1项目介绍

鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药，它对多巴胺D2受体、5-羟色胺5-HT7、5-HT2A、5-HT1A和α2c受体具有高度亲和性。受体结合实验显示，它们的Ki值分别为1.68、0.495、2.03、6.75、10.8nmol·L－1。但该药对5-羟色胺5-HT2c受体、组胺H1受体、乙酰胆碱M1受体和肾上腺素α1受体的亲和力却较低。尽管该药能有效地阻断体内D2受体行为，但本品的锥体外系症状（EPS）非常低。另外，该药对于精神分裂症患者的认知障碍也有所改善。首先，鲁拉西酮与其他的抗精神病药不同，它既不影响乙酰胆碱能受体，也不影响组胺H1受体，而这两种受体都被认为可以破坏学习和记忆功能。其次，鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-羟色胺5-HT7、5-HT2A、5-HT1A和α2c受体具有高度亲和性，而这几种受体被认为可专门改善记忆缺损。最后，由于鲁拉西酮的EPS（锥体外系症状）较小，所以其不需要与其他的抗胆碱药物同时服用。

临床研究中，通过与其他各种抗精神病药物的对比，发现鲁拉西酮对于治疗有认知功能障碍的精神病患者有非常好的疗效［3］。鲁拉西酮在临床试验中最常见的不良反应是困倦、心情烦躁、移动冲动（静坐不能）、恶心、运动异常和焦虑。

2国外市场

2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，用于治疗精神分裂症。

3项目特点

鲁拉西酮为非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制像其他非典型抗精神病药一样仍未十分清楚，可能与多巴胺D2 和5-羟色胺2A（5-HT2A）受体的拮抗作用有关。其用于精神分裂症的治疗，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。

4市场前景

盐酸鲁拉西酮是双重作用的新型抗精神病药物，它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。全球精神分裂症发病人数2400万, 患者在发作时往往丧失独立生活的能力,且自杀率高,此外还伴有肥胖、高血压、糖尿病、性传播疾病和心血管疾病,因此该人群的死亡率比正常人群要高的多。

尽管近年来在精神分裂症治疗方面取得了卓越成效,大量的新型治疗方案相继出现, 但仍有30 %的病患的症状无法缓解,康复者中有60 %在2年内会因某些原因导致复发。而且, 目前精神病的阳性症状(幻听、紊乱或奇异的思想、妄想和非理性畏惧)能够通过医疗手段控制, 而阴性症状(社交退缩、欲望动力缺失、寡言少语、感情淡漠和精力缺乏)却难以通过药物治疗恢复。随着现代社会压力增大，精神分裂症患者越来越多，市场也越来越大。

1药物名称

　　盐酸曲唑酮 Trazodone HydroChloride

2药物别名

　　美抒玉、美舒郁 Mesyrel

3分子式成分

　　三唑吡啶类衍生物，其结构为2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌秦基]丙基]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶-3(2H)-盐酸，为一种白色无味品状体粉末，易溶于水。

4制剂规格

　　片剂：50毫克/片。避免高温保存。

5药理毒理

　　盐酸曲唑酮为特异性5-经色胺的再摄取抑制剂。由于具有α1肾上腺素能桔抗作用与抗组织胺作用，可诱发体位低血压。该药不是一种单胺氧化酶抑制剂，而且与苯丙胺类药物不同，对中枢神经系统没有兴奋作用。

6药动学

　　在人体内，口服能很好地吸收，峰值血浆水平发生在空腹服用後大约一小时，与食物同服後两小时。消除呈两相，包括—个初始相(半衰期3～6小时)和随後的缓慢相(半衰期5—9小时)，由于的体内清除率变化很大，有些患者服用后可能在血浆内蓄积。

7适应证

　　治疗抑郁症和伴随抑郁症状的焦虑症以及药物依赖者戒断後的情绪障碍。

8不良反应

　　常见不良反应为嗜睡、疲乏、头晕、头疼、失眠、紧张和震颤等；以及视物模糊、口乾、便秘。少见体位性低血压和心动过速、恶心、呕吐和腹部不适。极少数病人出现肌肉骨骼疼痛和多梦。 临床研究中曾报道一些不良反应可能和盐酸曲唑酮)的使用有关；静坐不能、过敏反应、贫血、胃胀气、排尿异常、性功能障碍和月经异常等，但见之于为数其少的患者。实验室检查

　　服药的病人偶尔可出现白细胞总数和中性粒细胞计数减低，若白细胞计数或中性粒细胞数低于正常范围，则应该停药观察。对于在治疗期间出现发热或咽喉疼痛(或其他感染症状)的病人，建议检查白细胞及分类计数。

9相互作用

　　如果同时合用地高辛或苯妥因，可使地高辛或苯妥因的血浆水平升高。可能会加强对酒精、巴比妥类和其他中枢神经系统抑制剂的作用。目前尚缺乏该药和单胺氧化酶(MAO)抑制剂之间是否会发生药物相互作用的临床经验，故两种药物互换使用时，一般应间隔两周。

10用法用量

　　剂量和用法

　　剂量应该从低剂量开始，逐渐增加剂量并观察治疗反。有昏睡出现时，须将每日剂量的大部分分配至睡前服用或减量。服药第一周内症状即有所缓解，两周内出现较佳抗抑郁效果。通常需要服药两周至四周才出现最佳疗效。

　　成人常用剂量

　　建议初始剂量为50-100mg/日(分次服用)，然後每三至四天剂量可增加50mg/日。门诊病人一般以200mg/日(分次服用)为宜，住院病人较严重者剂量可较大。最高用量不超过400mg/日(分次服用)。

　　维持治疗

　　长期维持的计量应保持在最低有效量。一旦有足够的疗效，可逐渐减量。一般建议治疗的疗程应该持续数月。

11注意事项

　　有些病人服用该药是可能会出现低血压、包括体位性低血压和晕厥。如果与降压药合用，需要减少降压药的剂量。和全麻药的相互作用了解甚少，因而在择期手术前，应在临床许可的情况下尽早停用。执行有潜在危险任务(如开车或开机器)者，用药期间须加小心。

　　应在餐後服用，禁食条件空腹服药，头晕或头昏有可能会增加。

1盐酸美贝维林说明书

药品名称

盐酸美贝维林

英文名称

Mebeverine

别名

美贝维林；甲苯凡林；盐酸甲苯凡林；杜适林；Mebeverine Hydrochloride

分类

消化系统药物 > 胃肠解痉药物

剂型

135mg/片。置于30℃以下干燥处保存。

盐酸美贝维林的药理作用

盐酸美贝维林为亲肌性解痉药，对胃肠道平滑肌具有选择性作用，其解痉作用是罂粟碱的3～5倍。通过直接作用于胃肠道平滑肌而发挥其解痉作用，同时不影响正常胃肠运动。盐酸美贝维林解痉作用不通过自主神经系统，故无抗胆碱作用，因而也适用于前列腺增生和青光眼患者。

盐酸美贝维林的药代动力学

盐酸美贝维林口服后在十二指肠内吸收迅速且完全。蛋白结合率为76%。在体内代谢完全，代谢产物为藜芦酸及盐酸美贝维林醇，其中盐酸美贝维林醇可进一步代谢为羧酸及脱甲基化羧酸的形式。口服剂量的95%～98%以代谢产物形式在8h内经肾自尿中排出，尿中无原形药物。

盐酸美贝维林的适应证

对症治疗由肠易激综合征引起的痉挛性腹痛、肠功能紊乱等。用于肠痉挛对症治疗。

盐酸美贝维林的禁忌证

1.对盐酸美贝维林过敏者禁用。

2.肠梗阻患者禁用。

3.粪便嵌塞和结肠弛缓 （如老年巨结肠症）患者禁用。

4.严重肝功能不全者禁用。

注意事项

1.盐酸美贝维林宜于餐前20min服用，并应整片吞服，勿咀嚼。

2.应注意对驾驶及操作机械者精神运动能力的影响。

3.轻中度肝肾功能不全者慎用。囊性纤维化者及心脏疾病患者慎用。

4.动物实验未显示胚胎毒性，尚无孕妇用药安全性资料，孕妇慎用。

5.盐酸美贝维林混悬液中含有苯甲酸，故勿接触眼、皮肤及其他黏膜。

6.药物过量可引起中枢神经系统应激反应，无特异性解救药，建议洗胃及对症处理。

盐酸美贝维林的不良反应

不良反应偶见头痛、头晕、腹胀、恶心和皮肤过敏等。有导致囊性纤维化患者发生腹膜炎的报道。

盐酸美贝维林的用法用量

1.成人口服 片剂，每次135mg，每日3次；混悬液，每次150mg，每日3次；控释制剂，每次400mg，每日2次。

2.儿童口服 年龄10岁以上同成人；年龄9～10岁者，混悬液每次100mg，每日3次；年龄4～8岁者，混悬液每次50mg，每日3次；年龄3岁者，混悬液每次25mg，每日3次。

药物相互作用

尚不明确。

1基本内容

中文名称:利伐沙班

中文别名:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺;利伐沙班中间体

英文名称:Rivaroxaban

英文别名:5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide; Rivaroxaban intermediates; 5-chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide

CAS:366789-02-8

分子式:C19H18ClN3O5S

分子量:435.8813

相对密度:1.46g/cm3

2药品说明

利伐沙班：请仔细阅读说明书并在医师指导下服用

【药品名称】

通用名：利伐沙班片

英文名：Rivaroxaban tablets

汉语拼音：LiFaShaBanPian

【性 状】

【药理毒理】

药理作用

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。

利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin?试剂测定的凝血酶原时间（PT)、活化部分凝血活酶 时间（aPTT)及HepTest?肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。

毒理研究

【药代动力学】

【适 应 症】

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。

2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。

3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

3详细介绍

【主要成份】

本品主要成份为利伐沙班。

化学名称：

5-氯-氮-（{（5S）-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

化学结构式：

分子式：C19H18ClN3O5S

分子量：435.89

【性状】

10mg:本品为红色薄膜衣片。

15mg: 本品为红色薄膜衣片。

20mg: 本品为棕红色薄膜衣片。

【适应症】

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。

2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。

3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

在使用华发林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。

【用法用量】

利伐沙班给药方式：

口服。

利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。

利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

推荐剂量为口服利伐沙班10 mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10小时之间。

对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。

对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。

如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。

治疗DVT，降低急性DVT复发和PE的风险

急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次，如表1所示。

表1利伐沙班片用于DVT的给药方案

在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素（如：近期接受手术、创伤、制动）进行短期治疗（3个月），并应基于永久性危险因素或者特发性DVT进行长期治疗。对于该适应症，使用利伐沙班超过12个月的经验上不充足。

如果在15mg每日两次治疗期间（第1-21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。

如果在20mg每日一次治疗期间（第22天和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险

推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。

在利伐沙班预防卒中和全身栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗（参见【注意事项】）。

如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

因手术及其他干预治疗而停药

如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预之前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。

给药选择

对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。

通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。

压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。

从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班

对降低卒中和全身性栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤3.0时，开始利伐沙班治疗。

对治疗DVT及降低急性DVT后DVT复发和PE风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始 利伐沙班治疗。

将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。

从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA）

利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。

对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值。

从非口服抗凝剂转换为利伐沙班

对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班，持续给药的（例如静脉给药的普通肝素），应在停药时开始服用利伐沙班。

从利伐沙班转换为非口服抗凝剂

停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间给予首剂非口服抗凝剂。

特殊人群

肾功能损害的患者

轻度肾功能损害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，无需调整利伐沙班剂量。

中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推荐下列剂量：

-对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率30-49mL/min）者无需调整剂量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。

-用于治疗DVT后DVT复发和PE的风险时：前三周，患者应接受15mg每日两次。此后，推荐剂量为20mg，每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过DVT复发及PE的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。在CrCl<30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。

-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞的风险时，推荐剂量为15mg每日一次。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

肝功能损害的患者

有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。

性别

无需调整剂量。

【药物过量】

曾报告过少数用药过量病例（最高达600mg)，但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予 50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血药暴露水平不会进一步升高。

尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。

出血的处理

如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。利伐沙班半衰期约为5-13小时。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫 (如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血糖。

如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC)，活化的凝血酶原复 合物(APCC)或重组因子VⅡa (r-FVⅡa)。但是，将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述 建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况，考虑调整重组VⅡa因子剂量。

硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。尚无将抗纤维蛋白溶解药（氨甲环酸，氨基己酸）用于使 用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂洳：去氛加压素、抑细)的获益缺乏科学依据和经 验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

【服药与进食】

服药不受进食影响

【禁忌】

对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者；有临床明显活动性出血的患者；具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者；孕妇及哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。

提前停用利伐沙班将使血栓栓塞时间风险升高

在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试 验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治 疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。

出血风险

利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐 沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。

与其他抗凝剂一样，谨慎观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。

临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出 血、泌尿生殖道出血）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当 判断，可有助于发现隐匿性出血。

对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症 状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及 时发现出血情况。

对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。

应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年 龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。

合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)。

合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风 险升高。

尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水 平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。

抗凝作用的逆转

尚无针对利伐沙班的特异性的雏剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班面无法观析o硫酸鱼精蛋白及维 生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC)之后，观察到凝血酶原 时间延长有部分逆转D使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂(APCC)或重组VⅡa因子（rFVⅡa)， 参见[药物过量]。

脊椎穿刺/硬膜外麻醉

在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可 能导致长期久性瘫痪。

术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎 穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观观察是否有神经功能损伤的症状和体征，例如背痛、感觉或运动 神经损害（麻木、刺痛或下肢无力），肠或膀胱功能障碍。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血册划接受抗凝治疗的患者，在实施脊椎穿刺赖外细之前医师应继潜在的织 和风险o

利伐沙班末次给药18小时后才能取出硬膜外导管。取出导管6小时后才能服用利伐沙班。

如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。

如果医生决定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊髓穿刺时给予抗凝剂，应当频繁监测神经损伤的体征或症状。如果 怀疑有脊髓血肿的体征或症状，应开始紧急诊断和治疗，包括进行脊髓减压，即便这种冶疗不能预防或者逆转神经系统后遗症。

肾功能损害

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学 作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。

治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险

避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升髙及药效学 作用的增强。

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险

避免在CrCl<15mL/min的患者中使用利伐沙班，因为药物暴露量将升高。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，则停用 利伐沙班。

与其它药物的相互作用

对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床 意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍)，增加出血风险。

在合并使用影响止血作用的药物(例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂)的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。

其他出血风险

与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）； 血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。

髋部骨折手术的静脉血栓预防

尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。

使用人工心脏瓣膜患者

尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班20mg(中度或 重度肾功能损害患者的剂量为15mg)可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。

急性肺栓塞患者

不推荐将利伐沙班应用于此类患者。

有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议

如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。

如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。

有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。

辅料信息

利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。

对驾驶及操作机器能力的影响

利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。

曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。

【儿童用药】

尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。

【老年患者用药】

老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。

在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中，约有54%为65岁和大于65岁的患者，其中约有15%为大于75岁。

在ROCKET AF研究中，约有77%为65多和大于65岁的患者，其中约看38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中，约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者，其中约有16%为大于75岁。临床试验中，在老年人（65岁或65岁以 上）中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中，血栓形成及出血事件的发生率均 较高，但风险特征在所有年龄组中评价均为获益。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期

尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。

由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘，因此，利伐沙班禁用于妊娠期妇女。

育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。

分娩

尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而，在动物研究中，在40mg/kg的利伐沙班剂量下（约为在20mg/日的人用剂量下，人体未结合药物最高暴露量的硝），发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。

哺乳期

尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用 于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。

生育力

尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。

育龄妇女

需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

4不良反应

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论:在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高

在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项])

·出血风险（参见[注意事项])

·脊柱/硬膜外外血肿（参见[警示语]及注意事项])

临床试验

由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在针对已获批的适应症的临床开发期间，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治疗，平均持续1外月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,并降低 DVT复发和PE风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患 者（RECORD 1-3 )。

出血：

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项])。

用于非瓣膜性颤患者中,降低卒中和全身性栓塞的风险。

在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。

表2.在ROCKET AF临床试验研究中的出血事件*

·对于所有子类型的大出血，单一出血事件可能在不止一行中显示，且单个患者可能有不止一例的事件。

t定义为与血红蛋白降低≧2g/dL、输注≧2单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。出血性卒中在出血及疗效事件均进行了计数。剔除出血性卒中后的大出血发生率为利伐沙班组3.3/100患者-年相比华法林组2.9/100患者-年。

大多数事件为颇内事件，且同时包括脊柱内、眼内、心包、关节内、伴有间室综合征的肌肉内事件，或腹膜后事件。

治存深静脉血狮成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE复发的风险

EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究

在汇总的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班 相比依诺肝素/维生素KM抗剂（VKA)的发生率分别为1.7%比1.5%。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208天，接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为204天。表3显示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。

表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床试验研究汇总分析中的大出血事件*

在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。

tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治疗计划：利伐沙班15mg,每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次；依诺肝素/VKA[依诺肝素：lmg/kg每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标 INR 2.5(范围：2.0-3.0)]。

1.在任何汇总的治疗组中至少>2名受试者发生治疗中出现的大出血事件。

*造成Hb降低≧2g/dL及/或输注≧2单位的全血或浓缩红细胞的大出血，致死性或重要器官内的大出血除外。

EINSTEIN Extension研究

在EINSTEIN Extension临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8%,相比之下安慰剂治疗组发生率为0.2%。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。表4显示了EINSTEIN Extension研究中经历大出血事件的患者人数。

表4.EINSTEIN Extension临床试验研究中的出血事件*

在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。

治疗计划：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰剂，每日一次。

未发生致死性或重要器官内的大出血除外。

在RECORD临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为3.7%。表5中列出在RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。

在髋关节及膝关节置换手术后预防深静脉血栓的形成

表5.在髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件* (RECORD 1-3)

在第一剂双盲研究用药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的出血事件。患者可能有不止一例事件

包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD 1-3)

包括大出血事件

在利伐沙班治疗后，大多数大出血（≧60%)发生于手术后的第一周内。

其他不良反应

在EINSTEIN Extension研究中，接受利伐沙班治疗的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反应参见表6。

表6.在EINSTEIN Extension临床试验研究中，接受利伐沙班治疗的患者中报告的≧1%的其他不良反应*

在首次给药之后并直至最后一次给药的2天内发生的不良反应（利伐沙班相比安慰剂的相对危险>1.5)。发生率基于患者人数，而非事件数量。尽管一名患者可能发生2例或更多的临床不良反应，该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。

表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的非出血性不良反应。

表7.在RECORD 1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的其他不良反应*

在第—剂双盲给药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的不良反应。

t包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40xng每日一次(RECORD 1-3)

其他临床试验：在一项对接受利伐沙班10mg片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的 肺出血病例。

上市后不良反应

如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发拫告（群体人数不确定）,往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少

胄肠道疾病：腹膜后出血

肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）

免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿

神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫

皮肤及皮下组织: Stevens-Johnson 综合征

5相互作用

CYP3A4和P-gp抑制剂

将利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韦(600mg，每日两次)联用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6 倍/2.5倍，利伐沙班的平均AUC升高了1.7倍/1.6倍，同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。

作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素(500mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了 1.5倍，使Cmax升高了1.4 倍。以上升高并不视为具有临床意义。

中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了 1.3倍。以上升髙并不视为具有临床意义。

与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素（500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均AUC增加1.8 倍，Cmax升高1.6倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应(参见[注意事项])。

氟康唑(400mg每曰一次，中度CYP3A4抑制剂）导致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不视为具有临床意义。

由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用

抗凝剂

联用依诺肝素(40mg，单次给药)和利伐沙班(10mg，单次给药)，在抗Xa因子活性上有相加作用，而对凝血试验 (PT, aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。

如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗，由于出血风险升高，应小心用药。

非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂

将利伐沙班（15mg)和500mg蔡普生联用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。

将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸联用，并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。

氯批格雷(300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量)并未显示出与利伐沙班片（15mg)药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GpIIb/IIIa受体水平无关。

当使用利伐沙班的患者联用非留体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。

华法林

患者从维生素K拮抗剂华法林(INR2.0-3.0)换为利伐沙班(20mg)或者从利伐沙班（20mg)转换为华法林(INR 2.0-3.0)治疗时，凝血酶原时间/INR (Neoplastin?)的延长倩况超过叠加效应（可能观察到个体INR值髙达12 ),而对活化部分凝血活酶时间(aPTT)产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力（ETP)的抑制作用具有叠加效应。

若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用，可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天，所有检测（包括凝血酶原时间(PT)、aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用） 都仅反映利伐沙班产生的效应。

如果要在换药期检测华法林的药效，可以在利伐沙班的谷浓度时（上一次摄入利伐沙班之后的24小时）使用INR测定，因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。

未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。

CYP3A4诱导剂

强效CYP3A4诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时，使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察，否则应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂和利伐沙班。

其它合并用药.

将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。

未观察到利伐沙班10mg与食物之间有临床意义的相互作用。

正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

CYP3A4和P–gp抑制剂

将利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韦(600 mg，每日两次[bid])合用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高，可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。

作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500 mg，每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。

中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。

抗凝血药

合用依诺肝素(40 mg，单次给药)和利伐沙班(10 mg，单次给药)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验(PT，aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。

如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高，应该特别谨慎。

非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂

将利伐沙班和500 mg萘普生合用，未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。

将利伐沙班与500 mg乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。

氯吡格雷(300 mg负荷剂量，随后75 mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。

当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。

CYP3A4诱导剂

合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平，使利伐沙班的平均AUC下降约50%，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时，应谨慎。

其它合并用药

将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。

未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。

实验室参数

正如预期，凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

6毒理研究

遗传毒性：

利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量 (AUC)，该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血 及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg (约为人未结合药物AUC的6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

致癌性：

小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC 分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

7药代动力

吸收

利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。

口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，10mg片剂的绝对生物利用度高(80%-100%)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或无影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。

空腹条件下艮用20mg片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为66%。利伐沙班20mg片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均AUC提高39%，Cmax升高76%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和 20mg应与食物同服。

空腹条件下，利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约15mg (每日一次）。在饱腹条件下，利伐沙班 10mg、15mg和20mg片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制；随着剂量的升髙，生物利用度以及吸收率均出现下降。

利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%)范围是30%-40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。

利伐沙班的药代动力学并不因胃部pH值的改变而受到影响。利伐沙班（30mg单剂量）与H2受体拮抗剂雷尼替丁 (150mg每日两次）、氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂(10mL)或利伐沙班（20mg单剂量）与质子茱抑制剂（PPI)奥美拉唑 (40mg每日一次)同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。

利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC及相比片剂降低 29%及56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药，这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。

在一项44名健康受试者参与的研究中，将压碎的20mg利伐沙班药片与苹果酱混合后口服平均AUC和Cmax数值与整片吞服是相似的。然而，将压碎的药片放入水中制备成混悬液，通过鼻胃管给药，随后给予流质食物，以这种方式给药后，只有平均AUC与整片吞服是相似的，而Cmax降低18%。

分布

利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为92%~95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50L。

生物转化和消除

在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。

利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。

利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约 为10L/h,为低清除率物质。以lmg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为5-9小时，老年人体内为11-13小时。

特殊人群

性别

在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。

老年人

老年患者的血浆浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，主要是由于老年患者（表观）总清除_ 肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。年龄相关的肾功能变化可能在这一年龄影响中起到一定作用。在老年人中的终末消除半衰期为11~13小时。

体重差异

极端体重(<50kg或>120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25%)。

种族差异

在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。

肝功能损害

在轻度肝功能损害(Child Pugh A类)的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍)，与 健康对照组相近。在中度肝功能损害(Child Pugh B类)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升髙了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。

尚无重度肝功能损害患者的数据。

与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于Xa因子活性的抑制作用升髙了2.6倍；与之类似，PT也延长了2.1倍。 中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。

肾功能损害

通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5和1.6倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对Xa因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9和2.0倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌轩清除率<15mL/min的患者的数据。

由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，无需调整利伐沙班剂 量。关于严重肾功能损害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限临床资料表明，利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此，这些患者应避免使用利伐沙班。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险

在CrCl < 30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。

非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞风险

不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为15-29mL/min的患者。

患者药代动力学数据

在服用10mg,每日1次利伐沙班预防VTE的患者中，给药后2 ~ 4小时（90%的预测区间）和24小时（大致代表给药 间期的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度分别为101 (7~273)和14 (4~51) μg/L。

在使用20mg (每日一次）利伐沙班治疗急性DVT的患者中，给药后2~4h以及约24h时（大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度），浓度的几何平均值（90%预测区间）分别为215 (22 ~ 535)和32 (6-239) μg/L。

药代动力学/药效学关系

宽范围剂量（5~30mg，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点(Xa因子抑制、PT、aPTT、 Heptest)之间的药代动力学满效学(PK/PD)关系。通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和Xa因子活性之间的关系。 对于PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的PT试剂不同，斜率有相当大的差异。使用Neoplas-tin?PT时，基线PT约为13s,斜率约为3~4s/(100μg/L）。Ⅱ期和Ⅲ期研究中PK/PE汾析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中，基线因子Xa和PT会受到手术影响，导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异。

1药品成份

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

化学名称：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐（1：1）

化学结构式：

分子式：C16H28N2O4·H3PO4

分子量：410.4

2药品性状

本品为灰白色和浅黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末。

3适应症状

1．用于成人和1 岁及1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48 小时以内使用。

2．用于成人和13 岁及13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

4药品规格

75mg（以奥司他韦计）。

5用法用量

磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。

流感的治疗

在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。

剂量指导

成人和青少年

磷酸奥司他韦胶囊在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。

儿童

对 1 岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用。

体重 推荐剂量（服用5天）

≤15kg 30mg,每日2次

>15-23kg 45mg,每日2次

>23-40kg 60mg,每日2次

>40kg 75mg,每日2次

流感的预防

磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75毫克，每日1次，至少7天。同样应在密切接触后2天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75毫克，每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。

特殊人群用药指导

肾功能不全患者

流感治疗：对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日两次，共5 天。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日一次，共5天。对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在48 小时内加重，可在透析开始前给予30mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予30mg 剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每天30mg，共5 天进行治3/15疗（见【药代动力学】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率[10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

流感预防：对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日一次。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，隔日一次。对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在48 小时内加重，可在透析开始前给予30mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予30mg 剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每天30mg，共7 天进行预防（见【药代动力学】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率[10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

肝功能不全患者

用于轻中度肝功能不全患者治疗和预防流感时剂量不需要调整（见【药代动力学】）。本品用于严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学尚未研究。

6不良反应

临床研究经验

由于本品的临床试验是在各种不同条件下进行的，因此不能直接将本品在临床试验中的不良反应发生率与其它药物在临床试验中的发生率进行比较，而且该发生率不能反映本品在实际治疗中的情况。

[u]成年受试者治疗研究[/u]

参与流感治疗成人对照临床试验的总计1171 位受试者接受了本品治疗，这些研究中最常报告的不良事件为恶心和呕吐。出现的这些事件一般为轻度至中度事件，且通常出现在用药的前2 天。只有不足1%的受试者因恶心和呕吐事件提前退出临床试验。

在成人治疗研究中，接受安慰剂或本品75 mg、每日两次的1440 位受试者中，发生率≥1%的不良事件情况请见表2。该总结包括945 位健康年轻成人和495 位“具有风险”的受试者（老年患者和慢性心脏病或呼吸系统疾病患者）。服用本品的受试者中，报告的事件发生率在数字上高于安慰剂组的有恶心、呕吐、支气管炎、失眠、眩晕。

[u]成年受试者预防研究[/u]

总计4187 位受试者（青少年、健康成人和老年人）参与了预防研究，其中1790 人接受75 mg 推荐剂量、每日一次给药，连服6 周。尽管给药持续时间更长，但是出现的不良事件4/15与治疗研究中观察到的在性质上十分相似（请见表2）。在预防研究中，接受本品的受试者更常报告的事件（与安慰剂组相比）、以及比治疗研究更常报告的事件有疼痛、鼻液溢、消化不良和上呼吸道感染。但是，在本品用药组与安慰剂组之间，这些事件的发生率差异小于1%。

接受本品或安慰剂的942 位老年受试者的安全性特征与年龄较低成年人患者之间无临床相关性差异。

表2 对13岁及13岁以上受试者进行的自然获得的流感研究中的最常见不良事件

a 包含的不良事件为治疗研究中，本品75 mg、每日两次给药组中出现频率≥1%的所有报告事件。

b 大部分受试者接受了安慰剂给药；随机化、开放性暴露后预防家庭研究中的254 位受试者未接受安慰剂或预防疗法。

[1%本品治疗患者出现的其他不良事件包括不稳定型心绞痛、贫血、假膜性结肠炎、肱骨骨折、肺炎、发热和扁桃体周脓肿。

[u]儿童受试者治疗研究[/u]

总计1032 名1-12 岁儿童受试者（包括698 名1-12 岁其他方面健康的儿童受试者和334名6-12 岁哮喘儿童患者）参与了本品治疗流感的临床试验。总计515 名儿童受试者接受了本品口服悬液治疗。≥1%本品治疗儿童受试者出现的不良事件请见表3，最常报告的不良事件为呕吐。本品治疗儿童受试者报告的其他更常见事件包括腹痛、鼻出血、耳病和结膜炎。这些事件一般仅出现一次，且即使继续用药也很快消退，这些事件导致8/515（2%）病例停药。

青少年患者的不良事件特征与成年受试者、1 - 12 岁儿童受试者的相似。

上市后经验

在本品的批准后使用过程中，已鉴定出以下不良反应。由于这些不良反应是由一组不能确定人数的人群自发报告的，因此不可能准确的估算出不良反应的发生频率或确立不良反应与本品暴露之间的因果关系。

全身：脸部或舌部肿胀、变态反应、过敏反应/过敏样反应、体温过低

皮肤：皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症、多形性红斑

消化系统：肝炎、肝功能检查异常

心脏：心律失常

胃肠道：胃肠道出血、出血性结肠炎

神经：癫痫发作

代谢：糖尿病恶化

精神：行为异常、谵妄，包括以下症状，如幻觉、易激动、意识水平改变、意识模糊、梦魇、妄想

7用药禁忌

对本品的任何成分过敏者禁用。

8注意事项

1．在无磷酸奥司他韦颗粒剂可用的情况下，可用达菲胶囊配制急用口服混悬剂。以下方法仅用于紧急情况，不得为了方便或在可购买到食品药品监督管理局批准上市的磷酸奥司他韦颗粒的情况下使用本方法配制混悬剂。

在无磷酸奥司他韦颗粒可用的情况下，不能吞咽胶囊的成人、青少年或儿童可通过打开胶囊将其内容物与少量（最多1 茶匙）适宜甜味食品混和掩盖苦味的方法获取合适剂量的磷酸奥司他韦，甜味食品有如巧克力糖浆、低糖巧克力糖浆、玉米糖浆、焦糖酱以及红糖水。应在充分混和后将全部混和物给病人服用。混和物配制后应立即吞服。

[u]混和物配制指导：[/u]

对于需要30-60 mg 剂量的病人，请按下述方法操作以保证剂量的准确性。

(1) 在一个小碗上方手持一粒达菲75 mg 胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。

(2) 用刻度注射器向碗中加入5 ml 水，搅拌约2 分钟。

(3) 用注射器从碗中抽取正确量的混和物。取用混和物的量根据病人体重计算，请参见下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因为这些是非活性成分。推动注射器的活塞，将其中混和物全部注入第二个小碗中。未使用的混和物应予丢弃。

(4) 推荐剂量为30 mg、45 mg 或60 mg，用于治疗时每天两次，连服5 天，用于预防时每天一次。

(5) 在第二个碗中加入少量（最多1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。

(6) 将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

对于需要75 mg 剂量的病人，请按下述方法操作。

(1) 在一个小碗上方手持一粒达菲75 mg 胶囊，小心打开胶囊，将其中的粉末倒入碗中。

(2) 加入少量（最多1 茶匙）适宜甜味食品，与混和物混匀（掩盖苦味）。

(3) 将混和物搅匀后全部给病人服用。混和物配制后应立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水冲洗后给病人喝下。

[u]每次需要服药时，请重复上述操作。[/u]

2．精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可

能出现在无明显严重疾病的情况下。

接受本品用药的流感患者中，曾出现过导致受伤的谵妄和行为异常等上市后报告（主要来源于日本），有些病例还导致致命性结果。由于这些事件是在临床用药中自发报告的，因此，未进行发生频率的评估，但根据本品用药数据，这些事件并非常见事件。主要在儿童患者中报告了这些事件，且通常为突发事件，并迅速消退。尚未确定本品对这些事件有无影响。应密切监测流感患者的行为异常体征。如果出现精神神经性症状，应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。

3．尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

4．奥司他韦对1 岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。

5．奥司他韦对13 岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定。

6．在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。

7．在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。

8．在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。

9．磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。

10．肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导（见【药代动力学】和【用量用法】）。

11．无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。

12．没有观察到药物对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响。但是必须考虑流感本身可能造成的影响。

13．使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道。极少数情况下，这些事件会导致意外伤害。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3 项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加（见【不良反应】上市后经验）。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。

14. 重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用达菲，并进行适当治疗。

9妇女用药

妊娠

对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。

在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。

大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15%-20%。

由于未对妊娠妇女使用本品进行对照试验，来自上市后和回顾性观察监测报告的数据有限。这些数据结合动物研究结果不能证实本品对妊娠、胚/胎或产后发育有直接或间接的不良影响。应对现有安全性信息、流行病毒株的致病性和妊娠妇女的基本条件进行评估，以确定妊娠妇女是否可以服用本品。

哺乳

对哺乳期大鼠，奥司他韦及其活性代谢产物可从乳汁中分泌。关于母亲服用本品的母乳喂养婴儿和奥司他韦分泌于人乳汁的资料非常有限。有限数据证明，奥司他韦及其活性代谢产物可于人乳汁中检出，但是浓度非常低，对于婴儿来说低于治疗剂量。鉴于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母亲的基本条件，可以考虑给予奥司他韦。

10儿童用药

用药剂量参见【用法用量】。

磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

11老年用药

用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整（见【药代动力学】）。

12相互作用

与流感疫苗的相互作用：尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48 小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。

药理和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有明显临床意义的相互作用。

磷酸奥司他韦被主要分布在肝和肠道的酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。

体外研究表明，磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡糖醛酸转移酶的良好底物，见【药代动力学】。

与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。

西咪替丁是细胞色素P450同工酶的非特异性抑制剂，且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌，但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。因此，临床上与胃内pH（抗酸剂）改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。

与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义，因为大部分药物的安全范围较宽，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径，而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。

与丙磺舒合用，由于肾脏肾小管分泌的能力下降，导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽，与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。

与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度，表明阴离子途径消除的竞争作用不显著。

上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用，后者也通过肾小管分泌。

与扑热息痛（对乙酰氨基酚）合用，奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。

同时服用奥司他韦（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（单剂900毫克）未发现奥司他韦、其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。同时服用奥司他韦（单剂150毫克）和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的药代动力学参数发生改变。

在流感治疗和流感预防的III期临床研究中，磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用，如ACE抑制剂（依那普利，卡托普利），噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪），抗生素（青霉素，头孢菌素，阿奇霉素 ，红霉素，强力霉素），H2受体阻滞剂（雷尼替丁，西咪替丁），β受体阻滞剂（心得安），黄嘌呤类（茶碱），拟交感神经药（伪麻黄碱），阿片类（可待因），类固醇激素，吸入性支气管扩张剂和止痛剂（阿司匹林，布洛芬和扑热息痛）。磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。

13药物过量

目前尚无药物过量的报道。估计急性药物过量最可能表现为恶心，伴随或不伴随呕吐。研究表明，给6位健康志愿者单剂服用高达1000毫克的磷酸奥司他韦后，1位志愿者发生恶心，另一位志愿者连续2天发生呕吐。一盒含有10粒磷酸奥司他韦胶囊，奥司他韦总量为750毫克。

14临床试验

对自然获得的流行性感冒的研究

成人流感的治疗

1997-1998年冬季流感流行时在北半球进行了III期临床试验，患者在出现症状的40小时内接受磷酸奥司他韦治疗。这些试验中，97%患者为甲型流感，3%为乙型流感。结果显示磷酸奥司他韦能缩短临床上流感相关的症状和体征，病程缩短32小时。在确诊为流感的患者中，服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻38%。而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在这些III期临床试验中，磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效，即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。

一项老年人的治疗研究数据显示，磷酸奥司他韦治疗（75毫克，每日2次，连用5天）能缩短中位疾病持续时间，与对年轻人的治疗结果相似。在另一项研究中，13岁以上合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奥司他韦或安慰剂治疗，结果发现两组所有症状缓解的中位时间无明显差别，但磷酸奥司他韦治疗组发热的时间缩短了约1天，2天和4天时排出病毒患者的比例也明显下降。磷酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无差别。

儿童流感的治疗

在流感在人群中流行时开展了一项双盲安慰剂对照的研究，共入组了695例1至12岁儿童（平均年龄5.3岁），均有发热（体温大于37.8度）加上咳嗽或流涕的症状。本试验中69%的流感感染为甲型流感，31%为乙型流感。症状出现后48小时内给予磷酸奥司他韦治疗。与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦治疗能使病程（定义为咳嗽和鼻充血症状缓解、体温正常和恢复正常的健康和活动）缩短35.8小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少40%。对5岁以上儿童的亚组分析显示，与安慰剂组相比较，磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降56%，抗生素的使用比率下降40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约2天。

成人和青少年的流感预防

磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在以下3个III期临床试验中得到验证。

1.密切接触流感患者后的短期预防

对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年（大于13岁）进行了磷酸奥司他韦预防流感的III期临床试验。在生活在同一家庭的流感患者（377例）出现症状后2天内，962例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析。安慰剂组接触人群中12%（24/461）出现了临床上的流感感染，而磷酸奥司他韦组接触人群中仅1%（2/294）出现了临床上的流感感染，即接触人群中流感的发生率下降了92%。

2.流感流行时的季节性预防

在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为18-56岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防（75毫克 每天1次，共42天）的人群1.2%（6/520）出现了临床流感感染，而安慰剂组人群4.8%（25/519）出现了临床流感感染。本试验中人群均无流感密切接触。

另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行，在试验期间80%的研究对象接种过流感疫苗，在31个参加试验的疗养院中有9个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防（75毫克 每天1次，共42天）的老年人群0.4%（1/276）发生了流感，而安慰剂组的老年人群4.4%（12/272）发病。安慰剂预防组发病的12例中有11例之前接种了流感疫苗。本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了86%。

这些III期临床试验结果显示磷酸奥司他韦可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒在家庭内传播。

高危人群的流感治疗

在老年人群（大于等于65岁）和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约1天。对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症（主要是支气管炎）的发生率，分别为磷酸奥司他韦组12%（29/250）和安慰剂组19%（52/268）（p=0.0156）。

对合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组14%（16/118）和安慰剂组17%（22/133）（p=0.5976）。

病毒神经氨酸酶敏感性的降低

[u]临床研究[/u]：在罗氏主办的临床研究中对产生对奥司他韦敏感性降低或耐受的流感病毒的风险进行了评估。所有携带奥司他韦耐药病毒的患者的病毒神经氨酸酶敏感性短暂性降低，可正常清除病毒，未见症状加重。

* 未在所有研究中进行全基因型分型。

迄今为止在免疫功能正常患者中进行的曝露后（7 天）、曝露后家庭接触（10 天）和季节性（42 天）流感预防临床研究中，没有证据表明耐药性的产生与使用本品有关。在一项由免疫功能低下患者参加的为期12 周的预防研究中，未见耐药性产生。

[u]临床和监测数据[/u]：自未使用奥司他韦的患者体内分离甲型和乙型流感病毒，体外研究检测到与奥司他韦敏感性降低有关的自然突变。例如，2008 年在欧洲与奥司他韦耐药有关的替代物H275Y存在于99%以上的2008 H1N1 流感分离毒株中，但是2009 H1N1 流感（“猪流感”）对奥司他韦几乎同样敏感。从服用奥司他韦的免疫功能正常患者和免疫功能低下患者体内均分离出耐药株。这些病毒对奥司他韦的敏感性及其流行程度似乎具有很强的季节性和区域性。奥司他韦耐药性在接受治疗和预防的大流行H1N1 流感患者中也有报道。

年轻人群和免疫功能低下患者产生耐药性的几率可能更高。在自奥司他韦治疗患者体内分离的奥司他韦耐药病毒和实验室奥司他韦耐药流感病毒中都发现N1神经氨酸酶和N2神经氨酸酶的突变。耐药突变具有病毒亚型特异性。

处方医师应考虑不同季节流感病毒的耐药性，以决定是否处方本品（最新耐药信息请参考WHO 和/或当地政府网站）。

乙型流感的治疗

总体上15%的流感患者是乙型流感病毒感染，在各个试验中所占的比例为1-33%。各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显著差别。把所有试验中的乙型流感患者504例汇总分析，与安慰剂组相比，奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短0.7天（95%可信区间为0.1-1.6天，p=0.022），使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短1天（95%可信区间为0.4-1.7天，p<0.001）。

15药理毒理

药理作用

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

对自然获得的和实验室性流行性感冒进行的研究显示：应用磷酸奥司他韦并没有影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦治疗的影响。

毒理研究

临床前研究数据表明，根据常规安全性药理学、多次给药毒性和遗传毒性研究结果，奥司他韦对人体没有特殊的危害。

致癌性：三项潜在致癌性研究（分别对大鼠和小鼠进行的为期2 年的奥司他韦研究，一项用活性代谢物进行的为期6 个月的转基因Tg:AC 小鼠试验）的结果为阴性。

诱变性：奥司他韦及其活性代谢物在标准遗传毒性试验组合中呈阴性。

对生殖力的损伤：对大鼠进行日剂量高达1500 mg/kg 的生殖力研究，结果证明该剂量对雌性和雄性都没有不良影响。

致畸性：分别对大鼠和小鼠进行了日剂量高达1500 mg/kg 和500 mg/kg 的畸形学研究。未发现对胚胎-胎儿发育的影响。对出生前/出生后大鼠进行研究，发现1500 mg/kg/天剂量组大鼠的分娩时间延长：奥司他韦及其代谢物的人体药物曝露量与大鼠的最大无作用剂量（500mg/kg/天）之间的安全性范围分别为480 倍和44 倍。大鼠和兔的胎儿药物曝露量大约为母体的15-20%。

其他：在哺乳大鼠中，奥司他韦及其代谢物可分泌于乳汁。奥司他韦及其代谢物是否分泌于人类乳汁尚不清楚，但是对动物数据进行外推，估计其数值分别大约为0.01 mg/天和0.3 mg/天。用豚鼠进行“最大值法”皮肤致敏试验，发现奥司他韦具有潜在的皮肤致敏性。对诱导动物进行激发，大约有50%的动物在用未经配方的活性成分处理后出现红斑。对兔的眼睛具有可逆的刺激性。尽管单次口服大剂量磷酸奥司他韦对成年大鼠没有影响，但是这种剂量对于七日龄幼鼠却会产生毒性，包括死亡。剂量为657 mg/kg 或更高时可观察到这种作用。剂量为500 mg/kg 时，包括连续慢性治疗（在出生后7-21 天，每天给药500 mg/kg），未观察到不良反应。

16药代动力

吸收

口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于5%的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

分布

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为23升。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的有效浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为3%）。

代谢

磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。

清除

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为6～10小时。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8升/小时）超过肾小球滤过率（7.5升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于20%的剂量由粪便排出。

特殊人群药代动力学：

肾功能不全患者

对不同程度的肾功能不全患者给予100mg 磷酸奥司他韦，每日2 次，服用5 天，结果显示活性代谢产物的曝露剂量与肾功能的降低程度呈反比。

流感治疗：对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日两次，共5天。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日一次，共5天。对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在48小时内加重，可在透析开始前给予30mg的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予30mg剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每天30mg，共5天进行治疗（见【用法用量】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的晚期肾病（即肌酐清除率<10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

流感预防：对肌酐清除率大于60ml/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日一次。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，隔日一次。对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在48 小时内加重，可在透析开始前给予30mg 的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予30mg 剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每天30mg，共7 天进行预防（见【用法用量】和【注意事项】）。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率[10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。

肝功能不全患者

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

老年人

给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在65－78岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高25%～35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

儿童

在5-16岁和3-12岁的儿童中进行了小样本单剂量奥司他韦的药代动力学研究，结果表明年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的清除均较成人快，所以按体重计算，相同的剂量下儿童的利用度低。儿童2毫克/千克的剂量与成人75毫克胶囊（约1毫克/千克）剂量的利用度相当。12岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

17贮藏方法

本品应贮存于25℃以下，超过包装上注明的有效期（EXP）后请勿服用。

药品应存放于小孩接触不到处。

18药品包装

铝塑包装 10粒/盒。

19有效期限

84个月。

20执行标准

JX20040215

1用药说明

临床用途

达泊西汀（dapoxetine）作为一种新型快速的SSRI，半衰期短，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI），用于治疗男性早泄。

用法用量

每次30-60mg。

用量与用法

需要前1-3小时口服一粒。

功效

治疗男性早泄的新药。

适合人群

早泄患者

不宜服用

未成年，孕妇，哺乳期妇女禁用。

注意事项

（1）最近发生过中风和心脏病发作、低血压或某些罕见的遗传性眼病和色素性视网膜炎病人禁用。

（2）本品禁止与NO供体（如任何一种短效或长效硝酸酯类药物）合用。

（3）有严重心血管病既往史不宜于性活动和严重肝损害病人，禁用本品。

（4）严重肾损害、活动性消化性溃疡和出血症病人慎用。

（5）本品与氨氯地平5mg或10mg口服合用有累加降压效应，病人收缩压和舒张压分别平均附加降低1.1kPa（8mmHg）和0.9kPa（7mmHg）与其它抗高血压药的相互作用。

（6）服用本品时应停止服用其它药物。

2科学研究

随机测试

在随机的166位病人（平均年龄23~64岁）中，130位完成了研究。用药前平均基线IELT是1.01分钟。60毫克剂量治疗后IELT是2.94分钟，100毫克剂量是3.20分钟，安慰剂为2.05分钟，差异明显。最常见的不良反应是恶心。因不良反应而中断治疗的10位病人有9人是接受100毫克治疗。此项研究的结论是，采用达泊西汀为期两周的治疗在首次剂量时经IELT评价就能明显改善PE。

在所有的治疗药物类别中，已经确定SSRIs治疗PE的疗效最佳。较新的SSRIs制剂作用更迅速，半衰期更短，副作用发生率更低，显示出希望。美国FDA将可能批准一些正在研究的新型制剂，预期在不久的将来因PE使用SSRIs治疗的病人将不断增加。

达泊西汀吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间1.4一2.oh，单剂量达泊西汀30和60mg的血峰浓度分别为297和498ng·mL一’，呈剂量相关性[2，〕。分布容积为2IL·kg一’；组织分布广，神经组织的药物浓度与血药浓度接近；绝对生物利用度为42%；蛋白结合率为9%〔’。」。其经多种途径(cy玛50，FMol)代谢，代谢产物多达40种左右，主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀一N氧化物。达泊西汀排泄快，单剂量的达泊西汀的血药浓度24h降至峰浓度的5%左右，其排泄分两相，初始相tl/2约为1.4h，终末相tl/2约为20h。连续用药4d达到稳态血药浓度，有轻度蓄积(约1.5倍)。达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性，同时不受多剂量的影响，其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响〔2，〕。研究表明[’”〕，年轻人和老年人的Cma，和AUC相似，食物可降低达泊西汀的吸收速率，其Cmax减少11%(398对443ng·mL一’)，Tm。二延长3omin，但AUC不受影响。

二期临床试验

二期临床试验采用多中心、双盲、随机、对照和交叉试验研究评价达泊西汀60mg，10omg和安慰剂治疗PE的有效性和安全性。研究对166例(年龄18一65岁，IELT

平均1.olmin，单一固定的异性伴侣>6个月)参试者，分为3组，在性活动前1一3h分别服用达泊西汀60，100mg和安慰剂，由性伴侣用秒表测定IELT。有130例完成试验，结果表明，所有剂量的达泊西汀与安慰剂相比，IELT明显增加(P<0.0001)。试验前平均IELT 为1.olmin，试验终点10omg，60mg和安慰剂组的IELT分别为3.20·，2.94和2.05min，且首剂有效，2个用药组与安慰剂组相比p<0.00 1。主要不良反应恶心的发生率分别为5.6%，16.1%和0.7%。在10例因不良反应退出试验中，有9例是loomg组，因而，在1期临床试验中采用达泊西汀的最大剂量是60mg。

三期临床试验是为验证需、时服用达泊西汀对中重度PE患者的有效性和安全性。在全美121个试验点进行2个为期12周的多中心、随机、双盲、对照平衡试验，2614例中服用安慰剂(n二870)、达泊西汀3omg(n二874)和60mg(n二870)，在性活动前1一3h服药，主要终点用秒表测定IELT。完成试验的人数安慰剂组627 例，30mg组为676例和60mg组为610例。结果表明，与安慰剂相比，所有剂量的达泊西汀均显著延长IELT(尸<0001)，且首剂有效。试验前安慰剂，30mg

和60!n9组的IELT 分别为(0.90土0，47)，(0.92土0.50)和(0.91土0.48)min，12周后终点分别为(1.75士2.21)，(2:78土3.48)和(3.32士3.68)min。因而，需时服用达泊西汀30 和60mg对中重度的PE患者是有效的，且具有良好的耐受性。主要不良反应为恶心和头痛。

达泊西汀常见的不良反应为恶心、腹泻、头晕和头痛。在1期临床试验中，恶心发生率最高，在60mg组达20%，有10%的患者中断试验，头晕为6.2%，腹泻为6.8%。单剂量3omg和6omg的不良反应发生率分别为26.2%和40.5%，多剂量分别为45.2%和40.5%，腹泻、恶心和头晕的出现dl比dg常见，ds的不良反应发生率与单剂量相似，多数是轻中度的不良反应。没有发现心血管系统、肝脏和血液系统等严重不良事件。

还没有有关达泊西汀与其他药物的相互作用的报道。在达泊西汀与磷酸二醋酶抑制剂泰达那非和西地那非〔3，〕，以及乙醇〔’6〕的药动学的研究中，尽管西地那非(10Ing)使达泊西汀的AUC增加2%，但没有临床意义;而乙醇与达泊西汀间没有明显的药动学相互作用。

虽然 FD A尚未批准，2004年申请达泊西汀用于治疗PE的报告，然而，本品极有可能在今后的几年内成为改善男性PE 的第一个新药。

1化学名

[3S-[3R[E(1S,3S,4S)],4S,5R,8S,9E,12R,14R,15S,16R,

18S,19S,26aR]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5, 19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环已基)-1-甲基乙烯基]-14, 16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物

2药理作用

在分子水平，他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质（FKBP）所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。

3适应症

肝脏.心脏.肾脏及骨髓移植患者的首选免疫抑制药物，移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。不良反应与环孢霉素相似。

4用法用量

下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据个别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。口服给药每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。并没有治疗期间的限制。静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/ml范围间。24hr内输注20-250ml。此溶液不可以一次全量快速注释给药。当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。静脉注射疗法不应该连续超过7天。首次免疫抑制剂量 - 成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6hr以及肾脏移植手术24hr内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24hr的静脉输注他克莫司治疗。起始静脉注射剂量对肝脏移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对肾脏移植患者为0.05-0.1mg/kg/天。首次免疫抑制剂量 - 儿童儿童病患通常需要成人建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的治疗血浓度。肝脏及肾脏移植：0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24hr的静脉输注，对肝脏移植的儿童为0.05mg/kg/天，而对肾脏移植的儿童为0.1mg/kg/天。维持治疗需要口服本药来达到连续免疫抑制作用以维持移植物的生存。在维持治疗中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果疾病发生变化（例如产生排斥现象），必须考虑更换免疫抑制疗法。增加激素、使用短期的单株/多株抗体以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有中毒征兆（例如明显的不良反应）出现，必须降低本药的剂量。当本药和激素合用时，激素用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一治疗法。对传统免疫抑制治疗无效如果病患以传本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所建议的初始剂量来开始给药。同时给予环孢素及本药可能会延长环孢素的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑环孢素的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药治疗。实际上，通常是在停止给予环孢素后12-24hr才开始使用本药。由于环孢素后的清除率可能会受影响，所以在换药后应该监测环孢素的血药浓度。特殊病人肝功能不全之病患；对于手术前或手术后功能不全，如最初移植功能不良的病患可能需要减低剂量。肾功能不全之病患：由于他克莫司的肾清除率很低，所以依据药物动力学的原则是不需要调整剂量。但是由于其潜在肾毒性，所以建议小心监测包括血肌酐、肌酐清除率的计算及排尿量等肾功能。本药的血中浓度不因透析而降低。老年病患有限的经验显示其剂量应同成年患者。

5不良反应

由于大部分用药者存在有严重的疾病和同时并用许多其它药物，常很难确定与免疫抑制药物有关之不良反应。有证据显示，下列许多药物不良反应是可逆转的，并且可经由剂量降低而改善。和静脉给药相比，口服给药发生不良反应的频率明显地较低。下列药物不良反应乃是依据身体系统及其发生频率来编排的。心血管系统 - 经常性：高血压。偶发生：心绞痛、心悸、渗液（例如心包积液、胸膜积液）。罕见性：包含休克之低血压、心电图异常、心律失常、心房/心室纤颤以及心跳停止、血栓静脉炎、出血（例如胃肠道、大脑）、心力衰竭、心脏扩大、心跳缓慢.

6规格

胶囊1mg*10粒，50粒，5mg*5粒，50粒。注射液5mg/1ml*10安瓿。

7词条图册

1基本介绍

中文别名： 美克洛嗪、氯苯甲嗪、氯苯苄嗪、美可利嗪、美可洛秦、美可洛嗪、美克利嗪、美其敏、敏可静、敏克静、盐酸氯苯甲嗪、盐酸氯苯苄嗪、盐酸美克洛嗪

英文别名： Ancolan、Antivert、Bonamina、Bonamine、Bonine、Calmonal、Diadril、Histametizine、Itimerol、Marex、Meclizine、Meclizine Hydrochloride、Meelizine

分子式： C25H27ClN2

分子量：390.95

CAS No ：569-65-3

药品类别： 抗组织胺药

药理药动：是组胺受体的拮抗剂，其作用远较苯海拉明持久，可维持 12—24小时。

2物化性质

本品为淡黄色至黄色结晶性粉末；微臭，无味。在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。

沸点230℃（0.267kPa）

其盐酸盐（[1104-22-9]）

熔点224℃（分解）

3适应症

适用于各种皮肤粘膜过敏疾病，亦可用于妊娠、放疗及晕动症引起的恶心、呕吐。是组胺受体的拮抗剂，其作用远较苯海拉明持久，可维持12～24小时。

[制剂与规格]盐酸美克洛嗪pian25mg

不良反应

有嗜睡、视力模糊、乏力等反应

4功用主治

本品为组胺受体的拮抗剂，可对抗组胺引起的降压效应、并对致死量组胺引起的动物死亡起保护作用。并有中枢抑制和局麻作用。抗晕动症和眩晕效应与其抗胆碱作用有关。皮肤粘膜过敏性疾病，亦可用于放疗及晕动症引起的恶心、呕吐。

5用法用量

口服，25mg/次，3次/日。预防晕动病应提前1小时服药，每次25 ～ 50mg，每日1次。

[药物过量] 过量可能引起精神错乱、抽搐、震颤、呼吸困难、低血压。如服用中毒量，可用生理盐水洗胃和导泻。抽搐时可静注地西泮控制。低血压者可使用血管收缩药对症治疗，其他包括给氧和静脉输液等支持疗法。

6注意要点

妊娠B类。对本品过敏者禁用。

（1）在下列情况下应慎用膀胱颈狭窄、良性前列腺肥大、闭角型青光眼、幽门十二指肠狭窄等。

（2）本品可抑制组胺引起的皮肤反应，在药物过敏性皮试前72小时应停用本品，以免出现假阴性反应结果。

[孕妇及哺乳期妇女用药]大鼠超过人常用剂量25～50倍可见幼仔腭裂。经药物流行病调查，未发现不良反应。医生应用于孕妇时应权衡利弊。因本品可进入乳汁，哺乳期妇女不宜用。

[儿童用药] 新生儿、早产儿不宜用。

[老年患者用药]老年人对成人常规剂量较敏感，易发生低血压、精神错乱、滞呆和头晕，应酌情减量。