1基本内容

1简介

通用名称： 卡莫司汀

英文名称：Carmustine，Bis-chloroethyltrosourea.

中文别名： 卡氮芥、卡莫司丁、氯乙亚硝胺、 氯乙亚硝脲、双氯乙亚硝脲

英文别名：Nitrumon

化 学 名： 1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲。

类别： 西医药物

性状：本品为无色或微黄或微黄绿色的结晶或结晶性粉末；无臭。本品在 甲醇或 乙醇中溶解，在 水中不溶。熔点本品熔点为30～32℃，熔融时同时分解。

2安全术语

S53Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接触，使用前须获得特别指示说明。

S22Do not breathe dust.

切勿吸入粉尘。

S36/37/39Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴适当的防护服、手套和护目镜或面具。

S45In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)

若发生事故或感不适，立即就医(可能的话，出示其标签)。

3风险术语

R45May cause cancer.

可能致癌。

R46May cause heritable genetic damage.

可能引起遗传性基因损害。

R60May impair fertility.

可能损害生育能力。

R61May cause harm to the unborn child.

可能对胎儿造成伤害。

R28Very toxic if swallowed.

吞食有极高毒性。

4药理

药效学

本品及其代谢物可通过烷化作用与核酸交链，亦有可能因改变蛋白质而产生抗癌作用。

药动学

静脉注射入血后迅速分解。化学半衰期 5分钟，生物半衰期 15～30分钟。本品可通过血脑屏障。由肝脏代谢，代谢物可在血浆中停留数日，造成延迟骨髓毒性。可能有肝肠循环。60～70%由肾排出(其中原形不到 1%)。1%由粪排出。10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。由于脂溶性好，可通过血脑屏障。脑脊液中的药物浓度为血浆中的50%或以上。

5药物分析

方法名称： 卡莫司汀原料药—卡莫司汀的测定—分光光度法

应用范围： 本方法采用分光光度法测定卡莫司汀原料药中卡莫司汀的含量。

本方法适用于卡莫司汀原料药。

方法原理： 供试品，加无水乙醇制成供试液，置紫外可见分光光度计，于230nm波长处测定吸收度，计算出其含量。

试剂： 无水乙醇

仪器设备： 紫外可见分光光度计

试样制备： 1.供试品溶液的制备

精密称取供试品适量，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含20μg的溶液，即得供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤： 取供试品溶液照紫外分光光度法，于波长230nm处测定吸收度，按C5H9Cl2N3O2的吸收系数（E1%1cm）为270计算，即得（测定应在20℃以下，30分钟内完成）。

注：分光光度法应以配制供试品的同批溶剂为对照，采用1cm的石英吸收池。以吸收度最大的波长作为测定波长，一般供试品的吸收度读数，以在0.3-0.7之间的误差较小。仪器的狭缝波带宽度应小于供试品吸收带的半宽度，否则测得的吸收度偏低。狭缝宽度的选择，应以减少狭缝宽度时供试品的吸收度不再增加为准。由于吸收池和溶剂本身可能有空白吸收，因此测定供试品的吸收度后应减去空白读数，再计算含量。

参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.106。

6适应症

与 司莫司汀相同。①本品脂溶性强，可进入脑脊液，常用于脑部原发肿瘤(如成胶质细胞瘤)及继发肿瘤；②治疗实体瘤，如与 氟尿嘧啶合用治疗胃癌及直肠癌，与 甲氨蝶呤、环磷酰胺合用治疗支气管肺癌；③治疗何杰金病。

7用法用量

静脉注射成人按体表面积 75一 1 00mg/平方米，连用 2日，6一 8周重复。本品有局部刺激作用，应稀释后静滴 1一 2小时。

[制剂与规格] 卡莫司汀注射液2ml：125mg

常用量每日每平方米100mg,连用2-3天,6-8周后如血象正常,可重复使用.也有静脉滴注,每6-8周一次,每平方米200mg,与生理盐水或葡萄5%糖液200ml混合用.

8禁用慎用

(1)本品可致畸，孕妇及哺乳期妇女宜慎用，特别是妊娠初期 3个月。

(2)老年人易有肾功能减退，可影响排泄，应慎用。

(3)下列情况慎用：骨髓抑制、感染、肝肾功能异常、接受过放射治疗或 抗癌药治疗的患者、有白细胞低下史者。

9注意事项

1、对诊断的干扰：本品可引起肝肾功能异常。

2、下列情况慎用：骨髓抑制、感染、肝肾功能异常、接受过 放射治疗或抗癌药治疗的患者。

3、用药期间应注意检查血常规、 血小板、肝肾功能、肺功能。

4、本品可抑制身体免疫机制，使 疫苗接种不能激发身体抗体产生。化疗结束后三个月内不宜接种活疫苗。

5、预防感染，注意口腔卫生。 孕妇使用会出现严重问题，如果使用或使用过程中怀孕，患者应知道其潜在的危险，应禁用。 哺乳期妇女亦禁用。

病理图

10给药说明

(1)用药期间应注意检查血常规、血小板、肝肾功能、肺功能。

(2)本品可抑制身体免疫机制，使疫苗接种不能激发身体抗体产生。化疗结束后三个月内不直接种活疫苗。

(3)预防感染，注意口腔卫生。

(4)有感染的患者应先治疗感染。本品有延迟骨髓抑制作用，两次给药间歇不宜短于6周。

11不良反应

一次静脉注射后，白细胞最低值见于 5— 6周，在 6— 7周逐渐恢复。但多次用药后，可延迟至 10一 12周恢复。一次静脉注射后，血小板最低值见于 4— 5周，在 6— 7周内恢复。静脉注射部位可产生血栓性静脉炎。大剂量可产生脑脊髓病。长期治疗可产生肺间质炎或肺纤维化。有时甚至 1一 2疗程后即出现肺并发症，部分患者不能恢复。此外可产生恶心、呕吐等消化道反应。本品有继发白血病的报道。亦有致畸胎的可能性。本品可抑制睾丸或卵巢功能，引起闭经或精子缺乏。

恶心,呕吐,骨髓抑制,白细胞及血小板减少.对肝肾有毒性作用.避免药物与皮肤接触而致发炎和色素沉着.

12相互作用

以本品组成联合化疗方案时，应避免合用有严重降低白细胞血小板作用，或产生呕吐反应的抗癌药。

13药物过量

没有药物可以对抗药物过量，如出现严重骨髓抑制可输注成份血或使用粒细胞集落刺激因子。

14贮藏

遮光，密闭，在5℃以下冷冻处保存

1基本信息

中文别名: 氯前列烯醇钠; 7-[2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基丁-1-烯基]-3,5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸钠

英文别名: (+)-Cloprostenol Sodium (Subject to Patent Free); (+/-)-Cloprostenol; Cloprostenol sodium

1化合物简介

基本信息

中文名称：帕潘立酮

中文别名：帕利哌酮; 9－羟基利培酮;

英文名称：Paliperidone

英文别名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

分子式：C23H27FN4O3

结构式：

分子量：426.48400

精确质量：426.20700

CAS号：144598-75-4

PSA：84.39000

LogP：3.01920

物化性质

外观与性状：灰白色至淡橙色固体

密度：1.45 g/cm3

熔点：158-160°C

沸点：612.3oC at 760 mmHg

闪点：324.1oC

折射率：1.692

储存条件：Room temp

蒸汽压：0mmHg at 25°C

2药理作用

帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。它有独特的渗透性控释口服给药系统（OROS）缓释技术，使药物在 24 h 内持续释放，保持稳定的血浆浓度，持续作用于病灶，有效降低血药浓度波动造成的各种不良 反 应。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺素受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。

3药代动力学

单剂量服用本品后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药后24小时到达峰浓度（Cmax）。在推荐的临床剂量范围内(3-12 mg)，给药后的帕利哌酮药物代谢动力学与剂量成比例。帕利哌酮的终末半衰期大约是23小时。给予本品后，多数受试者大约在4-5天内达稳态浓度。在9 mg的帕利哌酮剂量下，平均稳态峰：谷比率是1.7，范围在1.2-3.1之间。与利培酮速释剂相比，本品的释放特点使得其波动度极小。一项研究比较了精神分裂症患者服用帕利哌酮12 mg，每日1次（作为缓释片给药）和利培酮速释片4 mg的稳态药代动力学，结果帕利哌酮缓释剂的波动指数为38%，而利培酮速释剂为125%。

4适应症

帕利哌酮缓释片适用于精神分裂症的治疗。

5禁忌症

已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。其中本品（帕利哌酮）属于利培酮的代谢产物，因此禁忌用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分过敏的患者中。

6注意事项

还没有在动物或人中对帕利哌酮的滥用可能进行系统的研究，也无法确切地预测一旦上市，中枢神经系统作用性药物被误用、转化和/或滥用的程度。因此，对于具有药物滥用病史的患者应认真评估，对于对本品存在误用或滥用体征（如出现耐受、剂量增高、觅药行为）的患者应给予密切观察。肾损害患者必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整。轻中度肝损害患者不推荐进行剂量调整。未在严重肝损害患者中对本品进行研究。请置于儿童不易拿到处。

7不良反应

会增高痴呆相关精神疾病老年患者的死亡率；脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性精神病老年患者；抗精神病药恶性综合征；QT间期延长；迟发性运动障碍；高血糖和糖尿病；高催乳素血症；胃肠梗阻的可能性；体位性低血压和晕厥；可能的认知和运动功能障碍；癫痫；吞咽困难；自杀；阴茎异常勃起；血栓性血小板减少性紫癜（TTP）；体温调节功能破坏；止吐作用；帕金森病或存在路易氏小体性痴呆患者的敏感性增高；影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症。

8用量用法

本品推荐剂量为6 mg，1日1次，早上服用。起始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6 mg以上剂量是否具有其他益处，但一般的趋势是，较高剂量具有较大的疗效，但必须权衡，因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此，某些患者可能从最高12 mg/天的较高剂量中获益，而某些患者服用3 mg/天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6 mg/天以上，而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时，推荐采用每次3 mg/天的增量增加，推荐的最大剂量是12 mg/天。

肾损害患者必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整。对于轻度肾损害的患者来说（肌酐清除率 ：50 mL/min至<80 mL/min），推荐的最大剂量是6 mg，一日一次。对于中重度肾损害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推荐的最大剂量是3 mg，一日一次。轻中度肝损害患者（Child-Pugh分类为A和B）不推荐进行剂量调整。由于老年患者可能出现肾功能下降，有时可能需要根据其肾功能情况调整剂量。通常而言，肾功能正常的老年患者的推荐剂量与肾功能正常的成人相同。对于中重度肾损害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推荐的最大剂量是3 mg，一日一次（参见上文的肾损害患者）。

9药物相互作用

本品对其他药物的影响：

考虑到帕利哌酮主要的中枢神经系统作用（参见[不良反应]），本品应小心与其他中枢作用性药物和酒精联合使用。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。由于这些潜在的作用会诱导产生体位性低血压，因此在本品与其他具有该作用的治疗药物一同使用时可能会出现累积效应。

帕利哌酮预期不会对通过细胞色素CYP450同功酶代谢药物的药代动力学产生具有临床意义的相互作用。在人肝微粒体进行的体外研究显示，帕利哌酮不会明显抑制经过细胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP3A5等亚型代谢药物的代谢。因此帕利哌酮预期不会以具有临床意义的方式抑制通过这些途径代谢之药物的清除。帕利哌酮预期也不会产生酶诱导作用。在治疗浓度下，帕利哌酮不会抑制P-糖蛋白，故预期不会以具有临床意义的方式抑制P-糖蛋白介导的其他药物的转运。

帕利哌酮和锂存在相互作用的可能性很低。在稳态条件下联合给予帕利哌酮（12mg，每日一次）和双丙戊酸钠缓释片（500到2000mg，每日一次）不会影响丙戊酸盐的药代动力学稳态。

其他药物对本品的影响：

帕利哌酮不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能与这些酶的诱导剂或抑制剂产生相互作用。体外研究显示，CYP 2D6和CYP 3A4参与帕利哌酮的代谢很少，体内研究也未显示在这些酶的作用下代谢水平会降低，在总机体清除中只占很少的一部分。

帕利哌酮在CYP2D6的作用下只进行有限的代谢（参见[药代动力学]）。在于健康受试者进行的相互作用研究中，在给予单剂3 mg帕利哌酮的同时给予20 mg/天的帕罗西汀（强效CYP2D6抑制剂），结果显示，在CYP2D6强代谢者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% Cl ：4，30）。

10词条图册

1药物名称

替莫唑胺 temozolomide

2药物别名

Temodar

3分子式成分

化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对分子质量为194.15。pH＜5下稳定，pH＞7时易分解，因此可口服给药。

4制剂规格

本品有4种规格，分别为每粒胶囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，药用墨水印记，印记颜色依次为绿色、棕色、蓝色和黑色。琥珀色玻璃瓶装，各规格均有5粒和20粒装两种包装。

5药理毒理

替莫唑胺用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。

　　替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。

6毒理作用

遗传毒性：替莫唑胺对体外细菌有致突变作用（Ames试验），对哺乳细胞染色体有致裂变作用（人外周血清淋巴细胞试验）。生殖毒性：目前尚未进行替莫唑胺的生殖毒性研究，但大鼠和狗的重复给药毒性研究表明，大鼠和狗给药剂量分别为50mg/m2和125mg/m2（按体表面积计算，分别约相当于最大推荐人日用量的1/4和5/8）时，本品对动物睾丸有毒性，表现为合胞体细胞（即未成熟精子）出现和睾丸萎缩。致癌性：尚未进行替莫唑胺的常规致癌试验。给大鼠每隔28天连续5天给予替莫唑胺125mg/m2 （按体表面积计算、与最大推荐人日用量相当），给药3个周期后，雌性和雄性大鼠均产生乳腺癌。以25、50、125mg/ m2 (按体表面积计算，大约相当于最大推荐人日用量的1/8到1/2)给药6个周期后，所有剂量组动物均出现乳腺癌：高剂量组在心脏、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宫及前列腺等组织出现纤维肉瘤，还出现精囊癌、心脏神经鞘瘤、视神经癌、哈德氏腺癌，另外可见动物皮肤、肺、垂体、甲状腺等组织产生腺瘤。

7药动学

口服给药后，本品快速而完全地吸收；血浆药物浓度于1 h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4 L.kg-1。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为15%。

　　在生理pH下，替莫唑胺自发水解为活性片段MTIC和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中间体，后者被认为是烷基化的活性片段。细胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为2.4%和23%。给药后7 d，总放射活性剂量的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在粪便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代谢物(2.3%)和未知极性代谢物(17%)。替莫唑胺的总体清除率约为5.5L.h-1.m-2。

　　群体药物动力学分析提示，年龄对替莫唑胺的药物动力学无影响，妇女对本品的清除率(按体表面积校正)比男性低5%，吸烟者与不吸烟者的口服清除率相近。种族对本品药物动力学的影响未研究。

　　群体药物动力学分析还表明，肌酐清除率在36～130 ml.min-1.m-2范围内对本品口服给药后的清除率无影响。未对本品在重度肾功能不全患者(CLcr＜36ml.min-1.m-2)的药物动力学进行研究。对重度肾功能不全患者给药时须谨慎。没有考察透析患者的用药情况。

　　替莫唑胺在轻中度肝损害患者的药物动力学与肝功能正常的患者相似。对重度肝损害患者给药时须谨慎。

　　儿科患者(3～17岁)与成年患者对替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。对3岁以下儿童无用药经验。

8适应证

患顽固性多形性成胶质细胞瘤的成年患者。

9不良反应

本品主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。这些不良反应通常为NCI通用毒性标准(NCI common toxicity criteria，CTC)1或2级(轻至中度)，且为自限性，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐(CTC3或4级)的发病率分别为10%和6%。

　　骨髓抑制(血小板减少症和中性粒细胞减少症)为剂量限制性不良反应。通常在治疗的第1个周期发生，不累积。女性患者4级中性粒细胞减少症(ANC＜500个细胞/L)和4级血小板减少症(＜2万个细胞/L)发生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高(9.5%比5.5%)，4级中性粒细胞减少症发生率相同(均为7%)。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。

10相互作用

丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低约5%。雷尼替丁不会改变替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同时给予地塞米松、普鲁氯哌嗪、苯妥英、卡马西平、奥丹亚龙、H2受体拮抗剂或苯巴比妥，对口服替莫唑胺未见影响。

11用法用量

本品剂量必须根据上一治疗周期的中性白细胞和血小板计数谷值和下一周期开始时的中性白细胞和血小板计数调整。以150 mg.m-2为起始剂量，28d为一治疗周期，在头5 d连续给予本品，每日一次。若在第29天即下一周期给药的第1天，绝对中性白细胞计数(ANC)谷值≥1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数≥100×109/L(10万/μl)，应将本品剂量增至200mg.m-2.d-1。在治疗第22天(第一次给药21d后)或该天的48 h内必须进行完整的血液计数，并且每周一次，直至ANC＞1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数＞100×109/L(10万/μl)。在ANC和血小板计数超过这些数值之前，不得开始下一周期治疗。如果在任一周期中，ANC低于1.0×109/L(1000/μl)或血小板计数＜50×109/L(5万/μl)，下一周期的剂量应减少50 mg.m-2，但不得低于最低建议剂量100 mg.m-2。

　　在病情恶化前可持续本品的治疗。在临床试验中，治疗最长可持续2年；但最佳治疗持续时间未知。

12禁忌

1、对本品及辅料过敏者禁用。 2、由于替莫唑胺与达卡巴嗪均代谢为MTIC，对达卡巴嗪过敏者禁用。

13注意事项

对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

　　对本品胶囊中任何成分有过敏反应史的患者禁用。同时本品还禁用于对达卡巴嗪(DTIC)有过敏反应史的患者，因为这两种药物都代谢为MTIC。

　　以妊娠的危险等级为D类。动物实验表明，替莫唑胺可能引起胎儿伤害。如果在妊娠期间用药或在用药期间怀孕，应告知对胎儿的伤害。建议育龄妇女在进行本品治疗期间避免怀孕。虽未知本品是否从乳汁中排泄，授乳妇女在用药期间应停止哺乳。

　　动物实验和体外实验表明，本品有致癌、致畸和生殖毒性。治疗时必须注意。

　　对重度肝肾功能不全的患者和70岁以上患者给药时，应谨慎。

　　不得咀嚼和打开胶囊。如果无意间打开或破坏了胶囊，须对胶囊内容物万分小心，避免吸入或与皮肤、粘膜接触。应避免让儿童和宠物接近本品。

　　药物过量时，需进行血液学检查。必要时应采取支持治疗措施。

1碘塞罗宁说明书

药品名称

碘塞罗宁

英文名称

Liothyronine

别名

碘甲腺氨酸；甲碘安；三碘甲状腺原氨酸；左旋三碘甲状腺原氨酸钠；Triodothyronine Sodium

分类

内分泌系统药物 > 甲状腺疾病用药

剂型

20μg。

碘塞罗宁的药理作用

碘塞罗宁为人工合成的甲状腺激素制剂，作用与甲状腺素相似，作用强度为甲状腺素的3～5倍。能促进糖、蛋白质和脂肪三大物质的代谢，加速组织细胞的氧化过程，维持正常的基础代谢率，有利于机体的生长发育。

碘塞罗宁的药代动力学

口服吸收良好，吸收率约90%，作用出现快，给药后数小时内生效，但排泄亦快，所以维持时间短，血浆半衰期为1.4天，血浆蛋白结合率低。一般在3天内达到最大治疗效果，疗效可维持1～3天。

碘塞罗宁的适应证

用于严重慢性甲状腺缺乏症、甲状腺功能减退症（黏液性水肿）、全身黏液性水肿（克汀病），还用作甲状腺功能诊断剂。

碘塞罗宁的禁忌证

高血压、糖尿病、冠心病、快速型心律失常者禁用。

注意事项

心脏病患者慎用，以防引起心衰。

碘塞罗宁的不良反应

剂量过大可出现甲亢症状、多汗、体重减轻、神经兴奋性增高、失眠。严重者可引起呕吐、腹泻、发热、脉搏加快且不规则、肌肉颤动、甚至心绞痛等。

碘塞罗宁的用法用量

剂量应根据病情及年龄在医师指导下个体化服用。

1.成人：初始剂量每天20μg，以后渐增至每天80～100μg，分2～3次给药。

2.儿童：7kg以下，初始剂量每天2.5μg。7kg以上每天5μg，以后每隔1周，每天增加5μg，维持剂量为每天15～20μg，分2～3次给药。

3.用于三碘甲状腺原氨酸抑制试验，摄碘提高的患者每天60～100μg，连续5天，重复131I试验。

药物相互作用

甲状腺素

专家点评

碘塞罗宁作用强，起效快，对甲状腺功能低下重症应用后，短期可见疗效，但应用口服制剂，药物起效时间比静脉应用时间要长，所以对病情危重的黏液性水肿性昏迷患者，碘塞罗宁制剂效果不如左甲状腺素钠静脉应用制剂。

1化合物简介

他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结合二种维A酸受体（RAR-β；RAR-γ），但不与维A酸X受体（RXR）结合。临床安全、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，临床开发应用前景广阔。

基本信息

中文名称：他扎罗汀

中文别名：6-[2-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯

英文名称：Tazarotene

英文别名：Ethyl 6-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)nicotinate; Tazarotene; ethyl 6-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethynyl]pyridine-3-carboxylate;

CAS号：118292-40-3

分子式：C₂₁H₂₁NO₂S

分子量：351.46200

精确质量：351.12900

PSA：64.49000

LogP：4.43150

物化性质

外观与性状：白色固体

密度：1.22 g/cm

构效关系和代谢

他扎罗汀的分子以直线状三键取代原单双键多烯链，形成坚硬的双芳香基乙炔结构，只能适用于某些维A酸受体，因其没有异构体,不会引发潜在的不同维A酸受体的活动，该药在结构设计上将原分子中游离羧酸部分用乙脂前体药的形式代替，后者在局部效应和毒性模型中显示有较好的治疗指数。结构中引入烟酸，以保证他扎罗汀乙脂迅速代谢成亲水性游离酸（他扎罗汀酸）的形式，从而避免药物在体内积蓄及嗜脂性维A酸类药半衰期长的问题。将硫原子引入嗜脂环，以利于分子适当的被细胞色素同工酶快速代谢成硫的氧化型，即亚砜和砜。这种氧化途径使药物在体内迅速代谢，活性消失。

2相关药品说明书信息

作用机制

受体选择性

他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用。该药是前体药不与维A酸核受体结合，其活性代谢产物（他扎罗汀酸）与二种维A酸受体(RAR-β，RAR-γ)有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体(RXRs)结合，特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，可避免较广泛的药理作用而引起的副作用。

对基因转录的作用

活化的他扎罗汀酸—受体复合物与靶基因启动因子区域维A酸反应素（RARE）结合，而使之活化直接调节基因转录（直接作用）；同时也与核转录因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）结合，负向调节（间接作用）这些因子在多种增生和炎症性疾病中上调，药物对基因直接、间接作用是其抗增生和抗炎症的主要作用机理。

治疗银屑病的机理

针对银屑病三个主要发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。具体表现为用药后下调细胞分化标志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）从而降低过度分化；明显抑制细胞增生标志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎症标志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表达；上调他扎罗汀诱导基因（TIG-1，2，3）从而发挥抗增生作用，其中TIG-3[6]是一种新的肿瘤抑制蛋白，有促进角质形成细胞终末分化作用。

治疗痤疮的机理

他扎罗汀治疗寻常性痤疮的基础原理：

①直接抗炎作用:改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。

②间接作用:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺（非炎症性痤疮）。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱（炎症性痤疮）。

他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺激性，这使许多医生仍未将其用于痤疮的治疗[9]，实际上药物在不同疾病时耐受性也有所不同。早期治疗银屑病时，角质层裂隙及微小裂纹增加了药物透入和刺激倾向，继续治疗随皮损改善，刺激性趋于下降（临床证实相关刺激第1，2周达到最高，随后下降）。而痤疮好发部位具有高密度皮脂腺，皮肤较油润，屏障功能未受损害，对局部刺激的敏感性较低。1997年FDA准许0.1%他扎罗汀凝胶用于面部寻常性痤疮的治疗，临床疗效及耐受性观察显示：0.1%他扎罗汀凝胶优于0.1 %全反式维甲酸（维A酸）凝胶及0.1%阿达帕林（达芙文）凝胶。

药代动力学及安全性

药代动力学

他扎罗汀药代动力学有三个特点：

①透皮吸收甚少，药物及其代谢产物低于1%被吸入血液，大部分药物存留在皮肤产生作用。

②药物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶转化为具有活性的他扎罗汀酸，再进一步氧化成亚砜、砜以及更极性化的水溶性代谢产物，它们的半衰期为17～18 h。他扎罗汀酸与血浆蛋白的结合率大于99%，在脂肪中无蓄积。

③排泄迅速，体外放射性标记显示，用药后2～3天尿检阴性，粪便清除高峰为2～5天，7天药物已全部清除体外。

安全性

他扎罗汀长期应用无口服维A酸类药物对血脂、主要脏器、骨骼的副作用，经测试其血浆浓度低于内源性维A酸类物质及全反式维A酸、达芙文,无接触性过敏、光毒性及光变态反应，无致癌及致突变作用。动物皮肤试验未见致畸作用,但长期、大量服用（毒理实验）可致畸。FDA建议育龄妇女用药应避孕。

他扎罗汀的研究进展

三期临床观察外用药可产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受。为减少局部刺激性，外用药勿超过体表面积20%，对生殖器和皱褶部位以0.05%浓度制剂先试用，或以0.05%浓度制剂隔日晚间1次开始，逐步增加至0.1%浓度每晚1次，或选用刺激性较小的霜剂。治疗痤疮可用短时接触治疗，临床观察每晚1次用药30 sec～5 min，治疗成功率为64%（0.1%凝胶）。治疗银屑病可用皮质类固醇激素类药物和他扎罗汀凝胶早晚各搽1次。

临床应用

银屑病

自从1997年FDA准许0.05%和0.1%他扎罗汀凝胶用于治疗轻、中度寻常型斑块状银屑病以来，该药广泛用于银屑病治疗。临床早期观察660例用凝胶及近期1 303例用霜剂治疗结果显示：用药1周见效，4周明显有效，12周达峰值。治疗成功率：凝胶52%（0.05%）～70%（0.1%），霜剂50%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反应平均发生率凝胶为12.6%，霜剂为7%；停药后持续疗效凝胶为8周，霜剂为12周。0.1%制剂比0.05%起效迅速，但局部刺激性强，停药后缓解期低浓度制剂长于高浓度制剂。提示以高浓度凝胶快速见效，再以低浓度霜剂维持疗效为最佳选择，或根据皮损部位、严重程度优选相应浓度的制剂。

他扎罗汀凝胶（1次/d）与肤轻松霜剂（2次/d）外用，在改善银屑病鳞屑斑块方面疗效相当，后者在改善红斑方面优于前者。他扎罗汀与高效及中高效皮质类固醇激素联合应用可增加总体疗效，延长缓解期（单纯外用缓解时间比皮质类固醇激素及钙泊三醇长），增加了对鳞屑和红斑的效力，减轻了局部刺激作用(50%)，减少了皮质类固醇激素引起的急性耐受、停药反跳及皮肤萎缩程度。0.1%凝胶（晚间1次）与0.1%莫米松软膏（早晨1次）合用可获得最佳疗效及耐受性。该药与17种药物配伍性研究显示：2周后降解最少（小于10%），一般无不良反应，不影响其化学稳定性。0.1%凝胶在治疗甲银屑病[15]中有较好的耐受性，明显减轻甲剥离。该药能改善慢性斑块型银屑病PUVA光化学治疗效果，0.5%凝胶副反应较低，基于他们UVA剂量剩余作用，有助减少PUVA治疗中可能的长期损害。

痤疮

他扎罗汀凝胶用于治疗面部轻、中度寻常性痤疮安全、可靠、耐受性好。临床观察比较三种0.1%浓度药物治疗痤疮12周显示：他扎罗汀有效率为78%，达芙文为52%，维A酸为49%。他扎罗汀可明显减少非炎症性和炎症性皮损，在暂短的局部刺激反应方面，达芙文小于他扎罗汀，后者又小于维A酸。他扎罗汀凝胶与克林霉素洗剂联合应用，有效率优于单用他扎罗汀凝胶治疗；在减轻炎症方面，他扎罗汀和红霉素/过氧化苯甲酰凝胶联合使用，疗效明显优于其他配方。虽然他扎罗汀加克林霉素或他扎罗汀加红霉素过氧化苯甲酰的联合使用能减轻其单一治疗的副作用，但没有统计学上的明显差异；在减轻非炎症皮损方面，他扎罗汀凝胶单一治疗优于上述任何联合用药方案。提示优化方案为：非炎症性痤疮首选他扎罗汀单一治疗；炎症性痤疮联合用药。

角化异常性疾病

他扎罗汀凝胶可有效治疗、改善角化过度、异常性疾病，如：毛囊角化病、融合性网状乳头瘤病、层板状鱼鳞病、寻常性鱼鳞病、黑棘皮病等。

毛囊皮脂腺疾病、表皮肿瘤和丘疹鳞屑性皮肤病　近年有报道他扎罗汀用于脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤疮样皮炎、嗜酸细胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅症；粉刺痣、线状疣状痣、疣状角化不良瘤；硬化性萎缩性苔藓、扁平苔藓、口腔肥厚型扁平苔藓。

日光性损伤

24周临床实验采用0.1%他扎罗汀霜剂1次/d治疗563例面部日光性损伤，包括：细皱纹、斑状色素沉着、着色斑、弹性纤维变性、毛孔增大、不规则色素脱失、触摸粗糙、皮纹增粗、毛细血管扩张以及光线性角化病。结果显示明显减轻上述多种体征，总治疗成功率为50%，他扎罗汀酸血浆水平低于内源性维A酸标准。

皮肤癌前期病变及皮肤T细胞淋巴瘤初探

免疫缺陷（AIDS）、应用免疫抑制剂（器官移植），增加了产生皮肤癌前期病变(日光性角化、Bowen病)[19]的危险性。应适当防护皮肤的紫外线照射，严密观察，早期发现潜在的恶变损害。维A酸类药物（维A酸、他扎罗汀、达芙文）及5-Fu 霜已广泛应用于治疗癌前期病变，效果尚不肯定。FDA已准许应用口服倍克洛汀（bexarotene：RXR seletive retinoid）治疗各期的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(MF，Sezary综合征)，口服剂量在300mg/m（2）/d，总体治疗反应率可达48%。局部皮损外用凝胶，同时结合系统检测及系统治疗。

3展望

维A酸类药物未来研究的基本策略是要解决新类似物的受体亚型及功能选择性问题，随着分子水平研究的进展，新一代具有受体选择性（RAR相对RXR和RAR亚型）和功能选择性（激动剂和拮抗剂，正性和负性基因调节因子）的维A酸类药物会得到进一步发展，适用于独特疾病的应用并改善治疗指征。多种受体—功能选择性维A酸类药物的发展会在治疗银屑病、痤疮，毛囊皮脂腺、丘疹鳞屑性、光线性皮肤病，肿瘤，Kaposi肉瘤，CTCL方面起到重要作用。他扎罗汀与卤倍他索、钙泊三醇、焦油类等联合用药时，变化性及稳定性研究尚未成熟，有待发展。开拓本药新的适应症、最佳联合治疗方案是临床医生需要努力的方向。

1基本信息

中文名称：美他沙酮

中文别名：恶唑甲苯醚

英文名称：metaxalone

英文别名：5-(3,5-xylyloxymethyl)-2-oxazolidone; Metaxalowe; 5-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one

CAS号：1665-48-1

EINECS号：216-777-6

分子式：C12H15NO3

分子量：221.2524

2物理参数

密度：1.138g/cm3

沸点：453.6°C at 760 mmHg

闪点：228.2°C

蒸汽压：2.03E-08mmHg at 25°C