1盐酸美贝维林说明书

药品名称

盐酸美贝维林

英文名称

Mebeverine

别名

美贝维林；甲苯凡林；盐酸甲苯凡林；杜适林；Mebeverine Hydrochloride

分类

消化系统药物 > 胃肠解痉药物

剂型

135mg/片。置于30℃以下干燥处保存。

盐酸美贝维林的药理作用

盐酸美贝维林为亲肌性解痉药，对胃肠道平滑肌具有选择性作用，其解痉作用是罂粟碱的3～5倍。通过直接作用于胃肠道平滑肌而发挥其解痉作用，同时不影响正常胃肠运动。盐酸美贝维林解痉作用不通过自主神经系统，故无抗胆碱作用，因而也适用于前列腺增生和青光眼患者。

盐酸美贝维林的药代动力学

盐酸美贝维林口服后在十二指肠内吸收迅速且完全。蛋白结合率为76%。在体内代谢完全，代谢产物为藜芦酸及盐酸美贝维林醇，其中盐酸美贝维林醇可进一步代谢为羧酸及脱甲基化羧酸的形式。口服剂量的95%～98%以代谢产物形式在8h内经肾自尿中排出，尿中无原形药物。

盐酸美贝维林的适应证

对症治疗由肠易激综合征引起的痉挛性腹痛、肠功能紊乱等。用于肠痉挛对症治疗。

盐酸美贝维林的禁忌证

1.对盐酸美贝维林过敏者禁用。

2.肠梗阻患者禁用。

3.粪便嵌塞和结肠弛缓 （如老年巨结肠症）患者禁用。

4.严重肝功能不全者禁用。

注意事项

1.盐酸美贝维林宜于餐前20min服用，并应整片吞服，勿咀嚼。

2.应注意对驾驶及操作机械者精神运动能力的影响。

3.轻中度肝肾功能不全者慎用。囊性纤维化者及心脏疾病患者慎用。

4.动物实验未显示胚胎毒性，尚无孕妇用药安全性资料，孕妇慎用。

5.盐酸美贝维林混悬液中含有苯甲酸，故勿接触眼、皮肤及其他黏膜。

6.药物过量可引起中枢神经系统应激反应，无特异性解救药，建议洗胃及对症处理。

盐酸美贝维林的不良反应

不良反应偶见头痛、头晕、腹胀、恶心和皮肤过敏等。有导致囊性纤维化患者发生腹膜炎的报道。

盐酸美贝维林的用法用量

1.成人口服 片剂，每次135mg，每日3次；混悬液，每次150mg，每日3次；控释制剂，每次400mg，每日2次。

2.儿童口服 年龄10岁以上同成人；年龄9～10岁者，混悬液每次100mg，每日3次；年龄4～8岁者，混悬液每次50mg，每日3次；年龄3岁者，混悬液每次25mg，每日3次。

药物相互作用

尚不明确。

1基本内容

2词条图册

1成份

本品主要成份为曲前列尼尔。
化学名称：[[(1R, 2R, 3aS, 9aS)-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛烷基]-1 H -苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸
化学结构式：
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251019180789.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

2性状

本品为无色至微黄色的澄明液体。

3适应症

本品用于治疗肺动脉高压（PAH, WHO分类1）﹐以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中﹐研究受试者包括NYHA功能分级II～IV级的原发性和遗传性肺动脉高压（58%）﹑与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23%）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19%）。

4规格

（1）20ml : 20mg （2）20ml : 50mg （3）20ml : 100mg （4）20ml : 200mg

5用法用量

本品用20ml玻璃瓶包装﹐共有四个规格﹐分别含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼尔（1mg/ml﹑2.5mg/ml﹑5mg/ml或10mg/ml）。本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。本品的给药方式为皮下或静脉注射给药。


本品只能连续皮下（SC）或静脉（IV）输注。皮下输注是首选给药路径﹐但是﹐如果因为输注部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药﹐也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量﹐应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。

剂量调整
长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量﹐使其可改善肺动脉高压症状﹐同时减少本品的其他药理学效应（头痛﹑恶心﹑呕吐﹑坐立不安﹑焦虑以及输注部位疼痛或反应）。
根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周﹐输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min﹐之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受﹐可以更高频率调整剂量。剂量＞40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时
内重新以相同剂量速率给药﹐如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。


对于轻至中度肝功能不全患者﹐本品初始剂量应为0.625ng/kg/min﹐给药剂量应按理想体重计算﹐剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。

肾功能不全患者
尚未对肾功能不全患者进行研究。

用药方法：
注射给药前﹐应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如本品存在颗粒物或变色﹐则不可使用。

<皮下输注>
本品使用皮下药物专用的输液泵﹐经插入式皮下导管连续皮下输注给药。为避免药物输注中断﹐在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。
本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：（1）体积小﹑重量轻；（2）最低输注速度可调整限度约为0.002ml/h；（3）在输液管阻塞/不输液﹑设备电量低﹑程序错误和马达故障时﹐应有报警提醒；（4）输液速度准确率在±6%或更佳；（5）正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯﹑聚丙烯或玻璃制成。
根据患者剂量（ng/kg/min）﹑体重（kg）以及药品规格（mg/ml）计算皮下输注速率（ml/h）﹐无需进一步稀释。使用过程中﹐装有未稀释本品的贮液器（注射器）在37℃条件下可给药至72h。用下列公式计算皮下输注速率：
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251038130501.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

6禁忌

无。

7注意事项

药物输送系统导致的风险
本品采用留置中心静脉导管长期静脉输注。这种给药途径可导致血流感染（BSIs）和败血症﹐可能是致命的。因此﹐连续皮下输注（未稀释）是首选给药方式。
一项曲前列尼尔静脉给药开放试验中（n=47）﹐在大约35患者年中有7例导管相关感染﹐或每使用5年约有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的调查发现﹐静脉注射曲前列尼尔治疗PAH﹐每用药3年约发生1次BSI（血液细菌培养阳性）。

一般使用条件
只有具有诊断和治疗肺动脉高压经验的临床医生可以使用本品。
本品是一种强效的肺部和全身血管扩张剂。本品必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药。本品可长期使用﹐但应慎重考虑患者使用本品和维护注射系统的能力。

剂量调整
如症状未改善或恶化应增加剂量﹐如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。

突然停药或突然大幅降低剂量
突然停药或突然大幅降低剂量可能会导致肺动脉高压症状恶化﹐应避免突然停药或突然大幅降低剂量。

肝或肾功能不全患者
肝或肾功能不全患者应缓慢增加剂量﹐因为与肝﹑肾功能正常患者相比﹐这些患者全身暴露浓度可能更大。

其它药物对曲前列尼尔的作用
同时服用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂（如吉非贝齐）可增加曲前列尼尔暴露量（C max 和AUC）。同时服用CYP2C8酶诱导剂（如利福平）可降低曲前列尼尔暴露量。暴露量升高可能会增加与曲前列尼尔有关的不良事件﹐而暴露量减少可能降低临床疗效。

8孕妇及哺乳期妇女用药

1﹑孕妇用药：
妊娠大鼠﹐在器官形成和妊娠后期以高达900ng/kg/min速率（约为人初始输注速率的117倍﹐以ng/m 2 计﹐约为临床试验达到的平均速率的16倍）连续皮下输注曲前列尼尔﹐未对胎仔造成伤害。妊娠家兔﹐在胎仔器官形成期以150ng/
kg/min速率（约为人初始输注速率的41倍﹐以ng/m 2 计﹐约为临床试验使用的平均速率的5倍）连续皮下输注曲前列尼尔﹐使胎仔骨骼变异（两侧肋骨或腰上右雏肋）的发生率以及母体毒性（体重和食量下降）增加。大鼠从妊娠至哺乳结束
以最高450ng/kg/min速率连续皮下输注曲前列尼尔﹐对幼仔的生长和发育无影响。
由于动物生殖试验不一定能预示人体反应﹐所以妊娠期间应慎用本品。
动物试验未观察到曲前列尼尔对生产和分娩有治疗相关影响。曲前列尼尔对人类生产和分娩的影响尚不清楚。

2﹑哺乳期妇女用药 。
尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鉴于多种药物均经人乳汁排泄﹐所以哺乳期妇女应慎用本品。

9儿童用药

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。临床试验中年龄≤16岁患者数量较少﹐故不能确定儿童患者的反应是否与成年患者不同。总之﹐必须谨慎选择剂量。

10老年用药

临床试验未包括足够数量年龄≥65岁的患者﹐故不能确定老年患者的反应是否不
同于年轻患者。总之﹐考虑到老年患者的肝﹑肾或心脏功能衰退﹐以及伴随疾病或应用其他药物治疗的比率更高﹐老年患者的剂量选择应特别慎重。

11药物相互作用

目前已经研究了曲前列尼尔皮下给药（本品）和口服给药（曲前列尼尔二乙醇胺）的药物代谢动力学/药效学相互作用。
药效学相互作用：
◆ 抗高血压药物或其它血管扩张剂
本品与利尿剂﹑抗高血压药物或其它血管扩张剂合用﹐可能增加症状性低血压的风险。
◆ 抗凝血剂
由于曲前列尼尔抑制血小板聚集﹐所以可能会增加出血风险﹐尤其是正在服用抗凝血剂的患者。
药代动力学相互作用：
◆ 波生坦
在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。
◆ 西地那非
在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中﹐未观察到两者之间有相互作用。
◆ 曲前列尼尔对细胞色素P450酶的作用
人肝微粒体的体外试验显示﹐曲前列尼尔既不抑制细胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A﹐也不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此﹐ 对于经CYP酶代谢的化合物﹐本品对其药物代谢动力学没有影响。
◆ 细胞色素P450抑制剂和诱导剂对曲前列尼尔的作用
曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）的人体药物代谢动力学研究表明﹐合用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐可使曲前列尼尔的暴露量（C max和AUC）增加。与CYP2C8酶诱导剂利福平联合给药则降低曲前列尼尔的暴露量（C max 和AUC）。尚未测定CYP2C8抑制剂或诱导剂是否会改变曲前列尼尔非肠道
给药（皮下或静脉）的安全性和疗效。
◆ 其它药物对曲前列尼尔的作用
健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼尔﹐同时分别以扑热息痛（4g/天）﹑华法林（25mg/天）和氟康唑（200mg/天）给药﹐研究药物相互作用。这些研究显示﹐对曲前列尼尔药代动力学的影响没有临床意义。曲前列尼尔不影响华法林的药代动力学或药效动力学。对接受单剂量25mg华法林给药的健康受试者﹐以10ng/kg/min注射速率连续皮下输注曲前列尼尔﹐对R-和S-华法林的药代动力学以及国际标准化比值（INR）没有影响。

12药物过量

在临床试验期间﹐本品用药过量的体征和症状是剂量限制性药理学效应的扩大﹐包括潮红﹑头痛﹑低血压﹑恶心﹑呕吐以及腹泻。大部分事件是自限性的﹐在降低剂量或停止用药后消失。
在对照临床研究中有7例患者接受了超剂量给药﹐在随后的开放治疗中又有7例患者接受了超剂量给药；这些超剂量事件是由于意外注射给药﹑输液泵给药速率程序错误以及处方剂量错误所致。有2例患者因本品输送过量产生了重大的血液动力学相关不良反应（低血压﹑近乎晕厥）。
1名儿童患者经中心静脉导管意外给予曲前列尼尔7.5mg﹐出现的症状包括潮红﹑头痛﹑呕吐﹑低血压和癫痫并出现几分钟的意识丧失。随后﹐该患者的上述症状消失。

13临床试验

PAH 临床试验
在两个12周﹑多中心﹑随机双盲试验中﹐比较了470名NYHA II级（11%）﹑III级（81%）或IV级（7%）PAH患者连续皮下输注本品和安慰剂的疗效。58%患者的肺动脉高压为原发性/遗传性肺动脉高压﹐19%患者为结缔组织疾病相关肺动脉高压﹐23%患者为先天性体肺分流相关肺动脉高压。这些患者的平均年龄为45岁（9~75岁）。约81%的患者为女性﹐84%的患者为白种人。肺动脉高压平均病龄为3.8年。该项研究的主要终点为患者6分钟步行距离的变化﹐此为一种测定运动耐量的标准方法。研究中还对众多心力衰竭相关的症状进行评价﹐但是本品给药引发的局部不适和疼痛实际上已经使这些评估揭盲。由不参与研究中其他项目的人员负责对6min步行距离﹑步行过程中气短的主观测定（Borg呼吸困难评分）进行评价。曲前列尼尔注射液皮下注射给药﹐第12周时﹐曲前列尼尔的平均剂量为9.3ng/kg/min﹐极少数受试者的治疗剂量＞40ng/kg/min。患者的基础治疗由研究者决定﹐包括抗凝血剂﹑口服血管扩张剂﹑利尿剂﹑地高辛和氧气﹐但不包括内皮素受体拮抗剂或依前列醇。此两项研究的设计完全一致并同步进行﹐对其研究结果进行汇总分析和单独分析。

血液动力学效应
如表3所示﹐本品长期治疗导致血液动力学的轻微变化﹐这与肺和全身血管舒张有关。
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14药理毒理

药理作用
曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。动物试验可见其血管扩张效应﹐减少右心室和左心室后负荷﹐增加心输出量和心搏出量。试验显示曲前列尼尔可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应。尚未观察到对心脏传导存在明显影响。
曲前列尼尔可导致血管舒张和心动过速。单次吸入曲前列尼尔84μg对QTc的影响不大且持续时间短﹐但可能是心率快速变化的一种假象。曲前列尼尔皮下或静脉给药的药物浓度比吸入途径暴露的浓度高很多倍；曲前列尼尔经非肠道给药对QTc间期的影响尚未知。

毒理研究
遗传毒性：
曲前列尼尔Ames试验﹑TK+/-小鼠淋巴瘤正向突变试验﹑大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雄性大鼠从交配前10周开始至2周交配期连续给药﹐雌性大鼠从交配前2周开始至妊娠第6天连续给药﹐皮下输注曲前列尼尔450ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人体推荐初始输注速率1.25ng/kg/min的59倍)﹐为临床试验平均给药速率9.3ng/kg/min的8倍）﹐未见对雌﹑雄动物生育力或交配行为的明显影响。妊娠大鼠在子代器官形成期和妊娠后期连续皮下输注曲前列尼尔速率达900ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人初始输注速率的117倍﹐约为临床试验平均给药速率的16倍）﹐未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。妊娠兔在子代器官形成期连续皮下输注曲前列尼尔速率达150ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人初始输注速率的41倍﹐约为临床试验平均给药速率的5倍）﹐可见胎仔骨骼变异发生率（两侧肋骨或第1腰椎右侧退化肋骨）增加﹐以及母体毒性（体重和摄食量下降）。
大鼠围产期皮下输注曲前列尼尔最高速率达450ng/kg/min﹐未见对幼仔生长发育的明显影响。

15药代动力学

在1.25～125ng/kg/min范围内﹐曲前列尼尔注射液连续皮下给药的药代动力学呈线性（对应的血浆浓度约为15～18250pg/ml）﹐可用二室模型描述。尚未研究输注速率大于125ng/kg/min的剂量比例关系。
以10ng/kg/min的剂量给药达稳态时﹐本品皮下和静脉注射给药具有生物等效性。

吸收
在皮下注射后﹐本品被迅速和完全吸收﹐绝对生物利用度接近100%﹐约10小时达到稳态浓度。在用平均剂量9.3ng/kg/min治疗的患者中﹐浓度约为2000pg/ml。

分布
中央室中药物的分布体积约为14L/70kg（理想体重）。体外研究显示﹐在330～10000μ g/L的浓度范围内﹐曲前列尼尔与人血浆蛋白的结合率约为91%。

代谢和排泄
曲前列尼尔主要在肝脏由CYP2C8代谢。在健康志愿者进行的一项研究中﹐皮下注射[C]曲前列尼尔﹐在给药后10天内﹐在尿液和粪便中的标记物分别占给药剂量的78.6%﹑13.4%。仅有4%的药物以原形形式从尿中排出。尿液中检测到五种代谢产物﹐范围为10.2%～15.5%﹐约为给药剂量的64.4%﹐其中四种代谢产物均为3-羟辛基侧链的氧化产物﹐另一个代谢产物是葡糖苷酸共轭衍生物（曲前列尼尔葡糖苷酸）。已鉴定的代谢产物不具有活性。
使用二室模型﹐曲前列尼尔的消除（皮下给药后）为双相性﹐终末消除半衰期约为4h。体重为70kg的患者全身清除率约为30L/h。
体外研究结果显示﹐曲前列尼尔不抑制或诱导主要CYP酶。

特殊人群
肝功能不全患者
与健康受试者相比﹐门脉性肺动脉高压和轻度（n=4）或中度（n=5）肝功能不全患者﹐以10ng/kg/min皮下输注本品150分钟﹐C max 分别增加2倍和4倍﹐AUC 0-∞ 分别增加3倍和5倍。与健康成年人相比﹐曲前列尼尔在肝功能不全患者的清除率降低﹐降低幅度可高达80%。
肾功能不全患者
尚未在肾功能不全患者中进行研究﹐所以﹐对该类患者的给药剂量无特殊建议。虽然只有4%的药物以原形形式从尿中排出﹐但已鉴定的五种代谢产物均经尿液排泄。

16贮藏

15～25℃下保存。

17包装

欧洲药典/美国药典I型无色玻璃瓶﹐配有溴化丁基胶塞和铝制易拉密封盖：
1）20mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 1mg 曲前列尼尔）﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
2）50mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 2.5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
3）100mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
4）200mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 10mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒。

18有效期

36个月

19执行标准

进口药品注册标准JX20120073

1包装贮藏

规格

原料药

2生产企业

药企名称：山西威奇达药业有限公司

生产地址：中国山西大同经济技术开发区

药企电话：0352-5378888

1基本信息

中文别名: 2,3,3a-8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸钠

英文别名:Sodium 2,3,3a-8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butanoate