帕利哌酮

1化合物简介

基本信息

中文名称：帕潘立酮

中文别名：帕利哌酮; 9－羟基利培酮;

英文名称：Paliperidone

英文别名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

分子式：C23H27FN4O3

结构式：

分子量：426.48400

精确质量：426.20700

CAS号：144598-75-4

PSA：84.39000

LogP：3.01920

物化性质

外观与性状：灰白色至淡橙色固体

密度：1.45 g/cm3

熔点：158-160°C

沸点：612.3oC at 760 mmHg

闪点：324.1oC

折射率：1.692

储存条件：Room temp

蒸汽压：0mmHg at 25°C

2药理作用

帕利哌酮是利培酮的主要代谢产物。它有独特的渗透性控释口服给药系统（OROS）缓释技术，使药物在 24 h 内持续释放，保持稳定的血浆浓度，持续作用于病灶，有效降低血药浓度波动造成的各种不良 反 应。与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺素受体无亲和力。在体外，(+)-和(-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。

3药代动力学

单剂量服用本品后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药后24小时到达峰浓度（Cmax）。在推荐的临床剂量范围内(3-12 mg)，给药后的帕利哌酮药物代谢动力学与剂量成比例。帕利哌酮的终末半衰期大约是23小时。给予本品后，多数受试者大约在4-5天内达稳态浓度。在9 mg的帕利哌酮剂量下，平均稳态峰：谷比率是1.7，范围在1.2-3.1之间。与利培酮速释剂相比，本品的释放特点使得其波动度极小。一项研究比较了精神分裂症患者服用帕利哌酮12 mg，每日1次（作为缓释片给药）和利培酮速释片4 mg的稳态药代动力学，结果帕利哌酮缓释剂的波动指数为38%，而利培酮速释剂为125%。

4适应症

帕利哌酮缓释片适用于精神分裂症的治疗。

5禁忌症

已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。其中本品（帕利哌酮）属于利培酮的代谢产物，因此禁忌用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品中的任何成分过敏的患者中。

6注意事项

还没有在动物或人中对帕利哌酮的滥用可能进行系统的研究，也无法确切地预测一旦上市，中枢神经系统作用性药物被误用、转化和/或滥用的程度。因此，对于具有药物滥用病史的患者应认真评估，对于对本品存在误用或滥用体征（如出现耐受、剂量增高、觅药行为）的患者应给予密切观察。肾损害患者必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整。轻中度肝损害患者不推荐进行剂量调整。未在严重肝损害患者中对本品进行研究。请置于儿童不易拿到处。

7不良反应

会增高痴呆相关精神疾病老年患者的死亡率；脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性精神病老年患者；抗精神病药恶性综合征；QT间期延长；迟发性运动障碍；高血糖和糖尿病；高催乳素血症；胃肠梗阻的可能性；体位性低血压和晕厥；可能的认知和运动功能障碍；癫痫；吞咽困难；自杀；阴茎异常勃起；血栓性血小板减少性紫癜（TTP）；体温调节功能破坏；止吐作用；帕金森病或存在路易氏小体性痴呆患者的敏感性增高；影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症。

8用量用法

本品推荐剂量为6 mg，1日1次，早上服用。起始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6 mg以上剂量是否具有其他益处，但一般的趋势是，较高剂量具有较大的疗效，但必须权衡，因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此，某些患者可能从最高12 mg/天的较高剂量中获益，而某些患者服用3 mg/天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6 mg/天以上，而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时，推荐采用每次3 mg/天的增量增加，推荐的最大剂量是12 mg/天。

肾损害患者必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整。对于轻度肾损害的患者来说（肌酐清除率 ：50 mL/min至<80 mL/min），推荐的最大剂量是6 mg，一日一次。对于中重度肾损害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推荐的最大剂量是3 mg，一日一次。轻中度肝损害患者（Child-Pugh分类为A和B）不推荐进行剂量调整。由于老年患者可能出现肾功能下降，有时可能需要根据其肾功能情况调整剂量。通常而言，肾功能正常的老年患者的推荐剂量与肾功能正常的成人相同。对于中重度肾损害患者而言（肌酐清除率 ：10 mL/min至<50 mL/min），推荐的最大剂量是3 mg，一日一次（参见上文的肾损害患者）。

9药物相互作用

本品对其他药物的影响：

考虑到帕利哌酮主要的中枢神经系统作用（参见[不良反应]），本品应小心与其他中枢作用性药物和酒精联合使用。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。由于这些潜在的作用会诱导产生体位性低血压，因此在本品与其他具有该作用的治疗药物一同使用时可能会出现累积效应。

帕利哌酮预期不会对通过细胞色素CYP450同功酶代谢药物的药代动力学产生具有临床意义的相互作用。在人肝微粒体进行的体外研究显示，帕利哌酮不会明显抑制经过细胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP3A5等亚型代谢药物的代谢。因此帕利哌酮预期不会以具有临床意义的方式抑制通过这些途径代谢之药物的清除。帕利哌酮预期也不会产生酶诱导作用。在治疗浓度下，帕利哌酮不会抑制P-糖蛋白，故预期不会以具有临床意义的方式抑制P-糖蛋白介导的其他药物的转运。

帕利哌酮和锂存在相互作用的可能性很低。在稳态条件下联合给予帕利哌酮（12mg，每日一次）和双丙戊酸钠缓释片（500到2000mg，每日一次）不会影响丙戊酸盐的药代动力学稳态。

其他药物对本品的影响：

帕利哌酮不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能与这些酶的诱导剂或抑制剂产生相互作用。体外研究显示，CYP 2D6和CYP 3A4参与帕利哌酮的代谢很少，体内研究也未显示在这些酶的作用下代谢水平会降低，在总机体清除中只占很少的一部分。

帕利哌酮在CYP2D6的作用下只进行有限的代谢（参见[药代动力学]）。在于健康受试者进行的相互作用研究中，在给予单剂3 mg帕利哌酮的同时给予20 mg/天的帕罗西汀（强效CYP2D6抑制剂），结果显示，在CYP2D6强代谢者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% Cl ：4，30）。

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