆中西那卡塞浓度随剂量的增加而升高，呈二相性消除。透析未对药代动力学参数造成影响。

2.多次口服给药时的血药浓度

以血液透析患者（日本透析患者）为对象，研究多次给药时血浆西那卡塞谷浓度的变化，该研究最长随访时间为53周，未发现多次用药后患者血浆西那卡塞谷浓度值出现波动，证实多次给药后血浆中西那卡塞浓度达到了稳定状态。

3.饮食的影响

研究了以健康成人（日本人）为对象、单词口服给予本品50mg时饮食对本品的药代动力学的影响，由于空腹及餐后给药的药代动力学参数基本呈现同样的数值，因此认为饮食对本品的药代动力学影响很小。

4.蛋白结合率

健康成人（日本人）的体外药物试验数据显示，西那卡塞（25~100ng/ml）的血浆蛋白结合率较高，男性为96.67~97.6%、女性为94.33~97.67%，男女间无差异。此外，单次口服给予盐酸西那卡塞后，肝功能正常者及肝功能异常患者（非日本人）药物血浆蛋白结合率为94.7~97.1%，肾功能正常者及肾功能异常患者（非日本人）的药物血浆蛋白结合率为92.7~95.1%，数值基本相同。这表明西那卡塞主要与白蛋白结合，且与白蛋白上的结合位点site Ⅱ具有较高结合性。

5.代谢

以健康成人（非日本人）为对象，单次口服C标记的药物75mg，观察结果表明西那卡塞通过N-脱烷基化或萘环的氧化而被迅速代谢。

6.排泄

健康成人（日本人）的药代动力学研究表明，药物原型在尿液中的排泄率非常低，多次给药对药物从尿液中的排泄率无影响。以健康成人（非日本人）为对象，单次口服C标记的药物75mg，结果表明本品主要以代谢产物的形式从尿液中排泄。

16贮藏

密闭，不超过25℃保存。

17包装

铝塑包装，10片/盒

18有效期

36个月

19执行标准

进口药品注册标准JX20090054

1百科名片

利福布汀（rifabutin，LM427）为一个含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具广谱抗菌活性。其作用机制与利福平一样，可与微生物的DNA依赖性RNA多聚酶 β亚基形成稳定的结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌 RNA的合成。在国外已被批准用于预防和治疗HIV 感染者鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌复合体（ MAC）的广泛播散性感染，也用于多重耐药结核病的治疗。

2基本信息

中文名称：利福布丁

英文名称：Rifabutin

中文别名：利福布汀;4-N-异丁基螺哌啶利福霉素 S;4-脱氧-3,4-[2-螺(N-异丁基-4-哌啶基)]-(1H)-咪唑并-(2,5-双氢)利福霉素S;螺哌啶利福霉素S

C A S 号：72559-06-9

根据客户要求包装分 子 量：847

分 子 式：C46H62N4O11

标 准：CP标准 和 USP25

含 量：≥98%

包 装：1KG/袋

性 状：紫红色结晶性粉末。极易溶于氯仿，溶于甲醇，微溶于乙醇，极微溶于水。UV最大吸收(甲醇)：493，315，274，238nm。

用途

为利福霉素的螺旋哌啶衍生物，对结核杆菌的抑制作用比利福平约强4倍。主要用于分歧杆菌的肺部感染，对利福平耐药的结核杆菌菌株有效，可用于耐药，复治结核病例，细胞内分歧杆菌感染及艾滋病的治疗

成分及功能

利福布汀主要成分:

明希欣（利福布汀胶囊）

利福布汀功能主治:

1、与其他抗结核药联合用于（1）分枝杆菌感染尤其是耐药结核的治疗；（2）非结核性分枝杆菌感染的治疗。 2、用于hiv阳性患者鸟胞内分枝杆菌复合体感染的预防；亦可与其他药联合用于播散性鸟胞内分枝杆菌复合体感染的治疗。 3、其他对本品敏感的细菌感染

3药理特性和临床应用

适应症

本品适用于与其他抗结核药联合治疗结核分枝杆菌所致的各型结核病，亦可用于非结核分枝杆菌感染的治疗。本品还适用于晚期HIV感染病人预防MAC的播散。

不良反应

一般耐受性较好，病人的尿液，粪便，唾液，痰，汗，眼泪，皮肤可被利福布汀染成棕黄色，隐形眼镜常持久染色。中断治疗的原因有皮疹、胃肠道反应、中性粒细胞减少，偶尔出现血小板机能不全。发生率小于1%的不良反应包括流感样综合征、肝炎、溶血、关节痛、骨髓炎、呼吸困难。尚未完全确立的不良反应包括惊厥、麻木、失语、非特异性T波改变。

HIV阳性患者单用利福布汀做预防性治疗时偶尔出现葡萄膜炎，若剂量增大，发生率也增高。可使用氢化可的松眼药水治疗，重症者可能数周后症状才能缓解。一旦出现葡萄膜炎应暂停利福布汀。轻症者可以再次使用，若症状复现则必须停用。

抗菌作用特点

分枝杆菌

利福布汀对许多分枝杆菌均有抗菌活性，对 MAC的MIC（0.25mg/L）低于环丙沙星、氯苯吩嗪、克拉霉素、阿奇霉素、异烟肼、乙胺丁醇和阿米卡星，是利福子的1/2～1/16。对MAC的最低杀菌浓度（MBC）通常是MIC的16～32倍。对结核分枝杆菌的体外抗菌活性是利福平的2～4倍，被认为是由于利福布汀与RNA多聚酶β亚基有更高的亲和力。对麻风分枝杆菌的MIC（0.2mg/L）是利福平的1/2。对其它非典型分枝杆菌（包括堪萨斯分校杆菌，海分枝杆菌，牛结核分枝杆菌，嗜血分枝杆菌等）的MIC<2mg/L。利福布汀对MAC具有抗菌后效应（PAE），且此效应与药物浓度呈正比。对结核分枝杆菌的PAE可达数天，但药物必须与细菌接触24h以上才有此效应。通常其它抗分枝杆菌药如异烟肼、氯苯吩嗪、环丙沙星、阿米卡星、罗红霉素等与利福布汀合用对抗菌活性具有不同程度的相加作用。MAC和结核分枝杆菌对利福布汀的原发耐药率较低，仅为利福平的1/100～1/ 1000，经诱导后耐药率的增加也远低于利福平。

利福布汀是一个高亲脂性药物，具有极强的膜透过能力，可浓集于中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞内。利福布汀对MAC、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌在巨噬细胞内的抗菌活性较利福平强。若与环丙沙星、乙胺丁醇、阿米卡星等药联用可增强胞内杀菌活性。

利福布汀对MAC感染鼠的疗效与药物敏感度、剂量、给药时间和疗程有关，体内抗MAC效果优于阿齐霉素和利福喷汀。乙胺丁醇和克拉霉素的联合治疗效果好于单独用药。利福布汀对结核分枝杆菌感染鼠的治疗效果优于异烟肼，对异烟肼耐药菌同样有效，且治疗周期更短。

其它细菌及微生物

除分枝杆菌外，利福布汀对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和酿脓链球菌也有很强抗菌活性（MIC< 0.01mg/L），对肺炎链球菌和粪链球菌活性较弱（MIC 分别为1.25和25mg/L），对肠杆菌科细菌抗菌活性很弱，但在某些促渗透多肽的作用下可提高活性。另外，利福布汀对奈瑟氏球菌、嗜血菌、军团菌、弯曲菌也有强抗菌活性。其中对杜氏嗜血菌、空肠弯曲菌和幽门螺杆菌的MIC分别为0.016、0.62和0.0078mg/L。利福布汀对砂眼衣原体的MIC<0.008mg/L，且不被诱导耐药。利福布汀对鼠弓形体有效，能显著提高弓形虫感染鼠的存活率。

临床药理

体内过程与药物动力学

利福布汀口服吸收较差，生物利用度约为20%，食物影响吸收速度仅不影响吸收程度[表现为血药峰浓度降低，达峰时间延长，但药一时曲线下面积（AUC）不变]。利福布汀能透入各种组织与体液，尤以胆道中浓度最高，可达血药浓度的300～500倍，脑脊液中含药量较低，约为血药浓度的50%。正常人口服 600mg后3h达峰浓度0.4～0.6mg/L，远低于利福平（12～14mg/L）。血浆半衰期个体差异较大，平均为45 ±16h，远大于利福平（3.5±0.8h）。血浆蛋白结合率为72%～85%，分布容积为45±17L/kg，总体清除率为0.69±0.32L/（h·kg）。药物经消化道吸收后能迅速经胆汁排泄，经尿排泄的原形药物极少。药物经肝药酶代谢，主要代谢产物为25－O-去乙酰利福布汀和31- OH-利福布汀，前者有与母体相同的抗菌活性，后者抗菌活性为母体的1/10。肝功能轻度损害时，体内药物动力学行为无明显改变；当肝功能受损严重时，AUC 增加明显。肾功能不全时，末发现药物蓄积现象，性别和年龄对其体内过程无明显影响。同利福平一样，利福布汀对肝微粒体酶有诱导作用，连续用药10d，AUC 下降38%，血药浓度也逐渐下降。

药物相互作用

由于利福布汀能诱导肝微粒体酶，因此作为肝微粒体底物的药物若同时服用，代谢要受影响，如齐多夫定与利福布汀合用，其血药峰浓度下降48%，AUC下降32%。相反，利福布汀与具有酶抑制作用的药物合用时，其本身代谢也要受影响，如与氟康唑合用，其血药峰浓度和AUC均增大，血药清除率降低。利福布汀与克拉霉素的作用具有双向性，前者可加速后者的代谢进程，而后者可延缓前者的代谢进程。

治疗应用

MAC感染

一项双盲、随机、安慰剂对照试验表明，单剂量给予艾滋病患者利福布汀300mg，可有效降低MAC感染的发生率。患者的耐受良好，长期给药无耐药菌出现。对于艾滋病患者MAC感染的治疗多采取联合用药，如利福布汀、氯苯吩嗪、异烟肼、乙胺丁醇四联疗法，6个月内痰菌阴转率达70%。但另外的研究表明，大环内酯类抗生素（克拉霉素，阿奇霉素）和乙胺丁醇二联疗法的疗效似乎更好。

结核分枝杆菌感染

艾滋病患者的结核分枝杆菌感染多采取联合化疗。在一项对照研究中，利福布汀+异烟肼在6个月疗程中痰菌阴转率和临床症状体征的改善与利福子+异烟肼相似，但利福布汀阴转时间更短。多中心对照研究表明，利福布汀联合其它抗结核药治疗结核分枝杆菌感染（无HIV感染）在痰菌阴转和临床症状改善上优于利福平，150mg剂量组与300mg剂量组的疗效相当，但不良反应发生率更低。对多重耐药（利福平和异烟肼）结核分枝杆菌的治疗，利福布汀的痰菌阴转率可达34%，大多数患者的临床症状消失。

注意事项

1.HIV/AIDS合并活动性结核病人在没有其他抗结核药物联合治疗的情况下，利福布汀不能用于预防MAC，易导致结核分枝杆菌对利福布汀和利福平产生耐药。还没有证据说明利福布汀可用于结核病的预防治疗，需要同时预防结核病和 MAC的患者应同时口服INH和利福布汀。 2.妊娠期：动物实验中本品对胎儿骨骼生长有影响，故妊娠妇女只有在利大于弊时方可使用。

3.合并严重肾功能损害的剂量应减半，而轻、中度肾功能损害者无需调整剂量。

4.1岁以下婴儿每日平均剂量为18.5mg/kg，2～10岁8.6mg/kg，14～16岁4mg/kg。其不良反应主要包括白血病、中性粒细胞减少和皮疹，还有角膜沉积症，但并不影响视力。喂药时最好与食物混合。

5.逾量处理：洗胃后向胃内注入活性炭糊，可以帮助吸收胃肠道内残存的药物。由于85%的利福布汀与蛋白结合，它广泛分布在组织内，很少通过尿道排泄，因此血透和利尿都不能有效减少患者体内残存药物。

4药物相互作用

1.利福布汀干扰细胞色素 P450 3A的酶系统，降低需要上述酶参与代谢的所有药物的血浓度。同时利福布汀本身又是通过CYP3A代谢的，故任何抑制CYP3A的药物都将增加利福布汀的血浓度。 2.抗真菌药：利福布汀每日300mg，用于接受每日齐多夫定(zidovudine)500mg和氟康唑(fluconazole)200mg共2周的HIV感染者，利福布汀的 AUC增加82%，浓度峰值增加88%。但利福布汀并不影响氟康唑的药代动力学；与伊曲康唑(itraconazole)每日200mg联用时，伊曲康唑的AUC和浓度峰值分别下降70%～75%。

3.抗肺孢菌药：HIV感染病人每日利福布汀300mg/d与氨苯砜50mg联用时氨苯砜的 AUC下降27%～40%；如与SMZ-TMP联用，可使后者的AUC下降15%～20%，但SMZ-TMP并不改变利福布汀的药代动力学。

4.抗逆转录病毒制剂：HIV感染病人每日使用利福布汀300mg时，地拉韦啶的AUC下降80%，浓度峰值下降75%；地拉韦啶会使利福布汀AUC增加100%。

5.克拉霉素：HIV感染者每日利福布汀300mg与克拉霉素联用，克拉霉素的AUC下降50%，而利福布汀的AUC则增加75%。

6.口服避孕药：利福布汀使口服避孕药的 AUC和浓度峰值均降低。

1基本内容

中文名称：无水柠檬酸镁

中文别名：柠檬酸镁(2:3);柠檬酸镁(无水)

英文名称：magnesium hydrogencitrate

英文别名：Citroma; magnesium 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate(2:3); magnesium 3-carboxy-3-hydroxy-pentanedioate(3:2); magnesium 3-carboxy-3-hydroxy-glutarate(3:2); Magnesium citrate,anhydrous; Magnesium citrate anhydrous

CAS号：144-23-0

EINECS号：222-093-9

分子式：C12H10Mg3O14

分子量：451.11

分子结构：（右图）

产品用途：用于制药工业

1名称

中文名称:富马酸卢帕他定

英文名称:Rupatadine fumarate

英文别名:8-Chloro-6,11-dihydro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridyl)methyl]-4-piperidylidene]-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine fumarate

2基本指标

1药品成份

化学名称：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐（1：1）一水合物。

化学分子式C16H15F6N5O·H3PO4·H2O

化学结构式：

【分子量】523.32

2药品性状

25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

单药治疗

本品配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

与二甲双胍联用

当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。

肾功能不全的患者

轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性≤ 1.7 mg/dL 和女性≤ 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。

中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 1.7 至≤3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg，每日一次。

严重肾功能不全的患者（肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25 mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。

由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。

不良反应

在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。

关于本品单药治疗或本品与吡格列酮或格列美脲+/-二甲双胍的联合治疗的安慰剂对照的临床研究：发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应为鼻咽炎（单药治疗）；上呼吸道感染、头痛（与吡格列酮联合治疗）；低血糖、鼻咽炎、头痛[与格列美脲联合治疗（+/-二甲双胍）]。

禁忌

对本品中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。）

注意事项

本品不得用于1 型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。

胰腺炎：在上市后经验中，有服用西格列汀的患者出现急性胰腺炎的报告，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告是自发提交的，且报告发生的人群数量不确定，通常不可能可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。患者应被告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的，剧烈的腹痛。有报道提示停用西格列汀后胰腺炎症状消失。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用西格列汀和其他可疑的药物。

肾功能不全患者用药：本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似，在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中，建议减少本品的剂量（参见用法用量，肾功能不全患者）。

超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson 综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服给予西格列汀的剂量分别高达250mg/kg 和125mg/kg 时未产生畸形（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，分别达人体暴露量的32 倍和22 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）的发生率有轻度升高（按照成人每日推荐剂量100mg 计算，大约是人体暴露量的100 倍）。在大鼠口服给予剂量达每日1000mg/kg 时，观察到雄性和雌性后代断奶前平均体重有轻微降低，雄性后代断奶后体重增加。然而，动物生殖研究结果并不总是能够预测人体的反应情况。

目前没有在怀孕妇女中进行充分的和对照良好的研究；因此，本品在怀孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖药物一样，不建议在怀孕女性中使用本品。

西格列汀能够从哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人类乳汁中分泌。因此，本品不宜应用于哺乳期女性。

【儿童用药】

目前，尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。

【老年患者用药】

临床研究中，本品在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品，因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。

药物相互作用

在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。

在2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。

在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如：奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如：昔多芬）。

地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。

本品单剂量口服100mg 和环孢素A（一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC 值和Cmax值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂（例如：酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。

药理作用

西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。

药效学

在2 型糖尿病患者中，单次口服本品可在24 小时内抑制DPP-4 酶活性，从而使活性GLP-1和GIP 的循环浓度升高2 至3 倍、增加胰岛素和C 肽的血浆水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。

在二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的2 型糖尿病患者参加的临床研究中，接受西格列汀每日100mg（50mg，每日两次）和二甲双胍联合治疗的患者的全天血糖水平显著低于接受安慰剂联合二甲双胍治疗的患者（参见图1）。

图1：经过为期4周的西格列汀50mg，每日两次联合二甲双胍或安慰剂联合二甲双胍治疗后的24小时血糖曲线

为期18 周和24 周的III 期临床研究中，本品每日100mg，在2 型糖尿病患者中能够显著改善β 细胞功能，后者可通过若干指标进行评估，包括HOMA-β（稳态模式评估法胰岛素分泌指数）、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β 细胞反应性。

在II 期临床研究中，本品50mg，每日两次的降血糖疗效不优于本品100mg，每日一次。

在健康成人受试者参加的随机化、安慰剂对照、双盲、双模拟、4 阶段交叉设计研究中，研究者比较了西格列汀和二甲双胍联合治疗以及西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗或安慰剂对餐后活性GLP-1，总GLP-1 和血糖浓度的影响，每种治疗方案为期2 天。与安慰剂相比，受试者单独服用西格列汀或单独服用二甲双胍后，餐后4 小时的加权平均活性GLP-1 浓度增加约2 倍。受试者接受西格列汀和二甲双胍联合治疗对活性GLP-1 浓度的效应具有叠加作用，相比安慰剂增加活性GLP-1 浓度约4 倍。西格列汀单药治疗仅增加活性GLP-1 浓度，表明它对DPP-4 的抑制作用，而二甲双胍单药治疗可程度相似地增加活性和总GLP-1 浓度。这些数据与药物增加活性GLP-1 浓度的不同机制相一致。这项研究的结果还证明，西格列汀而不是二甲双胍，可以增加活性GIP 浓度。

在健康受试者参加的研究中，本品不会降低血糖水平或导致低血糖，表明药物的促胰岛素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依赖性。

药代动力学

对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药100mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1 至4 小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax中值）。西格列汀的血药AUC 与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后，西格列汀的平均血药AUC 为8.52μM·hr，Cmax为950 nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。服用西格列汀100mg 达到稳态时的血浆AUC 与初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间西格列汀AUC 的变异系数较小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受试者和2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。

吸收

西格列汀的绝对生物利用度大约为87%。因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。

分布

健康受试者单剂静脉注射西格列汀100mg，平均稳态分布容积大约为198公升。西格列汀可逆性结合血浆蛋白的结合率较低（38%）。

代谢

西格列汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约79%西格列汀是以原型从尿中排泄。

口服[C]标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约16%的放射活性。检测到6 种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆DPP-4 的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。

排泄

健康受试者口服[14C]标记的西格列汀一周内，由粪便（13%）或由尿（87%）中检测出的放射性活性约100%。西格列汀口服给药100mg 表观终末半衰期t1/2大约为12.4 小时，肾清除率大约为350 mL/min。

西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。

特殊患者

肾功能不全：一项单剂量、开放性的研究评估了本品50mg 在不同程度慢性肾功能不全患者中的药代动力学，并与正常健康对照受试者比较。本研究包括的肾功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分为轻度（50 至低于80 mL/min）、中度（30 至低于50 mL/min）和重度（低于30 mL/min），重度还包括终末期肾病（ESRD）进行血液透析治疗的患者。肌酐清除率通过测量24 小时尿肌酐清除值计算或通过血清肌酐水平应用Cockcroft-Gault 公式估计：

肌酐清除率 = [140 – 年龄（岁）] x 体重 (kg) {x 0.85 女性患者}

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[72 x 血清肌酐(mg/dL)]

轻度肾功能不全的患者与对照的正常健康受试者相比，对西格列汀的血浆浓度影响没有临床意义。与对照的正常健康受试者相比，观察到中度肾功能不全的患者西格列汀血浆AUC大约增加2 倍；重度肾功能不全和终末期肾病正在进行透析的患者，观察到西格列汀血浆AUC 大约增加4 倍。西格列汀可以少量被透析清除（用药后4 小时开始透析，透析时间为3至4 小时，大约13.5%被透析清除）。为了达到与正常肾功能患者相似的血浆浓度，建议对中、重度和终末期肾病需要透析的患者降低药物剂量（见用法用量，肾功能不全患者”部分）

肝功能不全：与作为对照的健康受试者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 积分7 至9）单剂服用本品100mg 后，西格列汀平均AUC 和Cmax分别增加约21%和13%。这些差异没有临床意义。对于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要对本品进行剂量调整。

目前尚没有严重肝功能不全患者（Child-Pugh 积分>9）的临床用药经验。然而，由于西格列汀主要通过肾清除，预计严重肝功能不全不会对西格列汀的药代动力学产生影响。

老年患者：无需根据年龄调整剂量。依据对I 期和II 期的人群药代动力学数据分析的结果，年龄未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65 岁至80 岁）的西格列汀血浆浓度大约高19%。

儿童：本品未在儿童患者中进行临床研究。

性别：无需根据性别调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据分析的结果，性别未对西格列汀药代动力学产生有临床意义的影响。

种族：无需根据种族调整剂量。依据对包括白种人、西班牙裔人、黑人、亚洲人和其他种族人群受试者的I 期药代动力学数据和I 期II 期人群药代动力学数据的分析结果，种族未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

体重指数（BMI）：无需根据体重指数调整剂量。依据对I 期药代动力学数据和I 期II期人群药代动力学数据的分析结果，体重指数未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

2型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀药代动力学的结果与健康受试者基本相似。

3研发历程

随着糖尿病发病率的不断上升， 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟，限制其临床应用。后续研究发现，GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平，安全治疗T2DM的可行靶点。

2000年元旦前后，默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目，在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物，通过合成改良2000多个化合物，最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能，通过毒理和安评之后，很快也进入临床试验，并改称西格列汀。在临床研究阶段，默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进，和多项注册研究同时策略，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 （商品名，捷诺维）上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了应用‘列汀（-gliptin）’类治疗糖尿病的新时代。

经上市后全球超过上千万余张处方的检验，西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性，成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉，各种奖项接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日，中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维（磷酸西格列汀）在中国上市， 使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的（DPP-4）抑制剂。

4获奖大事

2007年，捷诺维荣膺有“医药界诺贝尔奖”之称的Prix Galien (艾伦奖)最佳药物奖。

2006年6月荣获美国总统绿色化学挑战奖。

5指南推荐

2012年ADA/EASD个体化血糖控制立场声明

2010年中国2型糖尿病防治指南

2013年美国临床内分泌医师协会（AACA）指南

6临床数据

单药治疗

磷酸西格列汀片2项临床研究评估了本品单药治疗的疗效和安全性。相比安慰剂，本品100mg，每日一次，能够显著改善患者的HbA1c 水平（在为期18 周和为期24 周的研究中，本品治疗组患者的HbA1c 水平的变化相比安慰剂分别为0.60%和0.79%）、空腹血糖水平（FPG）和2 小时餐后血糖水平（PPG）。在确诊糖尿病时间较短（小于3 年）或基线HbA1c 水平较高的患者中，HbA1c 水平的降低程度较大。在为期18 周和24 周的临床研究中，对于研究入组时未接受抗高血糖药物治疗的患者，本品治疗组患者的HbA1c 水平与基线相比分别降低0.67%和0.85%，安慰剂治疗组患者的HbA1c 水平与基线相比分别降低0.10%和0.18%。在这两项研究中，本品治疗组患者在第3 周的空腹血糖水平与安慰剂治疗组相比显著下降（为期18 周的研究，19.3mg/dL；为期24 周的研究，15.8mg/dL），第3 周是研究测定空腹血糖水平的第一个时间点。本品每日100mg 治疗2 型糖尿病患者能够显著改善β 细胞功能，后者可通过若干指标进行评估，包括HOMA-β（稳态模式评估法胰岛素分泌指数）、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β 细胞反应性。在接受本品治疗的患者中，低血糖的发生率与安慰剂组相似。在两项研究中，本品治疗组患者的体重与基线相比没有增加，而安慰剂组患者的体重与基线相比略有减轻。

在2 型糖尿病合并慢性肾功能不全（肌酐清除率< 50 mL/min）患者参加的一项研究中，本品的安全性与耐受性和安慰剂基本相似。此外，与安慰剂相比，本品降低HbA1C 水平和空腹血糖水平的程度与其它单药治疗临床研究的结果基本相似（参见药代动力学，特殊患者，肾功能不全）。

联合治疗

总共有701 例2 型糖尿病患者参加了这项为期24 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验的目的是评估本品与二甲双胍联合治疗的有效性。所有患者均是以二甲双胍单药治疗开始，并且剂量增加到至少1500mg/天。患者随机接受添加本品100 mg 或安慰剂给药，每日一次。与正在进行的二甲双胍治疗基础上添加安慰剂相比，在正在进行的二甲双胍治疗基础上加用西格列汀可以显著改善HbA1c (-0.65%)、FPG (-25.4 mg/dL)和2 PPG (-50.6 mg/dL)。

与安慰剂相比，HbA1c 的改善不受下列因素影响：基线HbA1c、既往的抗糖尿病药物治疗、性别、年龄、基线体重指数、糖尿病诊断时间、存在代谢综合征或胰岛素抵抗(HOMA-IR)或胰岛素分泌的(HOMA-β)的标准参数。与接受安慰剂的患者相比，接受本品治疗患者的总胆固醇、非HDL 胆固醇和甘油三酯有轻微下降。在两个治疗组中，观察到体重有相似程度的下降。

安全性研究

TECOS是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，由默沙东申办，牛津大学糖尿病试验团队和杜克大学临床研究中心牵头实施。患者入组始于2008年，直至2012年，研究随机入组了来自38个国家和地区总计14735位2型糖尿病患者，中位随访期为3年（最长随访近6年）。

本研究为进行常规治疗的2型糖尿病患者加入默沙东研发的DPP-4抑制剂西格列汀（捷诺维）或安慰剂，在血糖控制相近的条件下评估其心血管安全性。与无西格列汀的常规治疗相比，此试验达到了心血管复合终点的非劣效主要终点，该主要复合终点包括以下任意心血管事件首次发生的时间: 心血管相关死亡，非致死性心梗、非致死性卒中，不稳定性心绞痛致住院。

整体而言，在意向治疗人群分析中(风险比=0.98; 95%置信区间[0.89-1.08])，安慰剂组主要终点发生约11.6%(n=851)，西格列汀组的主要终点发生约11.4%(n=839)；在符合方案人群分析中(风险比=0.98; 95%置信区间[0.88-1.09]; 非劣效p值<0.001)，西格列汀组和安慰剂组中患者达到主要终点的百分比均为9.6%。此外，在两个关键次要终点中，相对于安慰剂，西格列汀不增加心力衰竭致住院的风险，同时两组全因死亡率也非常相近。

TECOS试验进一步证实了西格列汀在心血管包括心衰方面的安全性，为西格列汀在2型糖尿病患者中的应用，提供了新证据。此外，鉴于此次试验入组的亚洲人数超过试验总人数的1/5（3265人），其结果对亚洲2型糖尿病患者的治疗具有重要指导意义。

研究人群

年龄≥50岁、有心血管病史的2型糖尿病患者，HbA1c基线介于6.5%到8.0%之间，至少3个月以上剂量稳定

• 二甲双胍、吡格列酮，和/或磺酰脲类药物的单疗法或双疗法治疗或
• 单疗法使用胰岛素，或联合稳定剂量的二甲双胍

主要假设

对比常规治疗辅以安慰剂，在常规治疗中加入捷诺维不会增加导致CV事件或MACE+（首次出现CV相关死 亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定性心绞痛致住院的时间的复合终点）的风险（非劣效）

试验分组

（两组均按照当地临床指南制定恰当的血糖控制目标，以期达到相似的血糖控制水平）

• 常规治疗 + 西格列汀
• 常规治疗 + 安慰剂

首要终点

随机分组后第一次出现以下确定事件的时间（心血管死亡，非致死性心梗，非致死性中风或不稳定性心绞痛致住院）

?关键次要终点

首次出现确定的心血管相关死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合终点的时间；出现主要终点中任一终点的时间；全因死亡的时间；充血性心衰（CHF）致入院的时间

研究结束的标志

发生1,300例确认的主要终点心血管事件