1基本内容

1注意事项

齐拉西酮治疗引起QTc延长，比4种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）对QTc的影响长约9-14毫秒，但是比硫利哒嗪约短14毫秒。一些能延长QT/QTc间期的药物被认为与尖端扭转型室性心律失常（torsade de points）的发生及猝死有关。QT/QTc间期延长与尖端扭转型室性心律失常的关系在QT/QTc间期增加幅度较大时（增加幅度超过20毫秒）比较明确，但是QT/QTc间期延长幅度较小时，也会增加尖端扭转型室性心律失常的发生风险，或者在一些易感个体增强其发生的风险，比如有低钾血症、低镁血症或遗传易感个体。尽管在上市前临床研究中，患者服用推荐剂量齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心律失常（torsade de points），但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。与其他几种抗精神病药相比，齐拉西酮延长QTc间期的作用较强，增加了治疗过程中猝死的风险。这种可能性在选择治疗药物时应予以高度重视。低血钾或低血镁能增加QT延长和心律不齐的风险。低血钾/镁的患者在治疗前应补充电解质。齐拉西酮治疗期间又服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。有严重心血管疾病病史的患者，如QT间期延长、近期内的急性心肌梗塞、失代偿性心衰或者心律失常的患者，应避免接受齐拉西酮治疗。如果发现患者出现了持续性QTc>500 毫秒，应停用齐拉西酮。服用齐拉西酮后出现了提示有尖端扭转型室性心律失常发生的症状（如头晕、心悸、昏厥等）的患者，医生应用Holter监测法对患者作进一步评价。

恶性综合征（NMS）：已经有报道抗精神病药治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为"恶性综合征"（NMS）。NMS的临床症状为 ：高热、肌僵、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如脉搏不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）； 其他体征包括 ：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性肾衰。应用齐拉西酮也有发生NMS的可能，NMS的处理包括 ：一旦发生应立即停止抗精神病药以及其他非必须使用的药物治疗 ；并进行相应对症支持治疗和密切监测 ；如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于NMS尚无公认的特效治疗方法。如患者恢复后需要再次使用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发NMS的可能。

迟发性运动障碍（TD）：使用齐拉西酮时应采取尽可能减少TD发生的给药方式。如果用齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药 ；但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉西酮治疗。

高血糖和Ⅱ型糖尿病 ：服用非典型抗精神病药物的患者已报道出现高血糖症，使用齐拉西酮的患者尚无高血糖症和糖尿病的报道。但是尚不清楚齐拉西酮无此不良反应报道是否仅与临床使用尚少有关。

皮疹 ：在齐拉西酮的上市前试验中，约5%的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。几例皮疹患者出现了相关的全身症状和体征，如白细胞计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。

体位性低血压：齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，出现头晕、心动过速、昏厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉西酮的α1-肾上腺素拮抗剂特性有关。齐拉西酮诱发昏厥的发生率为0.6%。有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心脏病、心衰或传导异常）、脑血管病史或易于出现低血压的躯体疾病病史（脱水、血容量不足和服用抗高血压药）的患者应慎用齐拉西酮。

癫痫：临床试验期间，齐拉西酮诱发癫痫的发生率为0.4%。造成癫痫的原因十分复杂，和其他抗精神病药一样，有癫痫病史或癫痫发生阈值降低（如阿尔茨海默病，即早老性痴呆）的患者应慎用齐拉西酮。在65岁以上的人群中，患有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。

吞咽困难：食管运动异常和误吸均可能与服用抗精神病药有关。有吸入性肺炎风险的患者应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药。

高催乳素血症：与其他多巴胺D2受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体内催乳素水平。约1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，确诊为乳腺癌的患者应慎重考虑是否服用齐拉西酮。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。

潜在损害认知和运动功能 ：齐拉西酮最常见的不良反应为嗜睡。在4-6周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为14%和7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为0.3%。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。

阴茎异常勃起：上市前的资料中仅1例患者出现阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。具有α-肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，该品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。

体温调节：尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者患有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴露在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉西酮。

自杀：精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。处方齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过量风险。

合并其他疾病患者的用药：齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。

2014年12月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，警告抗精神病药物齐拉西酮（以商品名Geodon及其仿制药上市销售）与一种罕见但严重的皮肤反应“嗜酸性粒细胞增多及全身症状相关药物反应”（DRESS）相关，这种皮肤反应可以进展到身体其他部位。基于该信息FDA提出建议：患者如果出现发烧且伴有皮疹和/或淋巴节肿胀，应立即就医；如果疑似出现DRESS，则应立即停用齐拉西酮。

2不良反应

国外临床试验报道了以下不良反应 ：

精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良反应所致停药率分别为4.1%（29/702）和2.2%（6/273）。主要不良反应为皮疹，齐拉西酮组有7例患者因皮疹停药（1%），安慰剂组为0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于5%的常见不良反应见下表。精神分裂症患者短期（4-6周）服用齐拉西酮（N=702）的常见不良反应嗜睡 ：报告不良反应的患者百分率为14%，而安慰剂组（N=273）的这一数字为7% ；呼吸道感染：报告不良反应的患者百分率为8%，而安慰剂组（N=273）的这一数字为3%。以下列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长6周）时，不良反应的发生率，包括发生率超过2%的接受齐拉西酮治疗的患者发生的不良反应，和发生率大于安慰剂组患者的不良反应。精神分裂症患者短期（最长6周）安慰剂对照试验中，口服齐拉西酮所发生的不良反应全身：虚弱-齐拉西酮组（n=702）5%，安慰剂组（n=273）3% ；意外伤-齐拉西酮组4%，安慰剂组2% ；胸痛-齐拉西酮组3%，安慰剂组2%。心血管系统 - 心动过速齐拉西酮组2%，安慰剂组1%。消化系统 ：恶心 - 齐拉西酮组10%，安慰剂组7% ；便秘 - 齐拉西酮组9%，安慰剂组8% ；消化不良- 齐拉西酮组8%，安慰剂组7% ；腹泻 - 齐拉西酮组5%，安慰剂组4% ；口干 - 齐拉西酮组4%，安慰剂组2% ；厌食 - 齐拉西酮组2%，安慰剂组1%。神经系统 ：锥体外系症状（包括下列不良反应 ：锥体外系症状、肌张力亢进、肌张力障碍、运动障碍、运动功能减退、震颤、麻痹和搐颤。在精神分裂症临床试验中，这些不良反应均不是单独发生、且发生率≥ (greater than or equal to) 5%）-齐拉西酮组14%，安慰剂组8% ；嗜睡-齐拉西酮组14%，安慰剂组7% ；静坐不能- 齐拉西酮组8%，安慰剂组7% ；头晕和眩晕-齐拉西酮组8%，安慰剂组6%。呼吸系统：呼吸道感染-齐拉西酮组8%，安慰剂组3% ；鼻炎-齐拉西酮组4%，安慰剂组2% ；咳嗽增加-齐拉西酮组3%，安慰剂组1%。皮肤及辅助器官 ：皮疹-齐拉西酮组4%，安慰剂组3% ；真菌性皮炎-齐拉西酮组2%，安慰剂组1%。特殊感觉-视觉异常 ：齐拉西酮组3%，安慰剂组2%。短期、固定剂量、安慰剂对照试验中，剂量依赖性不良反应 ：集合分析4个研究中剂量-反应关系表明，下列不良反应发生率与剂量明显相关 ：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加，关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常。

锥体外系综合征（EPS） ：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组EPS的发生率分别为14%和8%。经Simpson-Angus测量表（主要评价EPS）和Barnes Akathisia表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。生命体征变化 ：齐拉西酮与体位性低血压有关。体重增加 ：集合分析4周和6周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7%的患者比例分别为10%和4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5 kg。在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良反应率分别为0.4%和0.4%。长期用齐拉西酮治疗期间，根据基线体重指数（BMI，body mass index）对患者进行分组，结果显示与体重正常（体重指数BMI=23-27）或体重过重（BMI>27）的患者相比，BMI较低（BMI<23）的患者平均体重增加最大、具有临床意义的体重增加（体重的7%）的发生率也最高。基线BMI低的患者体重平均增加1.4 kg，基线BMI正常的患者体重无变化，基线BMI高的患者体重平均降低1.3 kg。心电图（ECG）变化 ：齐拉西酮与QTc间期增加有关，在治疗精神分裂症的临床试验中，患者用齐拉西酮后心率平均增加1.4次/分，患者服安慰剂心率平均降低0.2次/分。上市前口服齐拉西酮的其他不良反应 ：下面按身体系统对不良事件再次进行分类，并且按照下列定义的发生频率进行排序 ：常见不良反应-发生率至少为1% ； 不常见不良反应 ：1/1000<；发生率<1/100 ； 罕见不良反应 ：发生率<1/1000。全身 ：常见腹痛、感冒样症状、发烧、意外跌倒、面部浮肿、寒战、光敏反应、肋痛、体温过低、驾驶机动车意外。心血管系统 ：常见心动过速、高血压、体位性低血压 ；不常见心动过缓、心绞痛、心房颤动 ；罕见1度房室传导阻滞、束支传导阻滞、静脉炎、肺栓塞、心肌肥大、脑梗塞、脑血管意外、深度血栓性静脉炎、心肌炎、血栓性静脉炎。消化系统 ：常见厌食、呕吐 ；不常见直肠出血、吞咽困难、舌水肿 ；罕见牙龈出血、黄疸、粪便嵌塞、γ-谷氨酰转氨酶升高、呕血、胆汁阻塞性黄疸、肝炎、肝肿大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐症。内分泌系统 ：罕见甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。血液淋巴系统 ：不常见贫血、淤血、白细胞增多、白细胞减少、嗜曙红细胞增多、淋巴结病 ；罕见血小板减少、低色素性贫血、淋巴细胞增多、单核细胞增多、嗜碱粒细胞增多、淋巴水肿、红细胞增多症、血小板增多症。代谢和营养性疾病 ：不常见口渴、转氨酶升高、周围性水肿、高血糖、肌酸磷酸激酶升高、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、脱水、乳酸脱氢酶升高、蛋白尿、低血钾 ；罕见BUN升高、肌酐升高、高血脂、血浆胆固醇降低、高血钾、低血氯、低血糖、低血钠、低蛋白血症、糖耐量异常、痛风、高氯血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖性反应、低镁血症、酮病、呼吸性碱中毒。肌肉骨骼系统 ：常见肌痛 ；不常见腱鞘炎 ；罕见肌病。神经系统 ：常见激越、锥体外系症状、震颤、肌张力障碍、肌张力亢进、运动障碍、敌意、颤搐、感觉异常、意识混乱、眩晕、运动功能减退、运动功能增加、步态异常、动眼神经危象、感觉迟钝、共济失调、健忘症、齿轮样强直、谵妄、肌张力减退、运动不能、发音困难、戒断综合征、舞蹈症、复视、运动失调、神经病变 ；不常见麻痹 ；罕见肌阵挛、眼球震颤症、斜颈、口周感觉异常、角弓反张、反射增强、牙关紧闭症。呼吸系统 ：常见呼吸困难 ；不常见肺炎，鼻衄 ；罕见咳血、喉痉挛。皮肤及附属器官 ：不常见斑丘疹、荨麻疹、秃顶、湿疹、表皮脱落性皮炎、接触性皮炎、水泡大疱疹。常见真菌性皮炎。特殊感觉 ：不常见结膜炎、干眼、耳鸣、睑炎、白内障、畏光 ；罕见眼出血、视野缺损、角膜炎、结膜炎。泌尿生殖系统 ：不常见阳痿、异常射精、闭经、血尿、月经过多、女性泌乳、多尿症、尿潴留、子宫不规则出血、男性性功能障碍、性快感缺失、糖尿 ；罕见男子女性型乳房、阴道出血、夜尿症、少尿、女性性功能障碍、子宫出血。上市后的使用中观察到的其他不良反应 ：上市后报告的、未在上面介绍的不良反应包括下面这些不良反应，根据发生率的定义，属于罕见不良反应（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系） ：心脏疾病 - 心动过速、尖端扭转型室性心律失常（同时有很多混杂因素-参见注意事项）。生殖系统和乳腺疾病 ：溢乳。神经系统疾病 ：精神抑制药恶性综合征 ；精神疾病-失眠。皮肤及皮下组织疾病 ：过敏性反应、皮疹。血管疾病 ：体位性低血压。在中国进行的验证性临床研究中，最常见的、各种原因引起的不良反应主要发生在中枢神经系统（CNS），包括：静坐不能、锥体外系症状、嗜睡、运动障碍、头晕等，主要为轻度和中度。118例接受齐拉西酮治疗的患者中，有1例出现QTc间期>500 毫秒 （511毫秒），1例出现ECG的不完全右束枝传导阻滞，导致患者退出研究。2例患者均无临床症状，停药后恢复正常。

会增加胃肠道不良反应.

3药理作用

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对多巴胺D2和5HT2受体的拮抗作用来发挥的，对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因。临床试验国外上市前对该品进行了以下研究 ：3个短期（4周和6周研究）和1个长期（52周研究）对照研究评价了齐拉西酮治疗符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症或分裂情感性精神障碍诊断标准的住院患者的疗效，这些研究中使用了几个评估工具评定精神病性症状和体征，包括简明精神疾病评定量表（BPRS）和阳性和阴性症状评定量表（PANSS），这2个量表包括多项精神心理学条目，经常用在评价药物治疗精神疾病疗效的研究中。另一个传统的评估工具，是临床总体印象量表（CGI），反映了有经验的对精神分裂症症状表现非常熟悉的评估者对患者总体临床状态的印象。另外，在一些临床研究中，还使用了阴性症状量表（SANS）和蒙哥马利抑郁量表（MADRS）。在这项52周的安慰剂对照维持治疗研究中 (N=294），齐拉西酮剂量20、40和80 mg bid，预防疾病的复发的效果明显优于安慰剂治疗，BPRS总分和精神症状因子分、CGI、PANSS总分和阴性症状分量表分以及由于社会功能的总体印象量表评分，都明显优于安慰剂。齐拉西酮和安慰剂治疗由于不良反应而停药的比例分别是7-10%，安慰剂组为15%。2个多中心、安慰剂对照研究中，评价了齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者，伴有临床意义的抑郁症状（MADRS≥ (greater than or equal to) 14），经齐拉西酮治疗后抑郁症状明显改善，一项研究中，齐拉西酮剂量为60 mg，每日2次 ；另一项研究中，齐拉西酮剂量为80 mg，每日2次 ；MADRS评分与安慰剂组比较，疗效差异具有统计学显著性 (p<0.05）。

4药物相互作用

齐拉西酮不应与延长QT间期的药物合用。齐拉西酮主要作用于中枢神经系统，与其他作用于中枢的药物合用时应十分谨慎。齐拉西酮可能诱发低血压，因此可能会增强某些抗高血压药物的疗效。齐拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂的作用。其他药物对齐拉西酮的影响：卡马西平 ：卡马西平为CYP 3A4诱导剂，每天2次连续21天服用200 mg卡马西平，患者齐拉西酮的AUC降低约35%。卡马西平剂量越高，齐拉西酮的AUC降得越多。酮康唑：酮康唑为强效CYP3A4抑制剂，患者每天服用400mg酮康唑，连续5天，齐拉西酮的AUC和Cmax增加约35-40%。其他CYP 3A4抑制剂有相似的作用。西米替丁 ：800 mg西米替丁，每日1次，服用2天，对齐拉西酮药代动力学无影响。制酸剂 ：合用30 mL抗酸剂对齐拉西酮药代动力学无影响。此外，在对照临床试验中，对入组的精神分裂症患者进行的群体药代动力学分析表明，与苯扎托品、普萘洛尔和劳拉西泮合用，齐拉西酮的药代动力学无显著性改变。齐拉西酮对其他药物的影响 ：体外试验表明，与主要经CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6和CYP 3A4清除的药物合用，齐拉西酮不会干扰其代谢。几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用。锂 ：齐拉西酮（40 mg bid）、与锂（450 mg bid）合用7天，不会影响锂的稳态血药浓度或肾清除率。口服避孕药 ：齐拉西酮（20 mg bid）与口服避孕药炔雌醇（0.03 mg）和左炔诺孕酮（0.15 mg）合用，不会影响这2种口服避孕药的药代动力学。右美沙芬 ：与体外试验结果一致，1项在健康志愿者中进行的研究结果显示，齐拉西酮不会改变CYP 2D6的底物-右美沙芬代谢生成其主要代谢产物右啡烷的过程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值无显著性改变。

5药代动力学

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8小时达血浆峰浓度，1-3天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为1.5 L/kg，餐时服用20 mg药物的绝对生物利用度约为60%，食物能增加该品的吸收约2倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T?）约为7小时，平均表观系统清除率为7.5 mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。齐拉西酮主要经3种代谢途径消除、生成4种主要的循环代谢产物 ：苯并异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉西酮约为44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的CYP酶主要是CYP 3A4，CYP 1A2的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足1/3的齐拉西酮经细胞色素P450氧化代谢消除，约2/3齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响，不需要调整剂量。吸烟 ：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是CYP 1A2酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。肾损伤 ：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。肝损伤 ：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮AUC增加。对13例Childs-Pugh A型和B型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日2次，连续5天）研究结果显示，Childs-PughA型和B型受试者与相匹配的对照者（n=14）比较，AUC0-12分别增加13%和34%。肝损害者的半衰期为7.1小时，而对照者为4.8小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露（血浆AUC）是最大临床暴露量2倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。

6药理毒理

遗传毒性 ：Ames试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。生殖毒性 ：SD大鼠在齐拉西酮剂量为10-160 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.5-8倍）时可见交配时间延长，在剂量为160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为40 mg/kg/天时对生育力未见影响。雄性大鼠在剂量为160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉西酮可能仅对雌性大鼠的生育力有影响。在1项周期为6个月的大鼠试验中，给药剂量为200 mg/kg（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的10倍），未见对睾丸的影响。大鼠致畸敏感期给予齐拉西酮10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见畸形，对发育无影响剂量为5 mg/kg/天。在剂量为40和160 mg/kg时可见母体毒性。家兔致畸敏感期给予齐拉西酮30 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的3倍）可见胎仔结构畸形发生率增加，对发育无影响剂量为10 mg/kg/天。大鼠围产期给予齐拉西酮10 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.5倍）或更高剂量，死产数增加，哺乳前4天存活动物数减少。在剂量为5 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.2倍）时，可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损。致癌性 ：Long Evans大鼠和CD-1小鼠掺食法分别给予齐拉西酮2、6、12 mg/kg/天或50、100、200 mg/kg/天（按mg/m2推算，分别相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.1-0.6倍和1-5倍），连续24个月。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生，认为是催乳素介导的。小鼠掺食法给予齐拉西酮100、200 mg/kg/天，连续1个月，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。用大鼠掺食法给予齐拉西酮也未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤对人体用药风险的相关性尚不明确。

7贮藏

30°C以下室温保存

1简介

2021年7月9日，百济神州宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已经附条件批准注射用卡非佐米（商品名：凯洛斯，KYPROLIS）上市，与地塞米松联用，治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）成人患者，患者既往至少接受过2种治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。凯洛斯是新一代环氧酮类蛋白酶体抑制剂，研究表明凯洛斯对蛋白酶体的抑制具有高选择性，无脱靶效应，神经毒性低，患者耐受性较好。百济神州通过与安进的战略合作，获得凯洛斯在中国的授权。这是凯洛斯在中国获批的首项适应症。

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任，也是这项中国3期临床的主要研究者陈文明教授介绍：“此次支持凯洛斯中国获批的这项多中心单臂3期临床研究显示，卡非佐米联合地塞米松对复发或难治性多发性骨髓瘤患者有效，对PI耐药或对PI和IMiD双耐药的患者也有效，这将为复发或难治性多发性骨髓瘤患者带来新的治疗选择。”

中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任邱录贵教授表示：“对于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，方案选择需要结合一线治疗的情况，包括一线治疗方案、持续时间、疗效、治疗耐受性等，在疾病进展后，要根据患者整体的疾病情况再调整治疗方案。凯洛斯自2012年被美国FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤治疗以来，以其为基础的联合方案在多项临床研究中显示出卓越的疗效及显著的生存获益。相信随着其在国内的上市及临床应用，将为我国多发性骨髓瘤的临床实践积累更多经验，相应推动临床指南、诊疗规范等的更新，进一步与国际接轨。

2适应症

本品与地塞米松联合适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，患者既往至少接受过2种治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。

3作用机制

研究发现，蛋白酶体能够通过降解错误折叠和多余的蛋白质，在细胞功能和生长中发挥重要作用。在多发性骨髓瘤（MM）中，蛋白酶体的活性通常可能有所增强，并通过许多关键过程驱动肿瘤进展。作为新型的不可逆性蛋白酶体抑制剂，凯洛斯可以更牢固更稳定地与蛋白酶体结合，更强抑制蛋白酶体活性，阻断蛋白酶体对蛋白的降解，破坏骨髓瘤细胞内的蛋白清除，诱导骨髓瘤细胞凋亡，对硼替佐米耐药MM仍有效,。此外，研究表明凯洛斯对蛋白酶体的抑制具有高选择性，无脱靶效应，神经毒性低，患者耐受性较好。

4药品数据

一项针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的有效性和安全性的3期试验（NCT03029234研究）表明，在既往接受过多线治疗（中位线数为4）的中国患者中，卡非佐米的有效性与全球研究中观察到的大体一致。该试验主要终点总缓解率为35.8%（95% CI：27.3, 44.9）。根据独立审查委员会（IRC）评估，确定的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI：4.6，6.5)。同时，安全性特征与过往全球研究中观察到的情况一致。

5规格

60 mg

6研究

此项研究的目的是测定治疗后 肿瘤完全或部分消失患者比例（总响应率）。总响应率23%。响应时间中位数为7.8个月。 　　在超过30%的参加研究者中观察到的最常见副作用有疲劳、低血细胞计数和血小板水平、气短、腹泻、发烧。观察到的与Kyprolis有关的严重副作用包括心脏衰竭和呼吸急促。如果发生这些严重副作用，应密切监测患者并予治疗。 　　Kyprolis是通过FDA加速审批程序获批的，加速审批程序允许FDA依据临床试验数据显示出的能够合理预测临床效益的替代终点审批治疗严重疾病的药物。加速审批程序旨在为患者更早地提供充满希望的新药物。在该药物批准上市后，公司还须提交确认药物临床效益的更多的临床资料。 　　PS：国内客户若想购买此药可以联系美国连锁药房HaoeyouPharmacy[好医友美国药房]寻求帮助。 　　好医友美国药房隶属于美国加州健康科技集团，即中国“好医友”国际医疗平台的美国总部。目前已取得美国加州、亚利桑纳州、纽约州、盛顿州执照、爱达荷州、内华达州、新墨西哥州等多个地区的药品销售执照。 　　好医友美国药房提供专科药物、处方药物、非处方药物、药物配置、药物注射以及各类非住院患者的药物分发、咨询、配送等各项服务。美国是医药分开的国家，药店全部实行严格的处方药与非处方药分类管理。对处方药的销售，必须凭美国医生（电子/纸质）处方。如今国内患者可以依托科技，实现远程的病历交互，由美国医生根据患者病情开具电子 处方，以正规渠道在美国药房购买到处方药。

1药品介绍

通用名称：阿扎胞苷

英文名称：Azacitidine

中文别名：5-氮杂胞苷、5-氮杂胞嘧啶核苷、氮胞苷、氮杂胞苷

英文别名：5-Azacytidine、Ladakamycin

【药理】

本品为胞嘧啶核苷类药物。能直接掺入DNA中，抑制DNA和RNA合成，可杀伤处于S期的细胞。静注后血浆半衰期为3.5小时。

【适应症】

骨髓增生异常综合症（MDS），急性非淋巴细胞性白血病。用于 乳腺癌、肠癌、 黑色素瘤等有一定疗效。

【用法用量】

静注或静滴,一次1-2mg/kg,一日1次。

[制剂]粉针剂 0.05g/支，0.1g/支。

【不良反应】

可引起胃肠道反应,白细胞减少,引起肝损害。

2医保政策

2018年8月，被国家医保局纳入抗癌药医保准入专项谈判范围。

2018年9月30日，国家医疗保障局印发了《关于将17种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》，阿扎胞苷在内。

3可能危害

2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，阿扎胞苷在2A类致癌物清单中。

1基本内容

硝酸异康唑英文别名：1-{2-[(2,6-Dichlorobenzyl)oxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}-1H-imidazol-1-ium nitrate; 1H-imidazole, 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]-, nitrate (1:1); 24168-96-5; 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]-3H-imidazol-1-ium nitrate

用途：属广谱抗真菌药。

1基本内容

物质简介

中文名称：赖氨酸酮基布洛芬

CAS NO.：57469-78-0

中文别名：酮基布洛芬赖氨酸盐; 2-(3-苯甲酰苯基)丙酸赖氨酸盐

英文名称：Ketoprofen lysinate

英文别名：Lysyl-ketoprofen; Ketoprofen lysine salt; 2-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid lysine salt

分子式：C16H14O3C6H14N2O2

分子量：400.47