曲美替尼

1作用机制

丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK） 通路可以从有活性的细胞外感受器向细胞内感受器传递信号。RAF－MEK－ERK 通路是其中最明确的通路之一， 其在导致瘤形成的毒性中是一个关键的驱动器。在一般情况下， 原癌基因产物（ Ras） 的活化诱发了薄膜的局部化和 RAF 的二聚作用。目前已确定 RAF有3个亚型： ARAF， BRAF 和 CRAF。这3个 RAF家族成员可磷酸化 MAPK / ERK 激酶（ MEK）， 其中BRAF可能是黑色素瘤最危险的催化剂。MEK 1 / 2双特异性蛋白激酶是唯一已 知的BRAF 酶作用物。MEK 突变在癌症中少见， 但MEK 的活动显现了 BRAF 信号突变的危险。激活的 MEK 能够磷酸化为下游的主要目标 ERK。ERK 是细胞生长和增殖关键的调节器。该 MAPK通路可表述为 Ras －RAF－MEK－ERK。

黑色素瘤BRAF V600E 突变可导致 BRAF 通路激活， 包括 MEK 1 和 MEK2。 临床前数据显示BRAF改变的细胞对 MEK 抑制剂特别敏感。

曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（ MEK 1 / 2）可逆性抑制剂， 主要通过对 MEK 蛋白（ 胞外信号相关激酶（ ERK） 通路的上游调节器）的作用， 影响 MAPK 通路，抑制细胞增殖。因此， 本品在体内、 体外均可抑制 BRAF V600 突变阳性的黑色素瘤细胞的生长。

2药效学

一项关于 A375P（ BRAFv600E 黑色素瘤细胞）异种移植物模型的分析结果显示， 单剂量应用本品可显著的减少 ERK 磷酸化8h 以上。连续给药4d 后， 可观察到抗增殖作用： Ki67（ 细胞增殖的标志） 表达受到抑制， p27（ 细胞凋亡的标志） 表达得到增强。在这项研究中， 未发现本品通过血脑屏障， 脑组织本品含量非常低。在另一项II期临床试验中， 每日给予本品2mg， 可以观察到 ERK 磷酸化和Ki67表达被抑制。这些改变在 BRAF 或 NRAS突变的黑色素瘤患者中最显著。与基线值相比， 中位ERK 磷酸化降低了62%， Ki67降低了83%。

3临床评价

本品单用或与达拉菲尼联用于 BRAFV600E或V600K 基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

一项国际多中心、 随机、 开放阳性对照的III期临床试验， 纳入 322 例 BRAFV600E 或V600K 突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过 晚期转移性疾病的化疗， 或先前未接受过BRAF抑制剂或 MEK 抑制剂治疗。患者中位年龄54岁， 男性占 54%， 超过 99% 为白种人。BRAFV600E 和V60 0K 变异阳性患者比例分别为87%和12%， 或两者均有（ <1%）。后续替代治疗开 始之前， 治疗组患者的中位持续时间为4．9个月， 对照化疗组为3．1个 月。51 例（ 47%） 患者因疾病恶化从对照化疗组转移到治疗组， 主要的疗效指标为无进展生存期（ PFS） 。患者根据先前是否运用化疗治疗晚期或转移性疾病和乳酸脱氢酶水平， 随机接受本品（ 2mg， qd， n=214） 或对照化疗（ 包括每3周由静脉给予达卡 巴嗪1000mg·m 或紫杉醇175mg·m， n=108）。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性。结果显示， 治疗组 PFS在统计学上有显著性改善， 治疗组和对照组PFS分别为4．8和1．5个月（ P<0．0001）， HR 为0．47； 客观缓解率（ ORR） 分别为22%和8%， 其中， 完全缓解率（ CR） 分别为2%和0， 部分缓解率（ PR） 分别为20%和8%； 治疗组中位缓解期为5．5个月， 而对照组则没有观察到。

另一项开放、 随机、 对照的II期临床试验， 纳入162例BRAFV600E 或V600K 突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过晚期转移性疾病的化 疗治疗， 或未接受过 BRAF 抑制剂或MEK 抑制剂治疗。 患者中位年龄 53 岁， 男性占57%， 超过99%为白种人， BRAFV600E 和V600K变异阳性患者比例分别为85% 和15%。所有患者随机分为3组（ 1∶1 ∶1）， 均口服达拉菲尼（ 150mg，bid）， 其中两组再同时口服曲美替尼 （ 1 或 2mg，qd）。主要评价指标为皮肤鳞状细胞癌发生率、 无进展生存期、 缓解情况， 次要指标为总存活期等。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性， 平均疗程14个月。结果， 2mg 治疗组和对照组的总缓解率分别为76%和54%（ P=0．03）， 其中， CR 分别为9%和4%， PR分别为67%和50%； 中位缓解期分别为10．5和5．6个月。皮肤鳞状细胞癌发生率分别为7%和19%（ P=0．09）， PFS分别为9．4和5．8个月， HR 为0．39（ P<0．001）。另外， BRAF 变异亚型（ V600E 占85%， V600K 占15%） 表现出相似的完全缓解率。

第3项开放的II期临床试验纳入两组患者， 患者之前曾应用过 BRAF 抑制剂治疗 的 BRAF 突变黑色素瘤患者为 A 组（ n=40） ， 曾接受过化学治疗和（ 或） 免疫疗法为 B组（ n=57） 。所有患者均口服本品2mg， qd。结 果： A 组没有 得到明确的客观缓解， 11例患者（ 28%） 病情稳定（ SD）， 中位无进展生存期为1．8个月。B组1例患者（ 2%） 完全缓解， 13例（ 23%） 部分缓解， 29例（ 51%）病情稳定（ 明确的RR 为25%）， 中位 PFS 为4．0 个月。1 例同 时有BRAFK601E 和V600R 突变的患者部分缓解期得到延长。

4安全性

在2项484例患者参与的II和III期临床试验中， 4%因发热永久停药； 最常见、 可导致治疗中断的不良反应有左室射血分数降低、 肾衰竭、 肺炎、 腹泻、 皮疹、 发热和寒战等。其中发热、 寒战、 恶心、 皮疹和左室射血分数降低最容易导致本品减量。

本品常见（ >10%） 或较严重（ 3级或4级） 不良反应包括： 一般症状 （ 发 热、 畏寒、 疲劳、 外周性水肿）、 皮肤和皮下组织疾病（ 皮疹、 盗汗、 干性肌肤、 痤疮样皮炎、 光化性角化病、 红斑、 皮肤瘙痒、 甲沟炎）、胃肠功能紊乱（ 口腔炎、 恶心、 呕吐、 腹泻、 腹痛、 便秘及口干等）、 神经系统疾病（ 头痛、 头晕）、 呼吸系统疾病（ 咳嗽、 口咽疼痛）、 肌肉骨骼疾病（ 关节痛、 肌痛、背部疼痛、 肌肉痉挛、 四 肢疼痛）、 代谢及营养障碍（ 食欲下降、 脱水）、 失眠、 淋巴水肿、 高血压、 尿路感染、 肾衰竭及实验室检查异常（ 白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、 血小板 减少症、 AST 升高、 ALT 升高、 GGT 升高、 低蛋白血症、 碱性磷酸酶升高、 低钠血症、 低蛋白血症、 低磷血症、 低钾血症、肌酐升高、 低镁血症、 高钾血症、 高 钙血症、 低钙血症、 贫血、 高胆红素血症）。少见的不良反应有味觉异常、 视力模糊、 短暂失明、 干眼、 胰腺炎、 毛囊炎、 疹性脓疱、蜂窝组织炎、 多汗、 过度角化、心动过缓、 横纹肌溶解症等。

此外， 本品还会引起原发恶性肿瘤、 出血、 静脉血栓栓塞、 心肌病、间质性肺疾病、 严重皮肤毒性、 严重发热反应、 高血糖等严重不良反应。