1化合物简介

基本性质

中文名称：托芬那酸;

中文别名：托灭酸；2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸；N-(3-氯-2-甲苯基)邻氨基苯甲酸;；N-(3-氯-2-甲基苯基)邻氨基苯甲酸;

英文名称：tolfenamic acid

英文别名：2 (3-Chloro-2-methylanilino)benzoic acid；Tolfenamic Acid；N-(3-Chloro-2-methylphenyl)anthranilic Acid；N-(3-Chloro-ortho-tolyl) anthranilic acid；2-(3-chloro-2-methylanilino)benzoic acid；2-[(3-Chloro-2-methylphenyl)amino]benzoic Acid；2-(3-Chloro-o-toluidino)benzoic Acid;

CAS号：13710-19-5

分子式：C14H12ClNO2

结构式： 托芬那酸

分子量：261.70400

精确质量：261.05600

PSA：49.33000

LogP：4.16320

物化性质

外观与性状：白色结晶粉末

密度：1.333 g/cm

熔点：210-214°C

闪点：199oC

折射率：1.658

蒸汽压：2.66EmmHg at 25°C

安全信息

符号：GHS06

信号词：危险

危害声明：H301

警示性声明：P301 + P310

海关编码：2922499990

危险品运输编码：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危险类别码：R22

RTECS号：CB2687500

危险品标志：Xn

用途

用于合成非甾体消炎镇痛药

2药理作用

托芬那酸具有抗炎、镇痛及解热作用。通过抑制环氧化酶(COX)减少花生四烯酸(AA)向炎症介质前列腺素(PGs)转化而起到消炎镇痛作用。

3药动学

大量的研究资料表明：TA在动物体内吸收迅速，注射给药后l～2 h内达到最大血药浓度，TA进人体内后几乎分布于所有组织中，血浆、肝脏、肺及肾脏中的TA含量显著增加，大脑、脊髓及眼睛中的含量相对较低，正常检测难以检测到 胎盘中的TA，14c标记后能检测到少量的TA，因而妊娠动物要慎用。TA通过羟基化作用或与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合进行代谢，代谢物主要通过尿液和粪便排泄，重复给药不会造成体内药物的显著积累。，药物在体内几乎完全作为TA的甘氨酸及葡萄糖醛酸结合物形式通过尿液排泄(90%)，没有严重的特异性的毒性反应。TA能同时应用于人用和兽用市场，具有非常广阔的市场潜力。

4安全药理及毒理

安全药理 日本学者对TA的药理毒理等方面进行了深入的研究，包括TA的一般药理、中枢作用、循环系统作用、对肠道子宫等的作用，其代谢物的药理毒理作用，及TA的依赖性等。TA具有中枢抑制作用，对循环系统也有一定的影响，但对协调运动、电击痉挛、正常体温、Norad/Iso/Ach/Hist的血压作用、尿量、电解质排泄、血液凝固及血糖值等均没有影响。高浓度的TA对肠道及子宫没有特异性抑制作用，除了有补体溶血反应抑制以外，与其他的酸性非甾体抗炎药一样抗过敏活性较弱。与已知的药物相比，TA具有镇痛退热作用强，副作用少，治疗指数高，安全范围广等优点。代谢产物没有显著的中枢神经系统、呼吸系统、循环系统、平滑肌及其他显著的药理学作用口。

5用法用量

根据疼痛部位的大小，每次在局部涂5～10cm长的霜剂，用手轻轻按摩，每天3～4次。

6注意事项

1.（1）有凝血障碍病史者；（2）液体潴留导致的高血压、心脏病和水肿患者；（3）消化性溃疡、溃疡性结肠炎或上消化道疾病患者；（4）肝肾功能不全者。

2.不要接触黏膜和眼睛。

3.短时间内全身皮肤施用一支或更多的依托芬那酯，可引起头痛、眩晕或上腹痛，可用水洗去药物。

4.对托芬那酸和其他非甾体抗炎药过敏者，孕妇，哺乳妇女及婴幼儿禁用。

7药物的相互作用

不宜与其他水杨酸类药物合用。

1基本资料

阿糖胞苷图册(2)　通用名称：阿糖胞苷

商品名称：赛德萨

英文名称：Cytarabine　for　Injection

汉语拼音：ZhusheyongYansuanAtangbaogan

其他名称：胞嘧啶阿拉伯糖苷 盐酸阿糖胞嘧啶

熔点（℃）：212～213

性状：白色或类白色结晶粉末

溶解特性：溶于水、乙醇、氯仿

性状：针剂,滴眼剂。

化学名称：1—β—D—阿拉伯呋喃糖基—4—氨基—2（1H）—嘧啶酮盐酸盐,分子式：C9H13N3O5·HCL分子量：279.68

规格：针剂：每支50mg、100mg。滴眼剂：0.1％。

是否医保用药：医保

是否非处方药：处方

2药理作用

本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。

本品为细胞周期特异性药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。

3功能主治

主要用于急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。一般均与其他药物合并应用。对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌有一定疗效，对病毒性角膜炎及流行性结膜炎等也有一定疗效。

4用法用量

1.成人常用量（1）诱导缓解：静脉注射或滴注一次按体重2mg/kg(或1-3mg/kg)，一日一次，连用10-14日，如无明显不良反应，剂量可增大至一次按体重4-6mg/kg。（2）维持：完全缓解后改用维持治疗量，一次按体重1mg/kg，一日1-2次，皮下注射，连用7-10日。

2.中剂量阿糖胞苷：中剂量是指阿糖胞苷的剂量为一次按体表面积0.5-1.0g/m2的方案，一般需静滴1-3小时，一日2次，以2-6日为一疗程；大剂量阿糖胞苷的剂量为按体表面积1-3g/m2的方案，静滴及疗程同中剂量方案。由于阿糖胞苷的不良反应随剂量增大而加重，有时反而限制了其疗效，故现多偏向用中剂量方案。中或大剂量阿糖胞苷主要用于治疗难治性或复发性急性白血病，亦可用于急性白血病的缓解后，延长其缓解期。由于不良反应较多，故疗程中必须由有丰富经验的医生指导，并要有充分及时地支持疗法保证方可进行。

3.小剂量阿糖胞苷：剂量为一次按体表面积10mg/m2，皮下注射，一日2次，以14-21日为一疗程，如不缓解而患者情况容许，可于2-3周重复一疗程，本方案主要用于治疗原始细胞增多或骨髓增生异常综合症患者，亦可治疗低增生性急性白血病、老年性急性淋巴细胞白血病等。

4.鞘内注射：阿糖胞苷为鞘内注射防治脑膜白血病的第二线药物，剂量为一次25-75mg，联

用地塞米松5mg，用2ml0.9%氯化钠注射液溶解，鞘内注射，每周1-2次，至脑脊液正常。如为预防性则每4-8周一次。

5不良反应

1.造血系统：主要是骨髓抑制，白细胞及血小板减少，严重者可发生再生障碍性贫血或巨幼细胞性贫血；

2.白血病、淋巴瘤患者治疗初期可发生高尿酸血症，严重者可发生尿酸性肾病；

3.较少见的有口腔炎、食管炎、肝功能异常、发热反应及血栓性静脉炎。阿糖胞苷综合症多出现于用药后6-12小时，有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发红等表现。

6注意事项

1.使用本品时可引起血清丙氨酸氨基转移酶ALT（SGPT）、血及尿中尿酸量的增高；

2.下列情况应慎用：骨髓抑制、白细胞及血小板显著减低者、肝肾功能不全、有胆道疾患者、有痛风病史、尿酸盐肾结石病史、近期接受过细胞毒药物或反射治疗；

3.用药期间应定期检查：周围血象、血细胞和血小板计数、骨髓涂片以及肝肾功能。

4.孕妇及哺乳期妇女忌用。

7词条图册

1作用机制

丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK） 通路可以从有活性的细胞外感受器向细胞内感受器传递信号。RAF－MEK－ERK 通路是其中最明确的通路之一， 其在导致瘤形成的毒性中是一个关键的驱动器。在一般情况下， 原癌基因产物（ Ras） 的活化诱发了薄膜的局部化和 RAF 的二聚作用。目前已确定 RAF有3个亚型： ARAF， BRAF 和 CRAF。这3个 RAF家族成员可磷酸化 MAPK / ERK 激酶（ MEK）， 其中BRAF可能是黑色素瘤最危险的催化剂。MEK 1 / 2双特异性蛋白激酶是唯一已 知的BRAF 酶作用物。MEK 突变在癌症中少见， 但MEK 的活动显现了 BRAF 信号突变的危险。激活的 MEK 能够磷酸化为下游的主要目标 ERK。ERK 是细胞生长和增殖关键的调节器。该 MAPK通路可表述为 Ras －RAF－MEK－ERK。

黑色素瘤BRAF V600E 突变可导致 BRAF 通路激活， 包括 MEK 1 和 MEK2。 临床前数据显示BRAF改变的细胞对 MEK 抑制剂特别敏感。

曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（ MEK 1 / 2）可逆性抑制剂， 主要通过对 MEK 蛋白（ 胞外信号相关激酶（ ERK） 通路的上游调节器）的作用， 影响 MAPK 通路，抑制细胞增殖。因此， 本品在体内、 体外均可抑制 BRAF V600 突变阳性的黑色素瘤细胞的生长。

2药效学

一项关于 A375P（ BRAFv600E 黑色素瘤细胞）异种移植物模型的分析结果显示， 单剂量应用本品可显著的减少 ERK 磷酸化8h 以上。连续给药4d 后， 可观察到抗增殖作用： Ki67（ 细胞增殖的标志） 表达受到抑制， p27（ 细胞凋亡的标志） 表达得到增强。在这项研究中， 未发现本品通过血脑屏障， 脑组织本品含量非常低。在另一项II期临床试验中， 每日给予本品2mg， 可以观察到 ERK 磷酸化和Ki67表达被抑制。这些改变在 BRAF 或 NRAS突变的黑色素瘤患者中最显著。与基线值相比， 中位ERK 磷酸化降低了62%， Ki67降低了83%。

3临床评价

本品单用或与达拉菲尼联用于 BRAFV600E或V600K 基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

一项国际多中心、 随机、 开放阳性对照的III期临床试验， 纳入 322 例 BRAFV600E 或V600K 突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过 晚期转移性疾病的化疗， 或先前未接受过BRAF抑制剂或 MEK 抑制剂治疗。患者中位年龄54岁， 男性占 54%， 超过 99% 为白种人。BRAFV600E 和V60 0K 变异阳性患者比例分别为87%和12%， 或两者均有（ <1%）。后续替代治疗开 始之前， 治疗组患者的中位持续时间为4．9个月， 对照化疗组为3．1个 月。51 例（ 47%） 患者因疾病恶化从对照化疗组转移到治疗组， 主要的疗效指标为无进展生存期（ PFS） 。患者根据先前是否运用化疗治疗晚期或转移性疾病和乳酸脱氢酶水平， 随机接受本品（ 2mg， qd， n=214） 或对照化疗（ 包括每3周由静脉给予达卡 巴嗪1000mg·m 或紫杉醇175mg·m， n=108）。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性。结果显示， 治疗组 PFS在统计学上有显著性改善， 治疗组和对照组PFS分别为4．8和1．5个月（ P<0．0001）， HR 为0．47； 客观缓解率（ ORR） 分别为22%和8%， 其中， 完全缓解率（ CR） 分别为2%和0， 部分缓解率（ PR） 分别为20%和8%； 治疗组中位缓解期为5．5个月， 而对照组则没有观察到。

另一项开放、 随机、 对照的II期临床试验， 纳入162例BRAFV600E 或V600K 突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过晚期转移性疾病的化 疗治疗， 或未接受过 BRAF 抑制剂或MEK 抑制剂治疗。 患者中位年龄 53 岁， 男性占57%， 超过99%为白种人， BRAFV600E 和V600K变异阳性患者比例分别为85% 和15%。所有患者随机分为3组（ 1∶1 ∶1）， 均口服达拉菲尼（ 150mg，bid）， 其中两组再同时口服曲美替尼 （ 1 或 2mg，qd）。主要评价指标为皮肤鳞状细胞癌发生率、 无进展生存期、 缓解情况， 次要指标为总存活期等。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性， 平均疗程14个月。结果， 2mg 治疗组和对照组的总缓解率分别为76%和54%（ P=0．03）， 其中， CR 分别为9%和4%， PR分别为67%和50%； 中位缓解期分别为10．5和5．6个月。皮肤鳞状细胞癌发生率分别为7%和19%（ P=0．09）， PFS分别为9．4和5．8个月， HR 为0．39（ P<0．001）。另外， BRAF 变异亚型（ V600E 占85%， V600K 占15%） 表现出相似的完全缓解率。

第3项开放的II期临床试验纳入两组患者， 患者之前曾应用过 BRAF 抑制剂治疗 的 BRAF 突变黑色素瘤患者为 A 组（ n=40） ， 曾接受过化学治疗和（ 或） 免疫疗法为 B组（ n=57） 。所有患者均口服本品2mg， qd。结 果： A 组没有 得到明确的客观缓解， 11例患者（ 28%） 病情稳定（ SD）， 中位无进展生存期为1．8个月。B组1例患者（ 2%） 完全缓解， 13例（ 23%） 部分缓解， 29例（ 51%）病情稳定（ 明确的RR 为25%）， 中位 PFS 为4．0 个月。1 例同 时有BRAFK601E 和V600R 突变的患者部分缓解期得到延长。

4安全性

在2项484例患者参与的II和III期临床试验中， 4%因发热永久停药； 最常见、 可导致治疗中断的不良反应有左室射血分数降低、 肾衰竭、 肺炎、 腹泻、 皮疹、 发热和寒战等。其中发热、 寒战、 恶心、 皮疹和左室射血分数降低最容易导致本品减量。

本品常见（ >10%） 或较严重（ 3级或4级） 不良反应包括： 一般症状 （ 发 热、 畏寒、 疲劳、 外周性水肿）、 皮肤和皮下组织疾病（ 皮疹、 盗汗、 干性肌肤、 痤疮样皮炎、 光化性角化病、 红斑、 皮肤瘙痒、 甲沟炎）、胃肠功能紊乱（ 口腔炎、 恶心、 呕吐、 腹泻、 腹痛、 便秘及口干等）、 神经系统疾病（ 头痛、 头晕）、 呼吸系统疾病（ 咳嗽、 口咽疼痛）、 肌肉骨骼疾病（ 关节痛、 肌痛、背部疼痛、 肌肉痉挛、 四 肢疼痛）、 代谢及营养障碍（ 食欲下降、 脱水）、 失眠、 淋巴水肿、 高血压、 尿路感染、 肾衰竭及实验室检查异常（ 白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、 血小板 减少症、 AST 升高、 ALT 升高、 GGT 升高、 低蛋白血症、 碱性磷酸酶升高、 低钠血症、 低蛋白血症、 低磷血症、 低钾血症、肌酐升高、 低镁血症、 高钾血症、 高 钙血症、 低钙血症、 贫血、 高胆红素血症）。少见的不良反应有味觉异常、 视力模糊、 短暂失明、 干眼、 胰腺炎、 毛囊炎、 疹性脓疱、蜂窝组织炎、 多汗、 过度角化、心动过缓、 横纹肌溶解症等。

此外， 本品还会引起原发恶性肿瘤、 出血、 静脉血栓栓塞、 心肌病、间质性肺疾病、 严重皮肤毒性、 严重发热反应、 高血糖等严重不良反应。

1基本内容

基本信息

中文名称:拉坦前列素

中文别名:7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基戊基)-环戊烷]庚-5-烯酸异丙酯;拉坦前列腺素;[1R-[1Α(Z),2Β(R^^),3Α,5Α]]-7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基戊基)环戊基]-5-庚烯酸1-甲基乙基酯

英文名称:Latanoprost

英文别名:XALATAN; ISOPROPYL (5Z, 9A,11A,15R)-9,11,15-TRIHYDROXY-17-PHENYL-18,19,20-TRINOR-PROST-5Z-EN-1-OATE; 17-PHENYL-13,14-DIHYDRO TRINOR PROSTAGLANDIN F2ALPHA ISOPROPYL ESTER; 9ALPHA,11ALPHA,15R-TRIHYDROXY-17-PHENYL-18,19,20-TRINOR-PROST-5Z-EN-1-OIC ACID, ISOPROPYL ESTER; 9ALPHA, 11ALPHA, 15S-TRIHYDROXY-17-PHENYL-18,19,20-TRINOR-PROS-5Z-EN-1-OIC ACID, ISOPROPYL ESTER; (1r-(1-alpha(z),2-beta(r*),3-alpha,5-alpha))--methylethyleste; 7-(3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl)-5-heptenoicaci1; propan-2-yl.7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenyl-pentyl)-cyclopentyl]hept-5-enoate; 1-methylethyl (5E)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl}hept-5-enoate; 1-methylethyl (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl}hept-5-enoate; propan-2-yl (5E)-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoate

CAS:130209-82-4

分子式:C26H40O5

分子量:432.5928

2简介

【药品名称】商品名： 适利达通用名： 拉坦前列素滴眼液

【化学成分】本品每1mL含有效成分拉坦前列素125μg，辅助成分为苯甲氯铵、一水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠和注射用水，化学名称为[[1R]12（z），2β（R*），32，52]]-7-[3，5-二羟基-2-（3-羟基-5-苯戊基）环戊基]-5-庚烯酸-1-甲基乙基酯。

【理化性质】本品为几乎无色的浅黄色粘性油状物，其相对分子质量为432.58，化学分子式为C26H40O5。它是一个无活性物质，直到在角膜中转变为酶的产物后方有活性。

3药理作用

本品还可将使青光眼患者通常会堵塞的眼球小梁结构筛网通畅。

4药代动力学

本品在角膜中水解为游离酸，这种游离酸从角膜扩散出来并进入房中，约2h可达到血药峰值。3～4h后眼压开始下降，8～12h达到最大下降幅度，维持24h眼压不升高。该药在房水流出时被排出，半衰期约为2h。通过结膜或粘膜产生全身吸收，被吸收的药物在血液循环系统，经肝代谢后主要随尿排泄。

5适应征

开角型青光眼，以及用其他药物难以治疗或耐受的眼压过高患者的局部治疗。

6用法用量

滴眼，qd，每次1滴，最好于晚间滴于患眼。

不良反应

本品通常耐受良好，偶见视力模糊、烧灼痛、刺痛、结膜充血、短暂点状角膜糜烂和导物感。某些患者还会出现虹膜的棕色色素沉着（6个月后有7%，12个月后达16%）。色素增加在有绿棕色、兰灰棕色或黄棕色虹膜的人种较为多见，在纯兰色、兰灰色或绿色的人种中则较罕见。这是由于黑色素形成的刺激引起的，停药后即可停止进展，但明显不能恢复。

注意事项

①妊娠期、哺乳期，严重哮喘或眼睛发炎充血期间等患者禁用，儿童不推荐使用。 ②本品不适用于治疗闭角型或先天性青光眼，色素沉着性青光眼以及假晶状体症的开角型青光眼。 ③本品与其他抗青光眼药物联合使用具有协同作用，所用其他滴眼药，应至少间隔5min滴用。 ④配戴角膜接触镜者应先摘掉镜片，滴入药物15min后才能戴上镜片。 ⑤如忘记用药，应在想起来时马上补用，以后仍按常规用药，不要下次点用双倍剂量的药物。

7临床评价

临床试验证明，每日傍晚眼部滴用含0.005%的拉坦前列素眼药液1次，可将眼压从3.31持续降低到2.09kPa。对800例开角型青光眼或高眼压患者的多中心临床试验显示，本品有显著降眼压效果，昼夜眼压从基线降低27%～34%。据一项有277例患者参与为期2年的试验结果表明，用药后第1年眼压由3.37降到2.30kPa，到第2年底仍保持在2.35kPa。另外，日本进行了一项随机双盲试验，163例原发性开角型青光眼和高眼压症患者，使用本品者共80例，噻吗洛尔组83例。结果表明，第12周，拉坦前列素组的终点眼内压为（2.24±0.31）kPa，噻吗洛尔组为（2.51±0.32）kPa。整个研究期间，拉坦前列素稳定降眼压作用显著优于噻吗洛尔（P=0.001）。拉坦前列素的降眼压幅度比噻吗洛尔多0.24kPa，12周研究结束后，拉坦前列素组降眼压26.8%，噻吗洛尔组19.0%。眼内压降低1.33kPa或更多的患者数，拉坦前列素组80例中有20例（25%），噻吗洛尔组83例中仅6例（7%）。在Ⅲ期临床试验中，未能观察到明显的全身性不良反应发生。

8其他

规格包装

每瓶2.5mL，含本品125μg·mL-1，大约相当80滴。

贮存条件

开封前2～8℃冷藏，避光保存。开封后可在你于25℃室温下保存。

进口注册证号

H20030135

生产厂家

法玛西亚普强公司

1药品名称

【通用名称】唑尼沙胺片

【英文名称】Zonisamide Tablets

【汉语拼音】Zuo Ni Sha An Pian

2说明书

成份：

化学名：3-(Sulfamoylmethyl)-1，2-benzisoxazole

化学结构式：

分子式：C8 H8 N2 O3 S

所属类别：

化药及生物制品>>神经系统药物>>抗癫痫药>>钠通道调节药

适应症：

适用于治疗癫痫大发作、小发作、局限性发作、精神运动性发作及癫痫持续状态

规格：

每片100mg

用法用量：

口服：成人最初每日100～200mg，分1～3次服。在1～2周内增至每日200～400mg，分1～3次服。1日最大剂量为600mg。小儿最初1日剂量为2～4mg／kg，分1～3次服，在1～2周内增至每日4～8mg／kg，分1～3次服。1日最大剂量为12mg／kg。

3注意事项

（1）本品副作用主要为困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞降低，AST、ALT等值升高，偶见过敏反应、复视、视觉异常。

（2）连续用药中不可急剧减量或突然停药。

（3）服药过程中应定期检查肝、肾功能及血象。

（4）本品可引起注意力及反射运动能力降低，故司机、操作机器者慎用。孕妇禁用，哺乳期妇女慎用。

4药理毒理

实验证明本品对电休克或戊四唑诱发的癫痫模型的强直性惊厥有抑制作用，其作用相似于苯妥英及卡马西平，且持续时间长，对癫痫病灶的异常放电有抑制作用。由于结构中有磺酰胺基，故对碳酸酐酶有抑制作用。本品毒性低，雄性大鼠LD50值口服为1992，静注为705。长期毒性试验表明无严重毒性反应，只见轻微肝、肾影响，停药后可恢复。给大鼠等服高剂量时，发现有与其它抗癫痫药大体相同的致畸作用，抗原试验、变异原试验及致癌试验均为阴性。

本品口服易吸收，5～6小时达峰浓度，t1/2为60小时。反复用药无蓄积性。经肝脏与葡萄糖醛酸结合，最终自肾脏排泄。

1基本内容

物质简介

中文名称：赖氨酸酮基布洛芬

CAS NO.：57469-78-0

中文别名：酮基布洛芬赖氨酸盐; 2-(3-苯甲酰苯基)丙酸赖氨酸盐

英文名称：Ketoprofen lysinate

英文别名：Lysyl-ketoprofen; Ketoprofen lysine salt; 2-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid lysine salt

分子式：C16H14O3C6H14N2O2

分子量：400.47

1简介

【通用名】布林佐胺

【适应症】用于治疗原发性和继发性开角型青光眼和高眼压症。也可用于防治激光手术后的眼压升高。可作为对β-阻滞剂无效，或有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β-阻滞剂的协同治疗药物。

【药品分类】眼科用药-降眼压药-碳酸酐酶抑制药

2成分

中文别名：(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物; -4-(乙氨基)-3,4-二氢-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-氨磺酰1,1-二氧化物; 帕瑞唑胺

英文名称：Brinzolamide

英文别名：2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (R)-;AL 4862;2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (4R)-;Brinzolamide (JAN/USP);

CAS No.：138890-62-7

分 子 式：C12H21N3O5S3

分 子 量：383.51

沸 点：586 °C at 760mmHg

闪 光 点：308.2 °C

Inchi：InChI=1/C12H21N3O5S3/c1-3-14-10-8-15(5-4-6-20-2)23(18,19)12-9(10)7-11(21-12)22(13,16)17/h7,10,14H,3-6,8H2,1-2H3,(H2,13,16,17)/t10-/m0/s1 密 度：1.5 g/cm3

分子结构：

3制备

硫脲(1.287kg，16.93mo1)、苄基氯(1.858L，2.044kg，16.14mo1)、13.5L乙醇和4.5L水，一起回流2h。在20min中，冷却至74℃。依次加入3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(3.0kg，15.38mo1)和10L4mol/L氢氧化钠水溶液。回流3h至反应完全，冷至室温过夜。然后加入10L水，搅拌30min，再加入3L 5.25%次氯酸钠溶液，再搅拌30min。过滤收集固体，用4×2.5L水和3×2L异丙醇洗，室温空气中干燥至恒重，得4.224kg化合物(Ⅰ)，收率97%，熔点86～88℃。化合物(Ⅰ)(1kg，3.53mo1)溶于20L乙酸乙酯，在2～10℃和搅拌下，通入氯气至无化合物(Ⅰ)检出。用大空气流量吹1h，然后通入氨气，保持温度5～15℃，反应至中间产物亚磺酰氯完全转化。再用空气吹1h，加入5L水，冷却至15℃。加人钨酸钠三水合物(583g，1.77mo1)，再在5min中加入8L30%双氧水。混合液在35℃搅拌2h，再在室温搅拌16h。加入5L水，分出有机层，再加入5L水。加入亚硫酸氢钠至无过氧化物检出，分出有机层，先用饱和碳酸氢钠洗至Ph值8，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入叔丁基甲基醚，过滤收集固体，用叔丁基甲基醚洗后，在空气中干燥至恒重，得597g化合物(Ⅱ)，收率71%，熔点178～179℃。化合物(Ⅱ)(1.087kg，4.55mo1)溶于22L乙酸乙酯，在冰浴冷却下，加入90%溴化氢过溴吡啶锚(1．305kg，3.67mo1)。在10min中加入544ml硫酸，使温度升至5℃。搅拌1h至反应完全后，再搅拌30min。加入5L水，搅拌5min。分出有机层，用4×5L饱和食盐水洗至洗液的Ph值为3。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入2L二氯甲烷，冷冻15min。过滤收集固体，室温空气中干燥至恒重，得1.041kg化合物(Ⅲ)，收率72%，熔点147～148℃。在氮气保护下，往反应瓶中加入化合物(Ⅲ)(4855g，2.68mo1)和12.5L叔丁基甲基醚，搅拌冷却至-40℃。在30min中加入4.5L 1.2mol/L，(+)-β-氯二异松莰烷基硼的叔丁基甲基醚溶液。在-25～-20℃搅拌3.5h至反应完全，升至0℃，在10min中加入11L 1mol/L氢氧化钠水溶液，使温度升至22℃。在室温剧烈搅拌2h，分出有机层。水层用3L叔丁基甲基醚萃取，剩下的水层用浓盐酸酸化至Ph值1，再用2×4L乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用3L饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩。加入2L甲苯，过滤收集结晶，用2L甲苯洗，再用2L二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重，得498g化合物(Ⅳ)，收率。77%，熔点126～127℃。化合物(Ⅳ)(5350g，1.46mo1)、1.75L二甲亚砜和碳酸钾(605g，4.38mo1)混合，分8份间隔1h加入1-溴-3-甲氧基丙烷(268g，1.75mo1)。加毕，反应至完全，约1.5h。在搅拌下，将反应液倾入18L饱和食盐水中，原来的反应器用水和叔丁基甲基醚洗。反应液和洗液合并，用2×4L叔丁基甲基醚萃取。萃取液用2L 1mol/L氢氧化钠水溶液、2L 1：1次氯酸钠/水、2L饱和食盐水洗。过滤，蒸出大部分溶剂后，再减压在50℃浓缩。得427g化合物(V)，收率94%，为淡黄色油状物。在氮气保护下，将化合物(V)(1.065kg，3.42mo1)加入27L干燥四氢呋喃中，冷至-70℃，在2.5h中，滴加3.08L2.5mol/L正丁基锂的己烷溶液，维持反应液的温度低于-66℃。反应1h后，通入二氧化硫至Ph值4。任温度升至室温，放置过夜。浓缩，剩余物溶于5L水。将其加入0℃的乙酸钠三水合物(2.796kg，20.5mo1)和羟胺-O-磺酸(1.549kg，13.7mo1)溶于6L水的溶液，使温度升至25℃。在室温搅拌15h后，用3×4L乙酸乙酯萃取。萃取液先用饱和碳酸氢钠溶液洗至洗液显碱性，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩。剩余物加入6L二氯甲烷，再加人5g晶种使结晶。过滤收集结晶，用二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重。得748g化合物(Ⅵ)，收率61%，111～113℃。化合物(Ⅵ)(28.5g，0.08mo1)、285ml乙腈和23.4ml原乙酸三甲酯混合，回流16h。冷却1h，蒸出溶剂，剩余物溶于150ml干燥四氢呋喃。在氮气保护下，在4℃加入24.5ml三乙胺和30.5g对甲苯磺酰氯，在4～7℃搅拌2h。在30min中滴加70%乙胺(260ml，2.80mo1)，维持温度低于15℃。加毕，在室温搅拌18.5h。冷至5℃，在1h中滴加280ml浓盐酸，维持温度低于30℃。用2×250ml乙醚萃取，该萃取液再用200ml 1mol/L盐酸萃取。盐酸萃取液用固体碳酸氢钠调至Ph值8，冷冻2h。过滤收集结晶，用水洗。滤液中还含有产物，再用乙酸乙酯萃取。将上述得到的结晶溶于该萃取液，可补加乙酸乙酯。干燥，过滤，浓缩。得24.0g产物，收率78%。可用异丙醇重结晶，熔点125～127℃。

4应用

【用法与用量】用前摇匀，滴入结膜囊，每日2次，一次1滴。对有些患者，每日滴3次可能效果更好。推荐在点药后压迫鼻泪道或轻轻闭上眼睛，以减少眼部应用时的全身吸收剂量。当用本药替代另一种抗青光眼药物时，先停用该药物，并在第2天开始使用本药。假如同时应用不止一种抗青光眼药，滴用时间至少间隔5分钟。

【制剂与规格】布林佐胺滴眼液：1%，5ml。

【不良反应】

1.眼部：一过性雾视、短暂烧灼感和刺痒感、异物感和充血。通常不需要停药。

2.全身：滴眼后可全身吸收，常见副作用有味觉异常，包括苦味、酸味和异味、头痛。25%的用药者出现暂时性口苦。本品滴眼后可能产生磺胺类药物的副作用。一般来说，长期滴用血液中药物水平很低，很少出现口服乙酰唑胺所出现的明显电解质紊乱或其他全身性不良反应。

【禁忌证】

1.对磺胺类药物过敏和不能耐受者禁用本品。

2.有严重肝肾功能障碍者禁用。

【药理作用】碳酸酐酶抑制剂（CAIs）的作用底物是碳酸酐酶（CA），CA存在于包括眼组织在内的很多身体组织内。CA的主要功能是催化CO2+H2O=H2CO2=H+HCO3化学反应的酶。眼内CA活性增高， HCO3过多时，使房水内渗透压升高，房水生成增多，眼压增高。CA有7种类型，其中碳酸酐酶酮功酶||（CA-||）的活性较高，存在与人的睫状体和视网膜种，是房水形成的关键酶。布林佐胺是选择性和亲和力更高的CA-||可以减少房水的分泌，通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了纳和水转运，房水内渗透压下降，房水生成减少，最终降低了眼压。布林佐胺还可以引起视网膜内CO2增高，CO2作用于血管，产生扩血管作用，增加眼灌注压。体外试验中，50%的有效抑制浓度是3.2nM，对CA-||的Ki值是0.13nM。

【药代动力学】布林佐胺局部滴用后被吸收进全身循环。由于它与CA-||有很强的亲和力和抑制作用，因此布林佐胺广泛分布于红细胞中，在全血中具有较长的半衰期（平均接近24d）。布林佐胺与N-脱乙基-布林佐胺在血浆中的浓度很低，通常低于可检测的浓度下限（小于7.5ng/ml）。其临床代谢动力学呈现典型的磺胺类药物的药动学特征，主要代谢部位为肝脏。原药及其代谢产物（N-脱乙基-布林佐胺）主要通过肾脏排泄。提要后，CA活性可在4周内基本恢复。

5注意事项

1.孕妇：应该慎用。

2.哺乳妇女：在哺乳期最好停用本品。

3.小儿：儿童的用药安全性尚未确立，要慎用。

4.为避免增加全身副作用，本品不要和口服碳酸酐酶抑制剂同时使用。

5.长期使用应该进行血、尿常规检查和肝功能检查。

6.治疗闭角型青光眼的疗效尚未确立。不同眼药水之间至少间隔10分钟给药。

【FDA妊娠分级 】

C级: 动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。