1化合物简介

基本信息

中文名称：屈昔多巴

中文别名：(-)-(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸; 屈西多巴; (2S,3R)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基丙酸;

英文名称：droxidopa

英文别名：Droxidopa L-threo 3,4-Dihydroxyphenylserine; DL-threo-Dihydroxyphenylserine; (2S,3R)-2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic Acid; DROXIDOPA

CAS号：23651-95-8

分子式：C9H11NO5

化学结构：

分子量：213.18700

精确质量：213.06400

PSA：124.01000

LogP：0.24340

物化性质

密度：1.608g/cm3

沸点：549.8oC at 760mmHg

闪点：286.3oC

折射率：1.692

蒸汽压：6.39E-13mmHg at 25°C

2适应证和用途

NORTHERA是适用为原发性自主神经衰竭[帕金森氏病(PD)，多系统萎缩和纯自主神经衰竭，多巴胺β-羟化酶缺乏症和非-糖尿病性自主神经病变所致在成年有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者体位性眩晕，头晕，或感觉眼前漆黑的治疗。

3剂量和给药方法

给药信息

推荐的NORTHERA起始剂量是100 mg，口服每天3次：早晨起床，白天中间，和下午睡前至少3小时(以减低睡眠前卧位高血压潜能)。恒定地给予NORTHERA，或有或无食物。整服NORTHERA胶囊。滴定调整症状性反应，以每24-48小时增量100 mg每天3次至最大剂量600 mg每天3次(即，每天最大总剂量1800 mg)。

开始NORTHERA前和增加剂量后监视卧位血压。丢失1剂NORTHERA患者应时间表服用下一剂。

4剂型和规格

可得到NORTHERA胶囊100 mg，200 mg,和300 mg强度如下：

● 100 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“100”在亮蓝帽。

● 200 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“200”在亮黄帽。

● 300 mg：硬明胶胶囊有“Northera”在白体上和“300”在亮绿帽。

5禁忌证

无。

6警告和注意事项

卧位高血压

在有神经源性体位性低血压(NOH)患者中NORTHERA治疗可能致或加重卧位高血压。应劝告患者在休息或睡眠时升起床头。在仰卧位和在建议头部抬高睡眠位置二者都监视血压。如卧位持续高血压则减低或终止NORTHERA。如卧位高血压未能得到很好处理，NORTHERA可能增加心血管事件风险。

体温过高和混乱

在日本上市后监察期间NORTHERA使用曾报道症状复杂类似抗精神病药恶性症候群(NMS)的上市后病例。当NORTHERA剂量改变或当同时突然减低左旋多巴[levodopa]或终止药物时仔细观察患者，特别是如果患者正在接受抗精神病药。

NM是一种不常见但危及生命综合征特征为发热或高热，肌强直，不自主运动，意识改变，和精神状态变化。这个情况的早期诊断对适当处理这些患者很重要。

缺血性心脏病，心律失常，和充血性心力衰竭

NORTHERA可能加重已存在缺血性心脏病，心律失常和充血性心力衰竭。在有这些情况患者中开始治疗前应仔细考虑这个潜在风险。

过敏反应

产品含FD+C黄No.5(柠檬黄[tartrazine])在某些敏感人中可能引起过敏类型反应(包括支气管哮喘)。虽然在一般人群FD+C黄No.5(柠檬黄)敏感性总体发生率低，有阿司匹林超敏性患者中频见。

7不良反应

在说明书警告和注意事项节包括更详细用NORTHERA以下不良反应：

● 卧位高血压

● 体温过高和混乱

● 可能加重已存在缺血性心脏病，心律失常，和充血性心力衰竭

8药物相互作用

增加血压药物

NORTHERA与其他增加血压药物联合给药(如, 去甲肾上腺素，麻黄素[ephedrine]，米多君[midodrine]，和曲坦[triptans])将预计增加仰卧高血压风险。

帕金森病的药物

多巴脱羧酶抑制剂可能需要调整NORTHERA剂量。

9在特殊人群中使用

妊娠

妊娠类别C

在妊娠妇女中没有适当和对照良好试验。.

连续口服给予剂量60，200，和600 mg/kg/day至妊娠Sprague Dawley大鼠后，注意到在胎儿中较低体重发生率增加和波状肋骨发生，但它们是轻和产生后自发逆转。根据剂量每体表面积，这些三个剂量分别相当于在60 kg患者最大推荐每天总剂量1800 mg的约0.3，1和3倍。在大鼠中600 mg/kg/day观察到怀孕期缩短。在胎儿形成期用屈昔多巴处理的雌性大鼠肾表面观察到低发生率肾病变(囊肿，凹痕或肾盂扩张)。在大鼠或兔中未观察到其他潜在畸胎性作用。

哺乳母亲

选择哺乳或选择服用NORTHERA。在大鼠中，屈昔多巴被排泄在乳汁中，和当在哺乳期时药物被给予哺乳母兽，观察到子代体重增量和生存减少。

儿童使用

尚未在儿童患者中确定NORTHERA的安全性和有效性。

老年人使用

总共197例有症状性神经源性体位性低血压(NOH)患者年龄75岁或以上被包括在NORTHERA 临床计划。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性总体差别，和其他临床经验报道没有确定老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体更大敏感性。

有肾受损患者

NORTHERA及其代谢物主要被肾清除。有轻度或中度肾受损患者(GFR大于30 mL/min)被包括在临床试验中和没有较高频数不良反应。在有严重肾功能受损(GFR小于30 mL/min)患者中用NORTHERA临床经验有限。

10药物过量

症状

在日本上市后监察期间报道一例过量。患者摄入7700 mg的NORTHERA和经受一个高血压危象用治疗及时解决。

治疗

没有已知的对NORTHERA药物过量的抗毒药。在过量情况中可能导致一种过度的高血压，终止NORTHERA和用适当的对症和支持治疗。与患者商讨维持在站立或坐姿直至其血压下降至可接受的限度below an acceptable limit.

11临床药理学

作用机制

NORTHERA在神经源性体位性低血压的治疗的确切作用机制不知道。NORTHERA是一种合成氨基酸类似物通过多巴脱羧酶直接代谢为去甲肾上腺素，多巴脱羧酶在机体内广泛地分布。NORTHERA被认为是通过去甲肾上腺素发挥其药理学作用而不是通过母体分子或其他代谢物。去甲肾上腺素通过诱发周边动脉和静脉血管收缩增加血压。NORTHERA在人中诱发血浆去甲肾上腺素小和短暂升高。

12药效动力学

血浆屈昔多巴峰浓度伴随收缩和舒张压增加。在有自主神经衰竭患者中屈昔多巴对站立或卧位心率没有临床意义的影响。

13药代动力学

吸收

在健康志愿者中在给药后1至4小时达到屈昔多巴的血浆峰浓度(Cmax)(均数约2小时)。高脂肪餐对屈昔多巴暴露有中度影响有Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)分别减低35%和20%。Cmax随高脂肪餐延后约2小时。

分布

临床前研究提示屈昔多巴可跨越血脑屏障。屈昔多巴表现出血浆蛋白结合，在100 ng/mL时75%和在10,000 ng/mL时26%。在人中屈昔多巴估算的表观分布容积约200 L。

代谢

屈昔多巴的代谢是通过儿茶酚胺途径介导而不是通过细胞色素P450系统。屈昔多巴最初转化为甲氧基二羟苯基丝氨酸(3-OM-DOPS)，一个主要代谢物，通过儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)，通过DOPA脱羧酶(DDC)转化为去甲肾上腺素，或通过DOPS铨缩酶转化为原儿茶醛[protocatechualdehyde]。在人中口服给药后，血浆去甲肾上腺素水平峰值在3至4小时内但是一般非常低(低于1 ng/mL)和变异与剂量无恒定相互关系。屈昔多巴的代谢物对其药理学作用的贡献除了去甲肾上腺素还不是很清楚。

排泄

在人中屈昔多巴的平均消除半衰期是约2.5小时。屈昔多巴及其代谢物在动物和在人中的主要消除途径都是通过肾。在动物中研究显示~75%的放射标记剂量是口服给药24小时内在尿中排泄。

14特殊人群

年龄，体重指数或性别对屈昔多巴的药代动力学无临床相关的影响。一项群体药代动力学 分析提示肝脏功能，通过天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，谷丙转氨酶(ALT)，碱性磷酸酶，和总胆红素评估，对屈昔多巴暴露没有影响。对照临床试验包括有轻至中度肾受损患者。在有轻至中度肾受损患者中无需剂量调整。.

15药物相互作用

对屈昔多巴没有进行专门的药物-药物相互作用研究。在用NORTHERA 3期试验中患者同时接受左旋多巴/卡比多巴[carbidopa]，多巴胺受体激动剂，MAO-B抑制剂，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和用于治疗帕金森氏病其他药物。卡比多巴，一种周边多巴脱羧酶抑制剂，可能在中枢神经系统(CNS)外阻止NORTHERA转化为去甲肾上腺素。患者服用NORTHERA与L-DOPA/多巴脱羧酶抑制剂联合药物有减低NORTHERA的清除，增加对屈昔多巴暴露(AUC)约100%，和增加对代谢物3-OM-DOPS暴露约50%。但是，在临床试验中，发现清除率减低不伴随有显著需求为不同治疗剂量或减低伴不良事件。多巴胺激动剂，金刚烷胺[amantadine]衍生物。和MAO-B抑制剂似乎不影响NORTHERA清除，和无需剂量调整。

16非临床毒理学

癌发生，突变发生，生育能力受损

在小鼠中曾进行长期研究在剂量至1000 mg/kg/day和在大鼠中至100 mg/kg/day无致癌作用指示。根据剂量每单位体表面积，这些两个剂量在一例60 kg患者最大推荐每天总剂量1800 mg分别相当于约3和0.5倍。屈昔多巴在中国仓鼠卵巢细胞(染色体致畸试验)是致染色体断裂的，但在细菌(Ames试验)不是致突变的，和在小鼠微核试验不是只染色体断裂的。

在大鼠中研究显示屈昔多巴对生育能力无影响。

动物毒理学和药理学

大鼠和小鼠分别处理共52和80周在剂量相似于人类剂量(大鼠100-300 mg/kg/day和小鼠300-1000 mg/kg/day)增加肾和心脏病变发生率(大鼠和小鼠)和死亡(只有大鼠)。猴或犬给予屈昔多巴共13周在剂量当根据体表面积为60 kg患者中最大推荐每天总剂量1800 mg分别32倍(3000 mg/kg/day)和37倍(2000 mg/kg/day)未观察到毒性征象。

1基本资料

阿糖腺苷【别名】屈氟尿苷, 曲氟尿苷 ,三氟尿苷,三氟哩啶

【外文名】Trifluridine, Viroptic

【药理作用】 本品结构与碘苷相似。对单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疱疹病毒有效。其三磷酸衍生物可结合进DNA并与三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主细胞的DNA无选择性。

【适应症】 适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病。疗效与阿糖腺苷相似而优于碘苷。对碘苷无效或过敏者可试用本品。

2药代动力学

口服800mg吸收迅速，未转换体的血清浓度1～2小时达峰值Cmax（1μg/ml），5-Fu的浓度也在1～2小时达峰值，其浓度为未转换体的1/10。肿瘤组织中氟尿嘧啶浓度较高，所有代谢物均由尿排出。

用法用量：口服，一日总量800～1200mg，分3～4次服用，于饭后服用。并根据年龄、症状可适当增减。6～8周为一疗程。

3不良反应

阿糖腺苷1、骨髓抑制主要为白细胞及血小板减少，偶见全血细胞减阿糖腺苷

少；

2、消化系统：恶心、呕吐、食欲不振，时有腹痛、腹胀、便秘、口腔炎等，偶见胃溃疡、舌炎等；

3、精神神经系统：定向或听觉障碍，偶行路或感觉障碍，椎体外系征候以及麻痹、尿失禁等。偶见嗅觉异常；4、心电图异常、脱发、色素沉着、荨麻疹等。

4禁忌症

对本品有过敏或正接受抗病毒药索立夫定（Sorivudine）治疗的患者禁用。

5注意事项

阿糖腺苷特别注意感染症状、出血倾向的发生。可能会引起严重的肠炎（出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎）与脱水。密切注意病人情况，当发生严重的腹部疼痛、腹泻及其它症状时，立即停药并对症治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药：因本品有致畸作用，禁用于孕期及哺乳期妇女。

6儿童用药

婴幼儿使用本品的安全性尚未确定，需慎用。

7药物相互作用

抗病毒药索立夫定（Sorivudine）与本品或氟尿嘧啶并用时，可阻碍后者代谢，导致血液中浓度升高，对骨髓抑制显著，出现严重血液毒性可导致死亡，故严禁并用。

1简介

中文名称：L-精氨酸

中文同义词：L-精氨酸;2-氨基-5-胍基戊酸;L-蛋白氨基酸;胍基戊氨酸;精氨酸;L-2-氨基-胍基戊酸;L-胍基戊氨酸;L-精氨酸碱

英文名称:L(+)-Arginine

英文同义词:L(+)-ARGININE;L-ARGININE;L-ARGININE BASE;L-ARG;L-2-AMINO-5-GUANIDINOVALERIC ACID;ARG;ARGININE, L-;FEMA 3819

分子式 :C6H14N4O2

分子量: 174.2

相关类别: 氨基酸和衍生物;pharmacetical;chiral;Arginine [Arg, R];Amino Acids;Amino Acids and Derivatives;for Resolution of Acids;Optical Resolution;alpha-Amino Acids;Biochemistry;Synthetic Organic Chemistry;L-Amino Acids;L-型氨基酸;Amino Acids;食品添加剂;食品和饲料添加剂;营养性添加剂;氨基酸及其衍生物;生化试剂;生物化学品;氨基酸;营养强化剂（营养增补;Nitric Oxide

2性质

3用途合成

4产品描述

L-Arginine(L-1-Amino-4-guanidovaleric acid)

对成人为非必需氨基酸，但体内生成速度较慢，对婴幼儿为必需氨基酸，有一定解毒作用。

天然品大量存在于鱼精蛋白等中，亦为各种蛋白质的基本组成，故存在十分广泛。

分子式：C6H14N4O2

分子量：174.20

性状:白色斜方晶系(二水物)晶体或白色结晶性粉末.熔点244℃(分解).经水重结晶后,于105 ℃失去结晶水.其水溶性呈强碱性,可从空气中吸收二氧化碳.溶于水(15%,21℃),不溶于乙醚,微溶于乙醇.

质量标准：

外观性状：白色结晶粉末

含量：99.0%-100.0%

比旋光度：+26.9o--27.9o

透光率：≥98%

氯化物：≤0.02%

硫酸盐含量：≤0.02%

铁含量：≤10ppm

重金属含量：≤10ppm

砷含量：≤1ppm

其他氨基酸：不得检验出。

干燥失重：≤0.5%

灼烧残渣: ≤0.10%

PH值:10.5-12.0

5性质

1.在体内它是鸟氨酸循环的中间代谢产物，可促使尿素的生成和排泄，纠正氨中毒而能解除肝昏迷。精氨酸也是精子蛋白的主要成分，有促进精子生成，提高精子运动能量的作用。

2. 存在于烟叶中。

3. 是精子蛋白的重要组成部分。由水中结晶是二水物，在105ºC失去结晶水。由乙醇中结晶石无水物

6合成方法

1.提取法

2. 烟草：BU，22；合成：可由明胶水解、精制而得。也可用化学方法合成

7用途

营养增补剂.精氨酸是鸟氨酸循环中的一个组成成分具有极其重要的生理功能.多吃精氨酸,可以增加肝脏中精氨酸(arginase)的活性,有助于将血液中的氨转变为尿素而排泄出去.所以,精氨酸对高氨血症,肝脏机能障碍等.

L-精氨酸也是精子蛋白的主要成分,有促进精子的质量,提高精子运动能量的作用.

精氨酸可有效提高免疫力、促进免疫系统分泌自然杀伤细胞、吞噬细胞、白血球内烯素 (interleukin-1) 等内生性物质，有利于对抗癌细胞及预防病毒感染。另外，精氨酸是鸟氨酸 (L-ornithine) 及脯氨酸 (L-proline) 的前趋物，脯氨酸是构成胶原蛋白的重要元素，补充精氨酸对于严重外伤、烧伤等需要大量组织修护的康护，具有明显的帮助，同时具有降低感染及发炎的效果。

精氨酸对于部分因为肾压过高而产生的肾病变及部分排尿困难的现象，皆具有改善作用，不过由于精氨酸是氨基酸，也可能对肾衰竭患者造成负担，因此对于严重肾机能低下者使用前，最好先与主治医师商量。

L-精氨酸

8生产工艺

一

一次浓缩段

原料：Ⅰ母（胱氨酸生产中一次中和段产物）。

辅料：蒸汽。

将Ⅰ母通入一次浓缩罐内，通入蒸汽。温度120℃，气压-0.09Mpa，浓缩时间6h。结晶，过滤。

终点产物：结晶液（去一次脱色段）。

二

一次脱色段

辅料：活性炭、纯水、树脂。

结晶液进入一次脱色罐，投入活性炭、纯水。温度80℃，脱色时间2h。过滤后，滤液经过树脂吸附。

终点产物：1、滤渣（回收利用）；2、容易（去二次浓缩段）。

三

二次浓缩段

辅料：蒸汽、酒精。

滤渣进入一次浓缩罐内，通入蒸汽。温度120℃，气压-0.09Mpa，浓缩时间6h，并用酒精浸泡结晶。

终点产物：1、结晶液（去二次浓缩段）。

四

二次脱色段

辅料：蒸汽、纯水、活性炭。

滤液进入二次脱色罐，通（投）入蒸汽、纯水、活性炭。温度80℃，脱色时间2h，过滤。

终点产物：1、滤渣（回收利用）；2、滤液（去三次浓缩段）。

五

三次浓缩段

辅料：蒸汽、酒精。

滤渣进三次浓缩罐，通入蒸汽。温度120℃气压-0.09Mpa，浓缩时间6h，并用酒精浸泡结晶，过滤。

终点产物：1、滤液（回收利用）；2、结晶体（即L-精氨酸粗品，去精制段）。

六

精制段

辅料：蒸馏水

用蒸馏水冲洗上段工序产品并离心甩干，送入烘干房，烘干，包装、入库。烘干温度100℃，烘干时间6h。

终点产物：L-精氨酸成品。半胱氨酸盐酸盐一水物

1药品简介

利拉鲁肽(4)商品名：诺和力（Victoza） 。药品名称：利拉鲁肽注射液

英文名称：Liraglutide injection

汉语拼音：Lilalutai Zhusheye

2上市简史

利拉鲁肽2009年7月，在欧盟上市。

2010年1月，在日本上市。

2010年1月25日，美国食品与药物管理局（FDA）批准利拉鲁肽在美国上市。

2011年4月13日，获国家食品药品监督管理局批准，用于治疗成人2型糖尿病。

2011年10月9日，正式在中国上市。

2023年3月，华东医药的利拉鲁肽注射液糖尿病适应证获批上市。

2023年7月4日，华东医药股份有限公司发布公告称，全资子公司杭州中美华东制药有限公司收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，由中美华东申报的利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应证的上市许可申请获得批准。

3纳入医保

利拉鲁肽(3)2019年11月，中国国家医保局、人力资源社会保障部印发《关于将2019年谈判药品纳入<国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录>乙类范围的通知》（医保发〔2019〕65号），正式公布谈判药品准入结果，利拉鲁肽被纳入医保（医保协议期：2020年1月1日至2021年12月31日）。

4药品成份

活性成份：利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）。

化学名称：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]

化学结构式：

利拉鲁肽分子式：C172H265N43O51

分子量：3751. 20 Da

其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）、苯酚和注射用水。

5药品性状

利拉鲁肽(3)本品为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8. 15。

6适应症状

本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：

适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

7药品规格

3毫升:18毫克（预填充注射笔）。

8用法用量

用法

利拉鲁肽本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。

本品不可静脉或肌肉注射。

用量

利拉鲁肽的起始剂量为每天0. 6mg。至少1周后，剂量应增加至1. 2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1. 8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可

将剂量增加至1. 8mg。推荐每日剂量不超过1. 8mg。

本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。

本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（见注意事项）。

调整本品的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。

9不良反应

注射部位反应

在长期（26周或更长）对照试验中，约2%接受本品的受试者报告了注射部位反应。这些反应通常都为轻度，而且不会导致停用本品。

10用药禁忌

对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

11注意事项

利拉鲁肽本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。

本品在纽约心脏病学会（NYHA）分级I- II级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。尚无在NYHA分级III一IV级的充血性心力衰竭患者中应用的经验。

在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。

本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。

已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。

已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状:持续、严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。

一些临床试验已经报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中（见不良反应）。接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加（见不良反应）。减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当本品与磺脲类药物合用时。

使用和其他操作的特别注意事项

本品仅在呈无色澄明时才可使用。

本品不得在冷冻后使用。

本品应与长至8mm以及细至32G的诺和针，配合使用。

本品不包含注射针头。

12特殊人群

利拉鲁肽肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者（见药代动力学）。

肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害

患者（见药代动力学）。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

目前尚无本品用于妊娠妇女的充分数据。

动物研究已经表明本品具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。

本品对人类的潜在风险尚不清楚。本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。

哺乳

利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。动物研究已经表明，利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中出现的比例很低。由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。

儿童用药

由于缺乏相关数据，不推荐本品用于18岁以下儿童和青少年。

老年用药

根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究，以及对患者（18至80岁）的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄必75岁患者中的治疗经验有限。

13相互作用

利拉鲁肽在体外研究中已经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。

利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时口服的其他药物的吸收。相互作用研究并未表明药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。少数经本品治疗的患者至少报告了1次严重腹泻事件。腹泻

可能会影响同时口服的药物的吸收。

扑热息痛

利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药1000mg之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度（Cmax）降低了31%,而达峰时间（Tmax）中位数延迟了15分钟。与扑热息痛联用时不需要进行剂量调整。

阿托伐他汀

利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此，阿托伐他汀与本品联用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度（Cmax）降低了

38%，而中位达峰时间（Tmax）从1小时延长至3小时。

灰黄霉素

利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500mg之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度（CmaX）增加了37%,而达峰时间（Tmax）中位数未发生变化。灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品联用均不需要进行剂量调整。

赖诺普利和地高辛

单次给予赖诺普利20mg或地高辛1mg同时给予利拉鲁肽之后，赖诺普利和地高辛的药时曲线下面积（AUC）分别降低了15%和16%:峰浓度（Cmax）分别降低了27%和31%。利拉鲁肽使赖诺普利的达峰时间（Tmax）中位数从6小时延长至8小时;而地高辛的达峰时间（Tmax）中位数从1小时延长至1. 5小时。根据上述结果，不需要对赖诺普利或地高辛的剂量进行调整。

口服避孕药

单次给予一种口服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（Cmax）降低了12%和13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间（Tmax）皆延长了1. 5小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总

体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，联用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。

华法林

尚未进行任何药物相互作用研究。接受华法林治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的INR（国际标准化比值）监测。

胰岛素

尚未对本品与胰岛素联用进行评价。

配伍禁忌

添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

14药物过量

利拉鲁肽在本品的一项临床研究中，1例2型糖尿病患者发生了单次皮下注射17. 4mg（最大推荐维持剂量1. 8mg的10倍）的用药过量事件。药物过量导致了严重恶心和呕吐，但未发生低血糖。患者恢复并且没有出现并发症。

如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。

15药理毒理

药理作用

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。与大然GLP-1不同的是，利拉鲁肽在人体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每天一次的给药方案。皮下注射给药后，其作用时间延长的机理包括:使吸收减慢的自联作用;与白蛋白结合;对二肽基肽酶IV （DPP-IV）和中性内肽酶（NEP）具有更高的酶稳定性，从而具有较长的血浆半衰期。

利拉鲁肽的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导，导致环磷酸腺苷（cAMP）的增加。利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰

高糖素的分泌。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反，在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。

药效学效应

利拉鲁肽的作用持续时间为24小时，能够通过降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。

在2型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加（图4）。

利拉鲁肽图4 2型糖尿病患者（N=10）单次接受7. 5 ug/kg（约0. 7mg）的利拉鲁肽或安慰剂后，在逐级递

增的葡萄糖输注期间的平均胰岛素分泌率（ISR）与葡萄糖浓度

毒性研究

遗传毒性:遗传毒性研究数据显示，利拉鲁肽对人体没有特殊危害。

生殖毒性:动物研究并未显示出利拉鲁肽会对生育力会产生直接的有害作用，但是在最高剂量下会轻度增加早期胚胎的死亡率。孕中期给予利拉鲁肽可以导致母体动物体重下降和胎仔生长减慢，并

伴有意义不明的大鼠肋骨及家兔骨骼变异。大鼠接受利拉鲁肚后新生仔鼠的生长减慢，且高剂量组在断乳期后此效应仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生长减慢系因为直接GLP-1效应导致新生仔摄取母

乳量减少，或者因为热量摄取减少导致母乳产量下降所致。

致癌性:在大鼠和小鼠为期2年的致癌性试验中观察到非致死性的甲状腺C细胞肿瘤。在大鼠中，未观察到未见不良反应的剂量水平（NOAEL）。猴在接受20个月的给药后未观察到这些肿瘤。在啮

齿类动物中的这些发现系一种非遗传毒性的、GLP-1受体介导的特定作用所致，啮齿类动物对该作用尤为敏感。此作用与人体的相关性可能较低，但是不能完全排除。未发现其他与给药相关的肿瘤。

16治疗特点

智能降血糖

利拉鲁肽诺和力?有别于传统口服降糖药和胰岛素的优势首先体现在它的降糖机理上：GLP-1是肠道细胞合成的一种多肽，它能够根据体内葡萄糖水平的高低“按需”调节胰岛素分泌，就像给胰腺装了个“开关”。当体内血糖过高时，它会将这一开关“打开”，释放胰岛素；而当血糖达到正常范围时，则“关闭”开关，使血糖停留在平稳的范围内，将低血糖发生的风险降到最低。

保护β细胞

诺和力?主要优势还体现在具有保护胰岛β细胞功能的作用。β细胞功能的逐渐衰竭是导致糖尿病不断进展的“罪魁祸首”。现有的口服降糖药都不具备保护β细胞功能的作用，也就无法阻止糖尿病的进一步发展。在全球40多个国家的4000多名糖尿病患者中进行的LEAD研究证明，诺和力?可以改善β细胞胰岛素分泌的数量和质量，因此有可能延缓糖尿病的发展进程。

每天仅需用药一次

除了在降血糖、减少低血糖事件、保护β细胞功能方面表现优异，诺和力?还能够降低体重。同时，由于它能够降低收缩压，在降低心血管疾病的风险方面也发挥出优势。这无疑给2型糖尿病患者带来了意外的“惊喜”。此外，诺和力?提供了最大的治疗灵活性，每天只需用药一次，且可在一天中任何时间给药，不受用餐时间限制，最大程度的方便了患者用药。

17药代动力

吸收

利拉鲁肽利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后8-12小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽0. 6mg之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为9. 4nmol/L。在1. 8mg的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUC1/24）达到约34nmol/L。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（（AUC）的个体内变异系数为11%。

利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为55%。

分布

皮下注射后的表观分布容积为11-17L。

利拉鲁肽静静脉注射后的平均分布容积为0. 07L/kg。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（>98% ）。

代谢

单次给予健康受试者放射标记的[3H」一利拉鲁肽的24小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的<=9%和<=5%）。利拉鲁肽以一种与

大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。

消除

[3H」-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是6%和5%）。尿液和粪便中的放射性主要

在前6-8天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。

利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为1. 2L/小时，消除半衰期约为13小时。

特别人群

性别：对男性及女性患者的群体药代动力学数据分析结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。

种族来源：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。

肥胖：群体药代动力学分析提示，体重指数（BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。

肝功能损害：一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能损害受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。重度肝功能损害（Child Push评分>9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。

肾功能损害：与肾功能正常的受试者相比，肾功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度（肌酐清除率，CrCL 50-80ml/min）、中度（CrCL 30-50ml/min）以及重度（CrCL<30m1/min）肾功能损害和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了33%, 14%, 27%和28%。

18贮藏方法

利拉鲁肽本品应冷藏于2℃-8℃冰箱中（勿接近冰箱的冷冻室）。

不可冷冻。

首次使用后，应在30℃以下贮藏或冷藏在2℃-8℃冰箱中，

盖上笔帽避光保存。

应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，

这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。

19药品包装

利拉鲁肽本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔，由笔型注射器和装有3ml液体的笔芯组成。笔芯由1型玻璃制成，内有一个活塞（嗅丁基橡胶），并由一个橡胶塞（嗅丁基橡胶/聚异戊二烯橡胶）密封。

笔型注射器由聚烯烃和聚缩醛制成。

每支笔含有3ml溶液，可以进行30次0.6mg，15次1.2mg或10次1. 8mg注射。

包装规格：每盒1支；每盒2支。

20有效期限

30个月。

21执行标准

进口药品注册标准：JS20090155。

22生产企业

丹麦诺和诺德公司

Novo Nordisk A/S

华东医药股份有限公司

23词条图册

1适应证

1.用于佝偻病，如维生素D依赖性佝偻病、低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。

2.骨质疏松症（主要用于绝经妇女及老年性骨质疏松症）。

3.用于特发性、假性及术后甲状旁腺功能低下。大剂量静脉给药可用于肾衰竭所致假性甲状旁腺功能减退。

4.用于肾性骨营养不良，如慢性肾衰竭患者（尤其是进行血液透析或腹膜透析者）所致肾性骨营养不良。

5.用于骨软化症。

2临床应用

每天口服0.3～0.5μg，分2次服。

3不良反应

1.本药不良反应发生率很低，如小剂量（每日小于0.5μg)单独给药，尚未观察到不良反应。

2.注射给药偶有注射部位疼痛、红肿和过敏反应。

3.长期大剂量用药可引起软弱无力、嗜睡、头痛、恶心、呕吐、肌肉酸痛、骨痛、口腔金属味等。

4注意事项

青年患者只限于青年特发性骨质疏松症及糖皮质激素过多引起的骨质疏松症。孕妇不宜用（动物试验摄入过量维生素D致畸）。长期大剂量使用或与钙剂合用可能会引起高钙血症和高钙尿症。

5用药禁忌

对维生素D及其类似物过敏、具有高钙血症、有维生素D中毒征象者禁用。

6药物相互作用

1.在骨化三醇治疗期间禁止使用药理学剂量的维生素D及其衍生物制剂，以避免可能发生的附加作用和高钙血症。

2.与噻唑类利尿剂合用会增加高钙血症的危险。对正在进行洋地黄类药物治疗的病人，应谨慎制定骨化三醇的用量，因为这类病人如发生高钙血症可能会诱发心律失常。

3.含镁药物可能诱发高镁血症，因而长期接受透析的病人使用本品进行治疗时应避免合用含镁的制剂。

4.使用二苯乙内酰胺或苯巴比妥等酶诱导剂可能会增加骨化三醇的代谢，从而使其血浓度降低。

5.考来烯胺能降低肠道对本品的吸收，应避免合用。

说明：上述内容仅作为介绍，药物使用必须经正规医院在医生指导下进行。

7词条图册

1基本信息

中文名称:兰地洛尔

中文别名:[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基3-[4-[(2S)-2-羟基-3-[2-(吗啉-4-甲酰氨基)乙基氨基]丙氧基]苯基]丙酸酯

英文名称:Landiolol

英文别名:[(4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-[4-[(2S)-2-hydroxy-3-[2-(morpholine-4-carbonylamino)ethylamino]propoxy]phenyl]propanoate; [(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-(4-{[(2S)-2-hydroxy-3-({2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]ethyl}amino)propyl]oxy}phenyl)propanoate; methyl (3ξ)-2,3-dideoxy-3-(4-{[(2S)-2-hydroxy-3-({2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]ethyl}amino)propyl]oxy}phenyl)-4,5-O-(1-methylethylidene)-D-glycero-pentonate hydrochloride (1:1)

CAS:133242-30-5

分子量:546.0534

2用途

用于治疗手术时心动过速性心律失常(心房纤维性颤动、心房扑动及窦性心动过速)。

3中间体

N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸盐

分子式：C7H15N3O2C2H2O4

分子量：263.25

CAS：154467-16-0

4S-(2,2-二-1,3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酸酯

CAS号：144256-11-1

分子式：C15H20O5

分子量：280.32

4产品市场

在规模最大的美国心脏病学会（AHA）于2003年召开年会时，美国Cleveland CF & CWR大学Young J教授提到：美国每年有3千万病人作非心脏手术，其中约300万人有冠心病或心血管危险因素，如高血压、糖尿病。手术后1～4天内发生心梗达3%～17%，其中40%～70%死亡。近年来一系列临床试验显示，应用β受体阻滞剂可明显减少非心脏手术心血管事件的发生，这已得到国内外专家学者的认可。在2002年颁布的ACC/AHA最新的指南中指出：高危患者施行非心脏手术一般应使用β受体阻滞，特别推荐用于伴心律失常、有症状的冠心病、未治疗高血压或伴有其他主要的冠心病危险，如糖尿病等患者手术时，由于气管内插管及拔管、切开皮肤以及手术操作等对身体的各种刺激，引起交感神经兴奋，释放出过剩的儿茶酚胺，使心博数增加，易引发心动过速性心律失常。特别是伴有缺血性心脏疾病及高血压的患者，仅仅由于心博数增加就会增强心脏的负荷，从而引起冠状动脉等缺血。因此，麻醉手术，特别是患者有缺血性心脏病或高血压的患者进行麻醉手术时，存在很大的风险。椐文献报道，即使在欧美等医疗设施及技术先进的国家，上述事故的发生率可达7%以上。由于麻醉手术时引发的心律失常是一种发生突然的可危及病人生命的紧急事件，要求治疗该病的急救药物应具有给药方便、起效快、半衰期短的特点。盐酸兰地洛相对以前的产品来讲是新一代的化合物。无论是从疗效还是安全性来说，兰地洛尔在未来的市场中将是有优势的产品。