1警示语言

使用伐尼克兰的患者，有报告出现严重的神经精神症状，包括但不限于抑郁、自杀意念、自杀企图和完成自杀。某些报告可能与停止吸烟的患者的尼古丁戒断症状难以区分。抑郁情绪可能是尼古丁的戒断症状，在进行非药物戒烟的吸烟者中已经有过一些报告，并且偶有自杀想法的报告。不过，服用伐尼克兰且继续吸烟的患者也曾出现上述部分症状。

所有使用本品治疗的患者都应当观察其神经精神症状，包括行为改变、敌意、激越、抑郁情绪和自杀相关事件，包括自杀意念、行为和企图自杀。在上市后经验中，这些症状与原有精神疾病的恶化和自杀，在使用伐尼克兰戒烟的患者中都有报告。这些报告的症状多发生于使用伐尼克兰治疗期间，但部分也出现在停止治疗后。

建议患者及护理人员，当观察到患者出现激越、敌意、抑郁情绪，行为或思维等非自身典型性的改变时，或患者产生自杀意念或自杀行为时，患者应立即停止服用本品，并联系医护人员。在大多数上市后报道病例中，患者停止服用本品后症状消失；不过在某些病例中，这些症状持续存在。因此，应对患者进行持续的监测并提供支持治疗，直到症状完全消除。

2成份简介

本品主要成份为酒石酸伐尼克兰

化学名称：7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯并氮杂卓-(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:1)

化学结构式：

分子式：C13H13N3·C4H6O6

分子量：361.36

3性状介绍

本品为白色至类白色薄膜衣片（0.5mg 规格）或淡蓝色薄膜衣片（1.0mg 规格），除去包衣后显白色。

4适应症状

本品适用于成人戒烟。

5规格介绍

0.5mg，1.0mg。

6用法用量

剂量

本品用于口服。首先按如下方法进行1周的剂量递增，之后推荐剂量为每日2次，每次1mg；患者应设定戒烟日期并在此日期前1～2周开始服用本品。

第1-3日 0.5mg，每日1次（白色片）

第4-7日 0.5mg，每日2次（白色片）

第8日~治疗结束 1mg，每日2次（淡蓝色片）

对无法耐受本品不良反应的患者，可暂时或长期将剂量降至每日2次，每次0.5mg。

患者应服用本品治疗12周。

对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑续加一个12周疗程，剂量仍为每日2次，每次1mg。

对于初始治疗未成功或治疗后复吸的患者，目前尚无后续12周疗程的疗效资料。

在戒烟治疗中，复吸的风险在紧随治疗结束的期间内升高。在存在复吸高风险的患者中，可以考虑药物逐渐减量。

有戒烟意愿的患者，和获得更多建议和支持的患者，戒烟治疗更易成功。

特殊人群

肾功能损伤患者

轻(估测肌酐清除率]50ml/min且≤80ml/min)至中度(估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)肾功能损伤患者，不需调整剂量。

中度肾功能损伤且无法耐受不良事件的患者，可将剂量降至每日1次，每次1mg。

重度肾功能损伤患者(估测肌酐清除率[30ml/min)，推荐剂量为每日1次，每次1mg。给药剂量应从每日1次，每次0.5mg开始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品对于终末期肾病患者的临床经验有限，因此不推荐在该人群中应用本品(见【药代动力学】)。

肝功能损伤患者

肝功能损伤患者不需调整剂量(见【药代动力学】)。

老年患者

老年患者不需调整剂量(见【药代动力学】)。因老年患者更易发生肾功能减退，处方医生应考虑老年患者的肾功能状况。

儿童患者

本品在儿童或18岁以下青少年人群中的安全性及有效性尚未确定。目前已有数据见【药代动力学】。

尚不推荐本品应用于该人群。

服用方法

本品应用水整片吞服，餐前餐后均可服用。

7不良反应

无论是否接受戒烟治疗，戒烟本身即伴随多种症状。例如曾有报道试图戒烟的患者出现烦躁不安、抑郁情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力无法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或体重增加等。本品临床研究的设计及结果分析中未对所出现的不良事件与药物或尼古丁戒断相关性进行区分。

本品的多项临床研究涉及约4,000名患者，治疗时间最长为1年(平均给药84天)。如出现不良反应，通常发生在治疗的第一周，严重程度大多为轻至中度。不同年龄、种族或性别的不良反应发生率无差异。

完成初始剂量递增后，患者服用推荐剂量每日2次，每次1mg。报告最多的不良事件为恶心 (28.6%)。恶心多数发生在治疗的早期，严重程度为轻至中度，很少导致治疗的中断。

因不良事件中断治疗患者的比例，治疗组为11.4%，安慰剂组为9.7%。在这些患者中，治疗组常见不良事件的治疗中断率为：恶心(2.7%，安慰剂组0.6%)、头痛(0.6%，安慰剂组1.0%)、失眠(1.3%，安慰剂组1.2%)及梦境异常 (0.2%，安慰剂组0.2%)。

下表中所列为治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应，均按照系统器官种类及发生频率排列：很常见(≥1/10)，常见(≥1/100至<1/10)，少见(≥1/1,000至<1/100)，罕见(≥1/10,000至<1/1,000))。发生频率类似的不良反应按由重至轻的顺序排列。

上市后经验：

在本品上市后使用期间，有下述不良事件上报。由于这些事件是由规模不确定的人群自发上报，因此无法估计事件的发生率或建立其与药物之间的因果关系。

在服用本品进行戒烟的患者中，上报事件包括抑郁、躁狂、精神异常、幻觉、偏执狂、妄想、杀人意念、攻击性、敌意、焦虑和惊恐，以及自杀意念、自杀企图与完成自杀（见警示语和【注意事项】）。不管是否采用药物治疗进行戒烟，患者都可能出现尼古丁戒断症状，及原有精神疾病的加重。并非所有患者都了解其是否患有精神疾病，也并不是所有患者都不再吸烟。

有服用伐尼克兰治疗的患者出现超敏反应的上市后报告，包括血管神经性水肿（见【注意事项】）。

有服用伐尼克兰的患者出现罕见但严重的皮肤反应的上市后报告，包括Stevens-Johnson 综合征和多形性红斑（见【注意事项】）。

有服用伐尼克兰治疗的患者出现包括缺血性和出血性事件在内的心肌梗死（MI）和脑血管意外（CVA）的上市后报告。在大多数此类报告事件中，患者都有既往的心血管系统疾病和/或其他危险因素。虽然吸烟是引起心肌梗死和脑血管意外的危险因素，但是基于伐尼克兰的使用和事件之间存在时间相关性，还不能排除伐尼克兰的可能性。

8禁忌简介

对本品活性成份或任何辅料成份过敏者。

9注意事项

警告

1. 神经精神症状和自杀

在接受本品治疗的患者中，有报告出现严重的神经精神症状（见警示语和【不良反应】）。这些上市后报告包括情绪变化（包括抑郁和躁狂）、精神异常、幻觉、偏执狂、妄想、杀人意念、敌意、激越、焦虑和惊恐，以及自杀意念、自杀企图与完成自杀。某些报告可能与停止吸烟的患者的尼古丁戒断症状难以区分。抑郁情绪可能是尼古丁的戒断症状，在进行非药物戒烟的吸烟者中已经有过一些报告，并且偶有自杀想法的报告。不过，服用本品且继续吸烟的患者也曾出现上述部分症状。这些报告的症状多发生于使用伐尼克兰治疗期间，但部分也出现在停止治疗后。

这些事件在之前患有或未患有精神疾病的患者中都曾出现，部分患者的精神疾病出现恶化。所有正在接受本品治疗的患者都应注意观察是否出现神经精神症状或原有精神疾病的恶化。患有严重精神疾病的患者，如精神分裂症、双相情感障碍以及重性抑郁障碍，并未参加伐尼克兰的上市前研究，因此关于此类患者使用伐尼克兰的安全性及有效性尚未得以证实。

建议患者及护理人员，当观察到患者出现激越、敌意、抑郁情绪，行为或思维等非自身典型性的改变时，或患者产生自杀意念或自杀行为时，患者应立即停止服用本品，并联系医护人员。在大多数上市后报道病例中，患者停止服用本品后症状消失，但在某些病例中，这些症状持续存在。因此，应对患者进行持续的监测并提供支持治疗，直到症状完全消除。

伐尼克兰的风险应与其疗效权衡。经证明，与安慰剂相比，伐尼克兰能够提高长达一年的戒烟成功率。戒烟的益处是立即的、显著的。

2. 血管神经性水肿和超敏反应

有服用本品治疗的患者出现超敏反应的上市后报告，包括血管神经性水肿（见【不良反应】）。临床症状包括面部、口部（舌头、嘴唇、牙龈）、四肢以及颈部（咽和喉部）肿胀。此外，还有少见的危及生命的血管神经性水肿的报告，由于导致呼吸功能障碍需要紧急医疗处理，应告知患者，在出现上述症状的情况下停止服用本品并立即寻求医疗救助。

3. 严重皮肤反应

有服用本品的患者出现罕见但严重的皮肤反应的上市后报告，包括Stevens-Johnson综合征和多形性红斑（见【不良反应】）。由于这些皮肤反应可能危及生命，患者应被告知一旦出现伴有粘膜病变的皮疹或其他任何超敏反应的迹象，应立即停止服用本品并联系其医护人员。

4. 心血管事件

本品在稳定型心血管疾病患者中进行了对照临床研究，每组约350名患者，在研究中伐尼克兰治疗组报告的某些心血管事件的发生率高于安慰剂组（见【临床试验】）。这些治疗期发生的事件（治疗中或治疗后30天内）包括心绞痛（伐尼克兰组13名：安慰剂组7名）和严重心血管事件，后者包括非致死性心肌梗死（4：1）和非致死性卒中（2：0）。在持续到52周的无治疗随访期，严重心血管事件包括非致死性心肌梗死（3：2）、需要冠状动脉血运重建（7：2）、因心绞痛住院治疗（6：4）、短暂性脑缺血发作（1：0）、新确诊的周围血管疾病（PVD）或因周围血管疾病住院治疗（5：2）。52周研究期间发生的严重心血管事件（治疗期和非治疗期）由独立的盲态委员会进行判定。本品未在不稳定型心血管疾病或在筛选前两个月内发生心血管疾病的患者中进行研究。建议患者当出现新的或恶化的心血管疾病症状时应联系医护人员。患有心血管疾病的吸烟者使用本品时应权衡获益风险比。吸烟是心血管疾病的独立、重要的危险因素。相对于安慰剂，本品已被证实能有效提高长达1年的戒烟率。

一项荟萃分析具有类似的结果，该分析包括了15项在稳定型心血管疾病患者中进行的戒烟临床研究。结果证实伐尼克兰与心血管事件之间没有因果关系。

一般注意事项

1. 意外伤害

在服用本品的患者中，有关于交通事故、未遂交通事故或其他意外伤害的上市后报告。在有些病例中，患者报告在驾驶或操作机器期间出现嗜睡、头晕、意识丧失或注意力难以集中，从而导致损伤或引起可能造成损伤的担心。应建议患者，在了解服用本品可能会对他们产生什么样的影响之前，应谨慎从事驾驶、操作机器或其它具有潜在危险的活动。

2. 恶心

在本品的治疗中，恶心是最常见的不良反应。恶心通常是轻至中度，且是一过性的，但是对于有些患者而言，恶心会持续数月。恶心的发生率与给药剂量有关。起始阶段剂量滴定对于减少恶心的发生是有利的。在剂量逐步增加后给予患者每次1mg、每日两次的最大推荐剂量时，恶心的发生率为30%，安慰剂对照组恶心的发生率为10%。在起始阶段剂量逐步增加后，给予患者每次0.5mg，每日两次伐尼克兰，恶心的发生率为16%，安慰剂组为11%。在12周给予患者每次1mg、每日两次伐尼克兰的研究中，大约有3%的患者由于恶心中止治疗。如病人无法耐受，建议减小剂量。

3. 药物滥用和依赖

低于1/1000的患者在本品临床研究中报告欣快感。更高剂量（大于2mg）的本品较易引起胃肠道不适，如恶心和呕吐。临床研究中未发现需不断增加剂量以维持治疗效果的证据，这提示本品不会产生耐受。突然停服，不超过3%的患者会出现易激惹和睡眠紊乱。这提示在某些患者中，伐尼克兰可能产生轻度躯体依赖，但与成瘾无关。

在一项实验室的人类滥用倾向研究中，单剂口服1mg的伐尼克兰未在吸烟者中产生明显的积极或消极的主观反应。在非吸烟者中，1mg伐尼克兰会产生某些积极主观反应的增加，但同时伴随消极的不良反应，特别是恶心的增加。单剂口服3mg伐尼克兰，无论对吸烟者还是非吸烟者均会产生不适的主观反应。

10孕妇用药

孕妇

妊娠妇女应用本品的数据有限。动物研究显示本品具有生殖毒性(见【药理毒理】)。人类应用的潜在风险不明。妊娠期间不应使用本品。

哺乳期

尚不明确伐尼克兰是否在人类乳汁中分泌。动物研究提示伐尼克兰可分泌至乳汁中。应权衡哺乳对于婴儿的益处及本品治疗对于哺乳妇女的益处，以做出继续或终止哺乳或者继续或终止本品治疗的决定。

生育

尚无本品影响生育能力的临床数据。

在大鼠上进行的雄性和雌性生殖力研究结果提示本品可能对人类生殖力无害(见【药理毒理】)。

11儿童用药

参见【用法用量】。

12老年用药

参见【用法用量】。

13相互作用

基于伐尼克兰的特性及目前的临床经验，本品与其它药物间未发现有临床意义的相互作用。无需调整本品及以下合并用药的剂量。

体外研究显示对于主要由细胞色素P450代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大；由于不到10%的伐尼克兰经代谢清除，已知影响细胞色素P450系统的活性物质，不大可能影响伐尼克兰的药代动力学参数(见【药代动力学】)，因此不需调整本品的剂量。

体外研究显示，治疗浓度的伐尼克兰对人肾脏转运蛋白无抑制作用。因此伐尼克兰不太可能影响通过肾脏分泌清除的活性物质(如二甲双胍－如下所示)。

二甲双胍：伐尼克兰不影响二甲双胍的药代动力学参数。二甲双胍亦不影响伐尼克兰的药代动力学参数。

西咪替丁：同时应用伐尼克兰及西咪替丁，伐尼克兰的肾脏清除率降低，其全身暴露量提高29%。肾功能正常的受试者或轻、中度肾功能损伤患者同时应用两药不需调整剂量。对于重度肾功能损伤患者，应避免两药同时应用。

地高 辛：伐尼克兰不改变地高辛的稳态药代动力学参数。

华法 林：伐尼克兰不改变华法林的药代动力学参数。凝血酶原时间(以INR计)不受伐尼克兰影响。戒烟本身可能改变华法林的药代动力学参数。

酒 精：酒精与伐尼克兰潜在相互作用的临床资料有限。

与其它戒烟治疗同时应用：

安非他酮：伐尼克兰不改变安非他酮的稳态药代动力学参数。

尼古丁替代疗法(NRT)：将伐尼克兰与透皮NRT同时给予吸烟者12天，研究最后一日检测的平均收缩压明显降低(平均2.6mmHg)，该变化具有显著统计学意义。该研究中，联合治疗组恶心、头痛、呕吐、头晕、消化不良及疲劳的发生率高于单独应用NRT治疗组。

尚未研究本品与其它戒烟疗法联合应用的安全性及有效性。

14药物过量

上市前临床研究中未见药物过量的报告。

一旦发生过量，应按要求给予标准支持治疗。

研究显示对于终末期肾病患者，伐尼克兰可经透析清除(见【药代动力学】)，但尚无透析治疗药物过量的经验。

15临床试验

临床有效性和安全性

3项针对长期吸烟者(≥10支卷烟/日)的临床研究表明，本品戒烟治疗有效。2619名受试者接受本品每日2次，每次1mg的治疗(第一周进行剂量递增)，669名受试者接受安非他酮每日2次，每次150mg治疗(同样进行剂量递增)，684名受试者接受安慰剂治疗。

对照临床研究

两项设计相同的前瞻性双盲临床研究比较了本品(每日2次，每次1mg)、安非他酮缓释剂(每日2次，每次150mg)及安慰剂的戒烟效果。在为期52周的研究中，患者先接受12周治疗，随后为40周的无治疗阶段。

这两项研究的主要终点是经一氧化碳(CO)检测证实的第9～12周的4周持续戒烟率(4W-CQR)。主要终点的结果显示本品优于安非他酮和安慰剂，并具有统计学意义。

两项研究的一个关键次要终点是40周的无治疗阶段后，第52周的持续戒断率(CA)。持续戒断率定义为9至52周间未吸烟（一口烟未吸）且呼出气一氧化碳测量值不大于10ppm的受试者占所有受试者的比例。研究1及研究2的4周持续戒烟率(9～12周)及持续戒断率(9～52周)见下表：

患者报告的吸烟渴求程度、戒断症状及吸烟的强化作用

研究1及研究2的药物治疗阶段，随机至治疗组的受试者对吸烟的渴求程度及戒断症状均较安慰剂组显著减少。强化作用可使治疗过程中患者的吸烟行为持续存在，与安慰剂比较，本品亦显著降低了吸烟的强化作用。在无治疗的长期随访阶段，未评价伐尼克兰对吸烟的渴求程度、戒断症状及吸烟强化作用的影响。

戒烟状态维持研究

第三项研究评价了后续的12周治疗对维持戒烟状态的益处。患者(n=1,927)首先接受为期12周的开放治疗，每日2次，每次1mg。第12周结束时，停止吸烟的患者再经随机分组，或者继续服用本品每日2次，每次1mg，或者服用安慰剂治疗12周，总研究期为52周。

研究的主要终点为双盲治疗阶段第13～24周经一氧化碳检测证实的持续戒断率(CA)。关键次要终点为第13～52周的持续戒断率(CA)。

该研究显示，后续12周的伐尼克兰治疗（每次1mg，每日2次）有利于维持戒烟状态，与服用安慰剂相比有显著差异。后续的12周疗程结束后（第24周），治疗组维持戒烟状态的优势比是安慰剂组的2.47倍(p<0.0001)。本品较安慰剂的持续戒烟优势一直保持至第52周(优势比=1.35，p=0.0126)。

主要结果汇总于下表：

目前黑人服用本品的临床经验有限，尚未确定本品在该人群中的疗效。

在第1周至第5周之间灵活设定戒烟日

伐尼克兰的疗效和安全性在第1周至第5周之间灵活设定戒烟日的吸烟者中进行了评价。在这项为期24周的研究中，患者接受12周的治疗，随后进行12周的无治疗随访。第9周到第12周的4周持续戒烟率（4W CQR）伐尼克兰组和安慰剂组分别为53.9%和19.4%（差异=34.5%，95% 可信区间：27.0%～42.0%）和从第9周到第24周的持续戒断（CA）伐尼克兰组和安慰剂组分别为35.2%和12.7%（差异=22.5%，95% 可信区间：15.8%～29.1%)。患者如在1～2周内自己不愿或不能设定戒烟日，可先接受治疗并在5周内设定戒烟日。

合并心血管疾病的患者

在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，在患有稳定型心血管疾病（除高血压外）的患者中对伐尼克兰进行了评价，这些患者已于2个月前被确诊患有心血管疾病。患者被随机分配到伐尼克兰组（1mg，每天两次）（n=353）或安慰剂组(n=350)进行为期12周的治疗，随后是40周的无治疗随访期。

4周持续戒烟率（CQR）分别为伐尼克兰组47.3%，安慰剂组14.3%；9-52周的持续戒断率（CA）分别为伐尼克兰组19.8%，安慰剂组7.4%。

死亡和严重心血管事件由独立的盲态委员会进行裁定。在治疗期间（或治疗后30天内）每组频率≥1%的裁定事件有：非致死性心肌梗死（伐尼克兰组1.1%，安慰剂组0.3%）和因心绞痛住院治疗（伐尼克兰组0.6%，安慰剂组1.1%）。在持续到52周的无治疗随访期，裁定的事件包括：需要冠状动脉血运重建（伐尼克兰组2.0 %，安慰剂组0.6%），因心绞痛住院治疗（伐尼克兰组1.7 %，安慰剂组1.1%），新确诊的周围血管疾病（PVD）或因周围血管疾病住院治疗（伐尼克兰组1.1 %，安慰剂组0.6%）。一些需要冠状动脉血运重建的患者接受了非致死性心肌梗死的处理和心绞痛住院治疗。超过52周的研究中，伐尼克兰组0.3%的患者发生了心血管死亡，而安慰剂组为0.6%。

合并轻中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者

在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，酒石酸伐尼克兰（1 mg，每天两次）对轻、中度慢性阻塞性肺疾病患者的有效性和安全性已经得到证实。在52 周的研究周期中，患者接受12 周的治疗，随后是一段40 周的无治疗随访期。该研究的主要研究终点是经CO 检测证实的第9 周到第12 周的4 周持续戒烟率（4W CQR），另一个关键的次要研究终点是从第9 周到第52 周的持续戒断（CA）。

酒石酸伐尼克兰的安全性（包括肺部的安全性）与已有的正常人群中进行的临床研究的安全性是一致的。4 周持续戒烟率（第9 周到第12 周）和持续戒断（第9 周到第52 周）的结果见下表：

合并稳定的精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病患者的研究

在128名患有稳定的精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病并接受安定药物治疗的患者中进行了一项评价伐尼克兰安全性和耐受性的双盲临床研究。患者以2：1的比例随机分配到伐尼克兰组（每次1mg，每日2次）或安慰剂组接受为期12周的治疗，随后是12周的无治疗随访期。伐尼克兰组中患者最常见的不良事件为：恶心（23.8% ，安慰剂组 14.0%）、头痛（10.7% ，安慰剂组 18.6% ）和呕吐（10.7% ，安慰剂组9.3%）。在报告的神经不良事件中，在两组报告均≥ 5%的唯一的事件是失眠，伐尼克兰组的比率高于安慰剂组（伐尼克兰组9.5% ，安慰剂组 4.7%）。

总体而言，两组经精神量表测量后，没有出现精神分裂症的恶化，也没有出现外锥体束征的整体变化。与安慰剂组比较，在入组之前（病史）和药物治疗结束之后（在最后一次给药后的第33天至85天），伐尼克兰组报告的自杀意念或行为的患者比例较高。在药物治疗阶段，伐尼克兰组和安慰剂组的患者自杀相关事件的发生率相似（伐尼克兰组11%，安慰剂组9.3%）。在伐尼克兰组，药物治疗期间和治疗后无治疗期发生自杀相关事件的患者比例没有变化；在安慰剂组，发生自杀相关事件的患者比例在治疗后的无治疗期出现降低。虽然没有出现自杀，但是伐尼克兰组治疗的一名患者企图自杀，该患者的病史中出现过数次类似的行为。该单一的戒烟临床研究数据有限，不足以证实精神分裂症或情感分裂型精神障碍疾病患者的安全性。

亚洲人的临床研究

在一项由中国、新加坡和泰国共15个中心参加的临床试验中，采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计比较了本品与安慰剂的戒烟效果及安全性。研究周期共24周，包括12周的治疗阶段和12周的无治疗随访阶段。大约有330例受试者按1:1的比例随机接受伐尼克兰或安慰剂治疗（1周的剂量递增后，每次1mg，每日2次，服用11周）。在第12周访视时，停止服药，进入无治疗随访阶段至第24周。

研究的主要终点：经CO检测证实的第9～12周（包括第12周）的4周持续戒烟率（CQR）。两个关键的次要疗效终点：从第9周到第24周的持续戒断（CA）；从第9周到第24周的长期戒烟率（LTQR）。

其它次要疗效终点：第12周和第24周的7天时点戒烟率，第24周的4周时点戒烟率。

疗效结果：主要疗效终点经CO测量证实的4周持续戒烟率，伐尼克兰治疗组(50.3%)显著高于安慰剂组(31.6%)(p=0.0003)。关键次要疗效指标第9～24周持续戒断（CA）和第24周长期戒烟率（LTQR）以及其它次要疗效指标在伐尼克兰组和安慰剂组之间的差异均有统计学意义。见下表：

16药理毒理

作用机制

伐尼克兰选择性的与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，与该受体具有高度亲和力。伐尼克兰与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。

体外电生理学研究及体内神经化学研究显示，伐尼克兰与神经α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合并激发受体介导的活动，但该作用显著弱于尼古丁。伐尼克兰能阻断尼古丁与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体结合，从而激活中脑边缘多巴胺系统，而这正是吸烟强化-奖赏作用的潜在神经机制。伐尼克兰对α4β2尼古丁乙酰胆碱受体具有高度选择性，与该受体亚型的结合力强于与其它常见尼古丁受体(α3β4 >500倍，α7>3500倍，α1βγδ >20,000倍)、非尼古丁受体及转运蛋白（>2000倍）的结合力。此外，伐尼克兰与5-羟色胺（5-HT3）受体具有中等亲和力（Ki=350nM)。

毒理研究

遗传毒性

以下体外和体内试验显示伐尼克兰没有遗传毒性：伐尼克兰Ames试验、哺乳动物CHO/HGPRT试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在 SD 大鼠生育力试验中，雄性大鼠与雌性大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15mg/kg/天（根据AUC，雄性大鼠与雌性大鼠分别相当于人最大推荐剂量1mg 每天2 次（BID）日暴露量的67 倍与36 倍）时未见生育力损害。但是经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的36 倍）的妊娠大鼠子代可见生育力降低，3 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的9 倍）剂量组妊娠大鼠未见改变。

大鼠与家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量分别达15 与30 mg/kg/天（根据AUC，分别相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的36 倍与50 倍）未见致畸作用。动物试验结果显示，伐尼克兰琥珀酸盐对胎儿有影响。妊娠家兔经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达30 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的50 倍）可见胎仔重量减轻；剂量为10mg/kg/天（根据AUC 相当于人最大推荐剂量1mg BID 日暴露量的23 倍）时未见该现象。此外，妊娠大鼠经口给予伐尼克兰琥珀酸盐剂量达15 mg/kg/天（根据AUC，相当于人最大推荐剂量1mgBID 日暴露量的36 倍）可见子代生育力降低，听觉惊吓反应增强。

致癌性

CD-1 小鼠经口给予伐尼克兰剂量达20 mg/kg/天（根据AUC 约为人最大推荐日暴露量的47 倍）连续2 年，未见肿瘤发生率增加。

SD 大鼠经口给予伐尼克兰剂量为1、5、15 mg/kg/天连续2 年。在雄性大鼠（n = 65 只/性别/剂量组）中，可见中、高剂量组冬眠瘤发生率增加（中剂量5mg/kg/天根据AUC 约为人最大推荐日暴露量的23 倍，1 例；高剂量15 mg/kg/天根据AUC 约为人最大推荐日暴露量的67 倍，2 例）。尚未确立该发现与人体的临床相关性。雌性大鼠未见肿瘤发生率增加。

17药代动力

吸收：

伐尼克兰一般在口服给药后3～4小时达到血浆峰浓度。健康志愿者多次口服给药后，血药浓度可在4天内达到稳态。口服给药吸收完全，系统生物利用度高。伐尼克兰口服生物利用度不受食物和给药时间的影响。

分布：

伐尼克兰分布于包括脑组织的各种组织中。稳态表观分布容积平均为415升(%CV=50)。伐尼克兰血浆蛋白结合率低(≤20%)，且与年龄及肾功能无关。在啮齿动物，伐尼克兰能通过胎盘并在乳汁中分泌。

生物转化：

伐尼克兰代谢率很低，92%以原形药物经尿排出，不足10%以代谢产物排出。尿中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羟基伐尼克兰。体循环中与伐尼克兰相关的物质91%为原形药物。体循环中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-转葡糖基伐尼克兰。

体外研究显示伐尼克兰不抑制细胞色素P450酶(IC50>6,400ng/ml)。经抑制实验检测的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦显示，在人类离体肝细胞中，伐尼克兰未诱导细胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，对于主要由细胞色素P450酶所代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大。

排泄：

伐尼克兰的清除半衰期约为24小时，其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白OCT2的主动分泌。

线性/非线性：

单次给药(0.1-3mg)或重复给药(1-3mg/日)时，伐尼克兰具有线性动力学特征。

特殊人群的药代动力学：

特定药代动力学研究及群体药代动力学分析所显示，伐尼克兰的药代动力学参数不因年龄、种族、性别、吸烟状况或合并用药的不同而发生有显著临床意义的变化。

肝功能损伤患者：

因伐尼克兰基本不经肝脏代谢，肝功能损伤患者应用该药时其药代动力学参数不受影响(见【用法用量】)。

肾功能损伤患者：

对于轻度肾功能损伤的受试者(估测肌酐清除率>50ml/min且≤80ml/min)，伐尼克兰药代动力学参数无变化。与肾功能正常受试者(估测肌酐清除率<80ml/min)比较，对于中度肾功能损伤(估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)的患者，伐尼克兰全身暴露量增加1.5倍。对于重度肾功能损伤(预期肌酐清除率<30ml/min)的受试者，伐尼克兰的全身暴露量增加2.1倍。对于患有终末期肾病(ESRD)的受试者，伐尼克兰可经血液透析有效清除(见【用法用量】)。

老年患者：

肾功能正常的老年患者(65～75岁)，伐尼克兰的药代动力学参数与年轻成年受试者类似(见【用法用量】)。肾功能减退的老年患者请参考【用法用量】。

儿童患者：

青少年：

22名12至17岁(含12岁及17岁)青少年单次服用0.5mg及1mg伐尼克兰，在两剂量之间伐尼克兰的药代动力学参数基本与剂量成比例。采用药时曲线下面积(AUC0-∞)评价伐尼克兰全身暴露量及肾脏清除率，其结果与成人相当。与成人相比，可见青少年的Cmax升高30%，清除半衰期缩短(10.9小时)。

18贮藏方式

密封，30℃以下保存。

19包装方式

[u]戒烟启动装（铝塑包装）[/u]

·0.5mgx11片和1mg x14片/盒

[u]戒烟维持装（铝塑包装）[/u]

·0.5 mg x28片/盒

·1 mg x28片/盒

·1 mg x56片/盒

20有效期限

24个月

21执行标准

JX20070067

1基本介绍

中文名称： 吲哚菁绿

英文名称： Indocyanine Green

别名： 靛氰绿

Cardiogreen

Foxgreen

IR-125

CAS： 3599-32-4

MDL： MFCD00013078

分子式： C43H47N2NaO6S2

分子量： 774.96

SMILES：

EINECS： 222-751-5

1概述

这款药物堪称FDA批准的2013年最为重磅的药物。据分析人士预测，Gilead旗下以sofosbuvir为主力的丙肝业务在2014年销售额可达22亿美元，其中仅sofosbuvir便可占据17.3亿美元。Gilead乐观地估计，sofosbuvir一旦上市，其销售额最终有望冲破100亿美元。

2索非布韦

索非布韦索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。

据出国看病服务机构-盛诺一家介绍，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著。

治疗丙肝的新药索非布韦片令饱受争议的美国医改再陷窘境。因无力解决医保开支难题，以俄勒冈州为代表的一些州正在想方设法限制对该药的供应，总统奥巴马的医改方案所提出的扩大医疗援助计划因此又大打折扣。

3适应症及用途

索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。

· 索非布韦经试验证实可有效治疗基因1、2、3或4型丙肝受试者，包括符合米兰标准正在等待肝移植的肝细胞癌受试者以及HCV/HIV-1合并感染受试者。

4用法用量

? 每片400mg，一日一片，空腹或随餐服用(2.1)

? 可联合利巴韦林或者联合利巴韦林+聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎(CHC)。推荐联合治疗方案如下表：

HCV单独感染

或HCV /HIV-1合并感染治疗方案治疗持续时间

基因1或4型索非布韦+聚乙二醇干扰素-α+利巴韦林12周

基因2型索非布韦+利巴韦林12周

基因3型索非布韦+利巴韦林24周

? 无法使用干扰素的1型慢性丙肝患者可考虑使用索非布韦联合利巴韦林治疗24周。

? 等待肝移植的肝细胞癌患者应使用索非布韦联合利巴韦林治疗慢性丙肝，持续48周或直至接受肝移植，以首先发生为准。

? 无法对患有严重肾功能损害或处于终末期肾病的患者给出剂量建议。

5剂型

每片：400 mg。

禁忌症

? 索非布韦联合聚乙二醇干扰素-α+利巴韦林，或单独联合利巴韦林使用时，所有聚乙二醇干扰素-α和/或利巴韦林的禁忌症也适用于索非布韦联合治疗。

? 由于利巴韦林有可能导致胎儿先天畸形或死胎，因此索非布韦联合聚乙二醇干扰素α+利巴韦林，或索非布韦单独联合利巴韦林应在孕妇和伴侣已怀孕的男性中禁用。

警告与注意事项

? 妊娠：利巴韦林有可能导致胎儿先天畸形或死胎，并且动物实验显示干扰素可引发流产。因此，服用此药的女性患者及男性患者的配偶都应避免怀孕。在开始治疗前，患者的妊娠测试必须为阴性，至少使用过两种非激素方法避孕，并且需每月进行妊娠测试。

6不良反应

索非布韦联合利巴韦林引起的已知最常见不良反应(发生率等于或大于20%，所有等级)是头痛与乏力;索非布韦联合聚乙二醇干扰素-α及利巴韦林引起的已知最常见不良反应包括乏力、头痛、恶心、失眠和贫血。

药物相互作用

强效的肠道糖蛋白(P-gp)诱导剂(如利福平)可能改变索非布韦的药物血浆浓度。使用前，药物间相互作用请参看完整药品说明书。

特殊人群用药

? HCV/HIV-1合并感染患者：该药的安全性和有效性得到研究确认。

? 等待肝移植的肝细胞癌患者：该药的安全性和有效性得到研究确认。