1成份

本品主要成份为贝美前列素。 化学名称： (Z)-7-［(1R， 2R， 3R， 5S)-3，5-二羟基-2-［(1E， 3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基］环戊基］-5-N-乙基庚烯酰胺 其结构式为： 分子式：C 25H 37NO 4 分子量：415.58 每毫升含：贝美前列素0.3mg，氯化钠8.3mg，苯扎氯铵0.05mg，磷酸氢二钠，枸橼酸，氢氧化钠和域盐酸调节pH值及纯水。

2性状

本品为无色澄明液体。

3适应症

本品用于降低开角型青光眼及高眼压症患者的眼压。

4规格

0.03%

5用法用量

推荐剂量为每日一次，每晚滴一滴于患眼。每日使用本品的次数不得超过一次，因为有资料表明频繁使用本品可导致其降眼压效果减弱。 首次滴用本品约4小时后眼内压开始降低，约于8~12小时之内作用达到最大。 本品可以与其他滴眼剂同时使用以降低眼内压。如果同时使用多种 治疗药物，则每两种药物的使用应至少间隔五分钟。

6不良反应

临床试验中，有15%到45%的患者使用本品曾分别出现不良事件，最常 见的不良事件按发生的几率降序排列为：结膜充血、睫毛增生、眼部瘙痒。大约有3%的患者因结膜充血而中断治疗。 有3%到10%的患者曾出现如下的眼部不良事件，按发生的几率降序排列为：眼睛干涩、视觉障碍、眼部烧灼感、异物感、眼睛痛、眼周皮肤色素沉着、睑缘炎、白内障、浅层点状角膜炎、眼睑红斑、眼部刺激和睫毛颜色变深。据报道约有1%到3%的患者曾有如下的不良事件，按发生的几率降序排列为：眼睛分泌物、流泪、畏光、过敏性结膜炎、视疲劳、虹膜色素沉着增加和结膜水肿。报道有不到1%的患者曾出现眼内炎症，如虹膜炎。 据报道约有10%的患者出现的全身性不良事件为感染(主要为感冒和上呼吸道感染)。有1%到5%的患者曾出现下述全身性不良事件，按发生几率降序排列为：头痛、肝功能异常、乏力和多毛症。

7禁忌

本品禁用于对贝美前列素或本品中其他任何成份过敏者。

8注意事项

一般情况：本品可能逐渐增加虹膜的色素沉着（参见警告）。眼睛颜色的改变是因为黑色 素细胞中的黑色素增多，而不是黑色素细胞数量的增加。这种变化可能在数月至数年内 都不明显。典型的褐色素沉着以瞳孔为中心向外围扩散，且整个虹膜或部分虹膜的褐色 也会加深。虹膜上的痣和斑点不受治疗的影响。对于虹膜色素沉着显著增加的患者可以 继续用本品治疗，但应定期进行检查。 在临床研究中，停止用药后虹膜的褐色素不会再增加，但已改变的颜色可能是永久性的。 已有报道，与使用本品有关的眼睑皮肤颜色加深在治疗停止后可能是可逆的。 使用本品可能逐渐改变治疗眼的睫毛和毳毛-包括长度、浓密度和数量的增加。治疗停止后睫毛的变化通常是可逆的。 患有活动性内眼炎症（如葡萄膜炎）的患者须慎用本品。 曾有报道，有患者使用本品后出现了黄斑水肿包括囊样黄斑水肿。无晶状体患者，晶状体后囊撕裂的假性无晶状体患者或已知有黄斑水肿危险的患者应慎用本品。 尚无本品治疗闭角型、炎性及出血性青光眼的研究资料。 有报道患者因使用多剂量包装的滴眼液而致细菌性角膜炎。大多数情况下，包装容器的污染是由于患者同时患有角膜疾病或眼睛上皮表面破裂所致。 —在使用本品前需将隐形眼镜摘去，且使用15分钟后才可再佩戴。 患者须知：应告知患者有发生虹膜褐色色素沉着增加的可能性，并且可能是永久性的。还应告知患者可能会出现眼睑皮肤颜色加深，但在停止使用本品后可能是可逆的。 患者应被告知使用本品可能会使治疗眼的睫毛和毳毛逐渐改变。这些变化可能导致双眼睫毛长度，丰满度．色素沉着、睫毛或毳毛数量和或睫毛生长趋势的不对称。停止治疗一后这些睫毛改变通常是可逆的。 患者应该被告知勿将药瓶的瓶口直接接触眼睛，眼周组织，手指以及其他物体的表面，以免药液被可致眼睛感染的细菌污染。使用被污染的药液会严重损伤眼睛进而使视力下降。 患者应该被告知在使用过程中，若眼部出现任何状况（如外伤或感染）或进行眼科手术，应立即咨询医生是否可以继续使用此多剂量包装的滴眼液。 患者应该被告知在使用过程中，若眼部出现反应，特别是结膜炎和眼睑反应时应及时咨询医生。 应告诉患者本品中含有的苯扎氯铵会被软性隐形眼镜吸收。使用本品前应当摘下隐形眼镜，并在滴药15分钟后再配戴。 如果同时还使用其他眼用制剂，每两种药物的使用至少应间隔五分钟。

9孕妇及哺乳期妇女用药

孕妇：对妊娠期的妇女使用本品还缺少足够有良好对照的研究。因为动物的生殖试验还不能直接预见人类的反应。仅当使用本品的益处远远大于其带给胎儿的危险性时，方可给孕妇使用。 哺乳期妇女：虽然动物试验表明动物的乳汁中分泌有贝美前列素，但本品是否会从人类乳汁中分泌还不清楚。由于许多药物都会分泌入乳汁中，因此给哺乳期妇女使用本品应谨慎。

10儿童用药

儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。

11老年用药

使用本品的安全性和有效性在老年人和成年人之间没有明显的临 床差异。

12药物相互作用

本品可以与其他滴眼剂同时使用以降低眼内压。如果同时使用多种治疗药物，则每两种药物的使用应至少间隔五分钟。

13药物过量

没有关于人体使用本品过量的资料报道。如果过量使用了本品，应该根据出现的症状进行相应处理。

14临床试验

对平均基线眼压水平为26mmHg的开角型青光眼患者和高眼压症患者进行的临床研究显示，每天滴一次（晚上）本品，可以降低眼压7-8 mmHg。 使用此类药物产品5年的研究结果显示，大多数患者在治疗的第一年内出现了明显的虹膜色素沉着增加。在5年的研究期间，患者虹膜色素沉着持续增加。这种虹膜色素沉着的增加对研究中所报告的不良事件（除虹膜色素增加之外）的发生率、性质或严重程度都没有影响。研究期间IOP的降低也与虹膜色素增加无关。 有肝病史或ALT．AsT和＼或胆红素基线值异常的患者，使用本品48个月对其肝功能无不良影响。

15药理毒理

药理作用：贝美前列素为一种合成的前列酰胺，是具有降低眼内压活性的前列腺素结构类似物，选择性地模拟了天然存在的前列酰胺的作用。贝美前列素被认为是通过增加房水经小梁网及葡萄膜巩膜两条外流途径而降低眼内压(IOP)的。高眼压是导致青光眼性视野缺损的主要因素。眼内压越高，视神经受损及视野缺损的危险性越大。 毒理作用：在小鼠和大鼠的口服(管饲)试验中，即使给药剂量达到100mg /kg/天时仍无毒性反应。此剂量以mg/m2表示至少比体重为十公斤 的小孩用一整瓶本品的剂量高70倍。 致癌，致突变，生殖毒性：对小鼠或大鼠分别口服喂饲104周，剂量达2mg/kg/天和1mg/kg/天（相当于约192和291倍人体推荐用量，以局部角膜和/或结膜囊给药后血液AUC水平计）的研究中，贝美前列素没有致癌性。 艾姆斯氏试验，小鼠淋巴瘤试验和小鼠体内微核试验显示贝美前列素无致突变作用。 在用雌性和雄性大鼠进行的试验中，当给药剂量达到0.6mg/kg/天 (以血液AUC水平计，相当于人体推荐用药量的103倍)时也不损害其生殖能力。 致畸作用：对怀孕小鼠和大鼠进行的胚胎/胎鼠发育研究，给小鼠和大鼠分别口服以血液AUC水平计至少相当于人体推荐用药量的33和97倍剂量的贝美前列素，妊娠的小鼠和大鼠发生流产。 当给药剂量为以血液AUC水平计相当人体推荐用药量的41倍时，母鼠妊娠期缩短，死胎、再吸收推迟现象增加，分娩前后幼鼠死亡率增加且幼鼠体重减轻。

16药代动力学

吸收：给15名健康受试者双眼每天一次，每次各一滴本品，连续2周，给药后 10分钟内药物达到血药浓度峰值，且大多数受试者给药后1.5个小时内血药浓度降至检测限(0.025ng/ml)以下。第7天和第14天时的Cmax 和AUC0-24hr的平均值相似，分别约为 0.08ng/ml，0.09ng×hr/ml，表 明药物在给药后的第1周就达到了稳态。贝美前列素无明显全身蓄积现象。 分布：贝美前列素以中等速度分布到体内的各组织中，稳态分布容积为0.67L/kg。人血中，贝美前列素主要分布在血浆中。约有12%的贝美前列素游离存在于血浆中。 代谢：贝美前列素通过眼部给药进入全身循环系统后，主要以原形的形式进行循环。之后通过氧化、N-去乙基化和葡萄糖醛酸化生成 不同的代谢物。 消除：给6名健康受试者静脉注射放射性标记的贝美前列素(3.12mg/ kg)，原形药物的最大血药浓度为12.2ng/ml，之后以消除半衰期为45分钟的速度迅速减少。贝美前列素的血液总清除率1.5L/hr/kg。近67%的药物通过尿液排出，25% 的药物可以在粪便中回收。

17贮藏

保持包装完整，贮存于2～25℃。

18包装

塑料滴瓶装无菌眼药水，1支/盒 (1)3ml:0.9mg (2)5ml:1.5mg

19有效期

24个月

20执行标准

JX20100170

1基本内容

达比加群酯

英文名称：Pradaxa

中文别名：甲磺酸达比加群酯；达比加群酯甲璜酸盐；达比加群酯甲磺酸；3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2-基) 氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐；达比加群中间体

英文别名：N-[[2-[[[4-[[[(Hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl]phenyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl]-N-2-pyridinyl-beta-alanine ethyl ester monomethanesulfonat；Dabigatran etexilate mesylate；Pradaxa

CAS：872728-81-9

分子式：C34H41N7O5·CH4O3S

分子量：723.84

含量：98%

性状：黄色至浅棕色粉末

单杂：≤0.5%

总杂：≤2.0%

干燥失重：≤1.0%

熔点：128～129℃

闪点：454.5℃

沸点：827.9℃ at 760 mmHg

用途：血液系统用原料药；抗凝血药物；用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险；达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收。

1发现发展史

该药由优时比公司（UCB）开发。2008年9月，拉考沙胺首先在欧盟上市，作为治疗部分性发作癫痫成年和青少年患者（16到18岁，有或没有继发全身性发作）的辅助疗法，有薄膜衣片、糖浆和注射液剂型。在患者口服暂不可行时，拉考沙胺注射液是一种选择。2009年5月，拉考沙胺薄膜衣片和注射液在美国作为治疗部分性发作的17岁和17岁以上的癫痫患者的辅助疗法上市。如果患者不适用口服，可以将拉考沙胺注射液作为短期的替代性选择。2010年6月，拉考沙胺口服溶液上市。其中口服片剂、口服溶液和静脉注射液的上市使得在医院环境下的持续性治疗成为可能。

目前全球已经有超过20万癫痫患者使用了拉考沙胺。拉考沙胺目前尚未在日本或中国获得批准用于癫痫治疗。2012优时比公司（UCB）宣布在日本和中国启动拉考沙胺Ⅲ期临床试验，其目的在于研究拉考沙胺作为部分性发作癫痫成年患者辅助疗法的有效性和安全性。优时比（UCB）在2010年末在日本获得对拉考沙胺进行研究的相关权利，并自此获得世界范围内的拉考沙胺开发和销售权利。此次Ⅲ期临床研究的初步成果预计在2015年上半年发布。优时比（UCB）国际市场医学事务负责人Jan Sabat表示：“在UCB，我们一直致力利于改善癫痫症患者的生活状况。这项研究的启动对于亚洲的患者和拉考沙胺研究，以及全球的癫痫患者而言，是一个重要的里程碑。”

2适应症

优时比公司（UCB）开发，2008年9月和2009年5月获得欧盟和美国FDA批准，用于≥16岁癫痫患者有或无继发性全面发作的部分癫痫发作治疗辅助治疗。

3用法用量

拉考沙胺以每日2次频率用药，但其用药应以每次50mg开始，而后逐渐增加至每次100或200mg(推荐治疗剂量)。其口服制剂和静脉内输注剂具生物等效性，它们间换用不需要剂量调整。

4不良反应

在10%或10%以上的接受拉考沙胺治疗的患者中出现的最常见且比安慰剂严重的不良反应是眩晕、头痛、呕吐和复视。

5临床研究

抗癫痫作用被认为是调节钠通道缓慢失活，并在一些随机对照试验已显示其疗效和耐受性。一个单中心、大型队列研究中发现，连续服用拉科酰胺片治疗难治性癫痫的保留率，1年为62%，2年为45%，3年为35%。服药期间有18%患者报告发作显著减少或发作停止超过6个月，其中4例发作停止超过1年。长期疗效与唑尼沙胺和普瑞巴林相似。不良事件的报告为61%，绝大多数与中枢神经有关。大多数与中枢神经系统有关。大多数临床因素没有影响保留率，撤出不是因为不良事件的发生，而往往是因为无效。

1简介

21,17-羧内酯

2理化性质

【熔点】 196-200 oC

【比旋度】-180 o (C=0.5, CHLOROFORM)

3药物

屈螺酮（Drospirenone）及其类似物，是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药，最早是由法国Schering公司于2000年开发的第四代口服避孕药，具有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用，具有广阔的市场前景。

近期被爆出有导致血栓和中风危险，所以请慎重选择

1用法与用量

　　本品应随餐或于餐后立即服用。推荐初始剂量为一日750~1500mg，每隔2~3周逐步增加剂量，直至达到血清磷酸盐的目标水平。

　　临床研究中，患者最大日剂量可达3750mg。对大多数患者而言，本品一日1500~3000mg已可使血浆磷酸盐水平降至6.0mg/dl以下。

　　本品应完全咀嚼后再吞咽。

2药理作用

　　本品在上消化道的酸性环境下解离，与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的磷酸镧复合物以抑制磷酸盐的吸收，从而降低体内血清磷酸盐和磷酸钙的水平。为了更有效地结合食物中的磷酸盐，本品宜随餐或在餐后立即服用。

　　健康志愿者服用本品后，血浆中的镧浓度很低；而终末期肾病患者服用本品的平均血浆镧峰浓度（C）为1.0mg/ml。剂量增加，血浆镧浓度也会随之小幅提升。本品在进食期间和进食后30分钟服用，对体内镧浓度几无影响。

　　体外试验显示，镧与a1-酸性糖蛋白、血清白蛋白及转铁蛋白等人血浆蛋白高度结合（>99％）。动物试验表明，大多数组织中的镧浓度系逐渐增加，且比血浆镧浓度高几个数量级（尤其在消化道、骨骼及肝脏中）。目前尚无证据表明镧可以透过血脑屏障。

3药代动力学

　　本品既不是细胞色素P450（CYP）的底物，也不是其抑制剂。枸橼酸盐与本品单剂1000mg同服不影响本品的吸收。本品和地高辛、美托洛尔、华法林等药物同服时不影响这些药物的吸收。停止治疗后，镧从血浆中清除的消除半衰期（tl/2）为53小时。动物试验表明，胆汁排泄是镧消除的主要途径。在终末期肾病患者的透析液中未检测到镧。

4临床评价

　　3项双盲安慰剂对照研究和2项标签开放性活性药物对照研究均表明，本品可有效降低终末期肾病患者的血清高磷酸盐水平。

5双盲安慰剂对照研究

　　一项针对行血液透析并伴有血清高磷酸盐水平的慢性肾脏功能衰竭患者的双盲安慰剂对照临床研究评价了本品的疗效。研究共纳入144例患者，其中55％为男性，71％为黑人，25％为白人，4％为其他人种。患者平均年龄为56岁，接受透析时间0.5~15.3年。所有患者随机接受本品225mg（n=27）、675mg（n=29）、1350mg（n=30）、2250mg（n=26）或安慰（n=32），2周后达稳态效应。结果显示，本品225mg组血清磷酸盐水平降低的程度与安慰剂组相比无差异，但随着本品剂量的增加，血清磷酸盐水平的降低逐渐较安慰剂组显著，2250mg组较安慰剂组降低2mg/dl。

　　2项随机安慰剂对照的随访研究纳入185例接受血液透析（n=146）和腹膜透析（n=39）的终末期肾病患者。其中64％为男性，28％为黑人，71％为白人，10％为其他人种。患者平均年龄为58.4岁，接受透析时间0.2~21.4年。参与研究的患者首先服用本品，6周内逐渐加大本品剂量使血清磷酸盐水平达到4.2~5.8mg/dl（本品剂量高达一日2250mg）和低于5.9mg/dl（本品剂量高达一日3000mg），再随机继续服用本品或安慰剂。结果发现，经过4周的安慰剂对照、随机停药阶段后，安慰剂组患者的血清磷酸盐水平上升19mg/dl，而本品组保持不变。

6词条图册

1成份

本品主要成份为曲前列尼尔。
化学名称：[[(1R, 2R, 3aS, 9aS)-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛烷基]-1 H -苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸
化学结构式：
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251019180789.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

2性状

本品为无色至微黄色的澄明液体。

3适应症

本品用于治疗肺动脉高压（PAH, WHO分类1）﹐以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中﹐研究受试者包括NYHA功能分级II～IV级的原发性和遗传性肺动脉高压（58%）﹑与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23%）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19%）。

4规格

（1）20ml : 20mg （2）20ml : 50mg （3）20ml : 100mg （4）20ml : 200mg

5用法用量

本品用20ml玻璃瓶包装﹐共有四个规格﹐分别含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼尔（1mg/ml﹑2.5mg/ml﹑5mg/ml或10mg/ml）。本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。本品的给药方式为皮下或静脉注射给药。


本品只能连续皮下（SC）或静脉（IV）输注。皮下输注是首选给药路径﹐但是﹐如果因为输注部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药﹐也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量﹐应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。

剂量调整
长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量﹐使其可改善肺动脉高压症状﹐同时减少本品的其他药理学效应（头痛﹑恶心﹑呕吐﹑坐立不安﹑焦虑以及输注部位疼痛或反应）。
根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周﹐输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min﹐之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受﹐可以更高频率调整剂量。剂量＞40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时
内重新以相同剂量速率给药﹐如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。


对于轻至中度肝功能不全患者﹐本品初始剂量应为0.625ng/kg/min﹐给药剂量应按理想体重计算﹐剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。

肾功能不全患者
尚未对肾功能不全患者进行研究。

用药方法：
注射给药前﹐应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如本品存在颗粒物或变色﹐则不可使用。

<皮下输注>
本品使用皮下药物专用的输液泵﹐经插入式皮下导管连续皮下输注给药。为避免药物输注中断﹐在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。
本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：（1）体积小﹑重量轻；（2）最低输注速度可调整限度约为0.002ml/h；（3）在输液管阻塞/不输液﹑设备电量低﹑程序错误和马达故障时﹐应有报警提醒；（4）输液速度准确率在±6%或更佳；（5）正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯﹑聚丙烯或玻璃制成。
根据患者剂量（ng/kg/min）﹑体重（kg）以及药品规格（mg/ml）计算皮下输注速率（ml/h）﹐无需进一步稀释。使用过程中﹐装有未稀释本品的贮液器（注射器）在37℃条件下可给药至72h。用下列公式计算皮下输注速率：
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251038130501.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

6禁忌

无。

7注意事项

药物输送系统导致的风险
本品采用留置中心静脉导管长期静脉输注。这种给药途径可导致血流感染（BSIs）和败血症﹐可能是致命的。因此﹐连续皮下输注（未稀释）是首选给药方式。
一项曲前列尼尔静脉给药开放试验中（n=47）﹐在大约35患者年中有7例导管相关感染﹐或每使用5年约有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的调查发现﹐静脉注射曲前列尼尔治疗PAH﹐每用药3年约发生1次BSI（血液细菌培养阳性）。

一般使用条件
只有具有诊断和治疗肺动脉高压经验的临床医生可以使用本品。
本品是一种强效的肺部和全身血管扩张剂。本品必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药。本品可长期使用﹐但应慎重考虑患者使用本品和维护注射系统的能力。

剂量调整
如症状未改善或恶化应增加剂量﹐如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。

突然停药或突然大幅降低剂量
突然停药或突然大幅降低剂量可能会导致肺动脉高压症状恶化﹐应避免突然停药或突然大幅降低剂量。

肝或肾功能不全患者
肝或肾功能不全患者应缓慢增加剂量﹐因为与肝﹑肾功能正常患者相比﹐这些患者全身暴露浓度可能更大。

其它药物对曲前列尼尔的作用
同时服用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂（如吉非贝齐）可增加曲前列尼尔暴露量（C max 和AUC）。同时服用CYP2C8酶诱导剂（如利福平）可降低曲前列尼尔暴露量。暴露量升高可能会增加与曲前列尼尔有关的不良事件﹐而暴露量减少可能降低临床疗效。

8孕妇及哺乳期妇女用药

1﹑孕妇用药：
妊娠大鼠﹐在器官形成和妊娠后期以高达900ng/kg/min速率（约为人初始输注速率的117倍﹐以ng/m 2 计﹐约为临床试验达到的平均速率的16倍）连续皮下输注曲前列尼尔﹐未对胎仔造成伤害。妊娠家兔﹐在胎仔器官形成期以150ng/
kg/min速率（约为人初始输注速率的41倍﹐以ng/m 2 计﹐约为临床试验使用的平均速率的5倍）连续皮下输注曲前列尼尔﹐使胎仔骨骼变异（两侧肋骨或腰上右雏肋）的发生率以及母体毒性（体重和食量下降）增加。大鼠从妊娠至哺乳结束
以最高450ng/kg/min速率连续皮下输注曲前列尼尔﹐对幼仔的生长和发育无影响。
由于动物生殖试验不一定能预示人体反应﹐所以妊娠期间应慎用本品。
动物试验未观察到曲前列尼尔对生产和分娩有治疗相关影响。曲前列尼尔对人类生产和分娩的影响尚不清楚。

2﹑哺乳期妇女用药 。
尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鉴于多种药物均经人乳汁排泄﹐所以哺乳期妇女应慎用本品。

9儿童用药

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。临床试验中年龄≤16岁患者数量较少﹐故不能确定儿童患者的反应是否与成年患者不同。总之﹐必须谨慎选择剂量。

10老年用药

临床试验未包括足够数量年龄≥65岁的患者﹐故不能确定老年患者的反应是否不
同于年轻患者。总之﹐考虑到老年患者的肝﹑肾或心脏功能衰退﹐以及伴随疾病或应用其他药物治疗的比率更高﹐老年患者的剂量选择应特别慎重。

11药物相互作用

目前已经研究了曲前列尼尔皮下给药（本品）和口服给药（曲前列尼尔二乙醇胺）的药物代谢动力学/药效学相互作用。
药效学相互作用：
◆ 抗高血压药物或其它血管扩张剂
本品与利尿剂﹑抗高血压药物或其它血管扩张剂合用﹐可能增加症状性低血压的风险。
◆ 抗凝血剂
由于曲前列尼尔抑制血小板聚集﹐所以可能会增加出血风险﹐尤其是正在服用抗凝血剂的患者。
药代动力学相互作用：
◆ 波生坦
在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。
◆ 西地那非
在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中﹐未观察到两者之间有相互作用。
◆ 曲前列尼尔对细胞色素P450酶的作用
人肝微粒体的体外试验显示﹐曲前列尼尔既不抑制细胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A﹐也不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此﹐ 对于经CYP酶代谢的化合物﹐本品对其药物代谢动力学没有影响。
◆ 细胞色素P450抑制剂和诱导剂对曲前列尼尔的作用
曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）的人体药物代谢动力学研究表明﹐合用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐可使曲前列尼尔的暴露量（C max和AUC）增加。与CYP2C8酶诱导剂利福平联合给药则降低曲前列尼尔的暴露量（C max 和AUC）。尚未测定CYP2C8抑制剂或诱导剂是否会改变曲前列尼尔非肠道
给药（皮下或静脉）的安全性和疗效。
◆ 其它药物对曲前列尼尔的作用
健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼尔﹐同时分别以扑热息痛（4g/天）﹑华法林（25mg/天）和氟康唑（200mg/天）给药﹐研究药物相互作用。这些研究显示﹐对曲前列尼尔药代动力学的影响没有临床意义。曲前列尼尔不影响华法林的药代动力学或药效动力学。对接受单剂量25mg华法林给药的健康受试者﹐以10ng/kg/min注射速率连续皮下输注曲前列尼尔﹐对R-和S-华法林的药代动力学以及国际标准化比值（INR）没有影响。

12药物过量

在临床试验期间﹐本品用药过量的体征和症状是剂量限制性药理学效应的扩大﹐包括潮红﹑头痛﹑低血压﹑恶心﹑呕吐以及腹泻。大部分事件是自限性的﹐在降低剂量或停止用药后消失。
在对照临床研究中有7例患者接受了超剂量给药﹐在随后的开放治疗中又有7例患者接受了超剂量给药；这些超剂量事件是由于意外注射给药﹑输液泵给药速率程序错误以及处方剂量错误所致。有2例患者因本品输送过量产生了重大的血液动力学相关不良反应（低血压﹑近乎晕厥）。
1名儿童患者经中心静脉导管意外给予曲前列尼尔7.5mg﹐出现的症状包括潮红﹑头痛﹑呕吐﹑低血压和癫痫并出现几分钟的意识丧失。随后﹐该患者的上述症状消失。

13临床试验

PAH 临床试验
在两个12周﹑多中心﹑随机双盲试验中﹐比较了470名NYHA II级（11%）﹑III级（81%）或IV级（7%）PAH患者连续皮下输注本品和安慰剂的疗效。58%患者的肺动脉高压为原发性/遗传性肺动脉高压﹐19%患者为结缔组织疾病相关肺动脉高压﹐23%患者为先天性体肺分流相关肺动脉高压。这些患者的平均年龄为45岁（9~75岁）。约81%的患者为女性﹐84%的患者为白种人。肺动脉高压平均病龄为3.8年。该项研究的主要终点为患者6分钟步行距离的变化﹐此为一种测定运动耐量的标准方法。研究中还对众多心力衰竭相关的症状进行评价﹐但是本品给药引发的局部不适和疼痛实际上已经使这些评估揭盲。由不参与研究中其他项目的人员负责对6min步行距离﹑步行过程中气短的主观测定（Borg呼吸困难评分）进行评价。曲前列尼尔注射液皮下注射给药﹐第12周时﹐曲前列尼尔的平均剂量为9.3ng/kg/min﹐极少数受试者的治疗剂量＞40ng/kg/min。患者的基础治疗由研究者决定﹐包括抗凝血剂﹑口服血管扩张剂﹑利尿剂﹑地高辛和氧气﹐但不包括内皮素受体拮抗剂或依前列醇。此两项研究的设计完全一致并同步进行﹐对其研究结果进行汇总分析和单独分析。

血液动力学效应
如表3所示﹐本品长期治疗导致血液动力学的轻微变化﹐这与肺和全身血管舒张有关。
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201411251137070299.jpg" style="border-radius: 10px;display: block;margin: 20px auto;max-width: 95%;">

14药理毒理

药理作用
曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。动物试验可见其血管扩张效应﹐减少右心室和左心室后负荷﹐增加心输出量和心搏出量。试验显示曲前列尼尔可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应。尚未观察到对心脏传导存在明显影响。
曲前列尼尔可导致血管舒张和心动过速。单次吸入曲前列尼尔84μg对QTc的影响不大且持续时间短﹐但可能是心率快速变化的一种假象。曲前列尼尔皮下或静脉给药的药物浓度比吸入途径暴露的浓度高很多倍；曲前列尼尔经非肠道给药对QTc间期的影响尚未知。

毒理研究
遗传毒性：
曲前列尼尔Ames试验﹑TK+/-小鼠淋巴瘤正向突变试验﹑大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雄性大鼠从交配前10周开始至2周交配期连续给药﹐雌性大鼠从交配前2周开始至妊娠第6天连续给药﹐皮下输注曲前列尼尔450ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人体推荐初始输注速率1.25ng/kg/min的59倍)﹐为临床试验平均给药速率9.3ng/kg/min的8倍）﹐未见对雌﹑雄动物生育力或交配行为的明显影响。妊娠大鼠在子代器官形成期和妊娠后期连续皮下输注曲前列尼尔速率达900ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人初始输注速率的117倍﹐约为临床试验平均给药速率的16倍）﹐未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。妊娠兔在子代器官形成期连续皮下输注曲前列尼尔速率达150ng/kg/min（以ng/m计﹐约为人初始输注速率的41倍﹐约为临床试验平均给药速率的5倍）﹐可见胎仔骨骼变异发生率（两侧肋骨或第1腰椎右侧退化肋骨）增加﹐以及母体毒性（体重和摄食量下降）。
大鼠围产期皮下输注曲前列尼尔最高速率达450ng/kg/min﹐未见对幼仔生长发育的明显影响。

15药代动力学

在1.25～125ng/kg/min范围内﹐曲前列尼尔注射液连续皮下给药的药代动力学呈线性（对应的血浆浓度约为15～18250pg/ml）﹐可用二室模型描述。尚未研究输注速率大于125ng/kg/min的剂量比例关系。
以10ng/kg/min的剂量给药达稳态时﹐本品皮下和静脉注射给药具有生物等效性。

吸收
在皮下注射后﹐本品被迅速和完全吸收﹐绝对生物利用度接近100%﹐约10小时达到稳态浓度。在用平均剂量9.3ng/kg/min治疗的患者中﹐浓度约为2000pg/ml。

分布
中央室中药物的分布体积约为14L/70kg（理想体重）。体外研究显示﹐在330～10000μ g/L的浓度范围内﹐曲前列尼尔与人血浆蛋白的结合率约为91%。

代谢和排泄
曲前列尼尔主要在肝脏由CYP2C8代谢。在健康志愿者进行的一项研究中﹐皮下注射[C]曲前列尼尔﹐在给药后10天内﹐在尿液和粪便中的标记物分别占给药剂量的78.6%﹑13.4%。仅有4%的药物以原形形式从尿中排出。尿液中检测到五种代谢产物﹐范围为10.2%～15.5%﹐约为给药剂量的64.4%﹐其中四种代谢产物均为3-羟辛基侧链的氧化产物﹐另一个代谢产物是葡糖苷酸共轭衍生物（曲前列尼尔葡糖苷酸）。已鉴定的代谢产物不具有活性。
使用二室模型﹐曲前列尼尔的消除（皮下给药后）为双相性﹐终末消除半衰期约为4h。体重为70kg的患者全身清除率约为30L/h。
体外研究结果显示﹐曲前列尼尔不抑制或诱导主要CYP酶。

特殊人群
肝功能不全患者
与健康受试者相比﹐门脉性肺动脉高压和轻度（n=4）或中度（n=5）肝功能不全患者﹐以10ng/kg/min皮下输注本品150分钟﹐C max 分别增加2倍和4倍﹐AUC 0-∞ 分别增加3倍和5倍。与健康成年人相比﹐曲前列尼尔在肝功能不全患者的清除率降低﹐降低幅度可高达80%。
肾功能不全患者
尚未在肾功能不全患者中进行研究﹐所以﹐对该类患者的给药剂量无特殊建议。虽然只有4%的药物以原形形式从尿中排出﹐但已鉴定的五种代谢产物均经尿液排泄。

16贮藏

15～25℃下保存。

17包装

欧洲药典/美国药典I型无色玻璃瓶﹐配有溴化丁基胶塞和铝制易拉密封盖：
1）20mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 1mg 曲前列尼尔）﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
2）50mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 2.5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
3）100mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 5mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒；
4）200mg 曲前列尼尔（每1ml 中含 10mg 曲前列尼尔） ﹐20ml 玻璃瓶包装﹐1支/盒。

18有效期

36个月

19执行标准

进口药品注册标准JX20120073

1基本介绍

中文名称 盐酸环苯扎林

CAS NO. 6202-23-9

中文别名 5-(3-二甲氨基丙烯)二苯并[a,e]环庚三烯盐酸盐

英文名称 cyclobenzaprine hydrochloride

英文别名 Cyclobenzaprine HCl

EINECS 228-264-4

分子式 C20H21NHCL

分子量 311.85

2安全术语

S36Wear suitable protective clothing.

穿戴适当的防护服。

3风险术语

R20/21/22Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed.

吸入、皮肤接触及吞食有害。