1化合物简介

中文名称：艾地苯醌

中文别名：2-(10-羟基癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌；艾地苯；2-(10-羟基癸基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-2，5-环己二烯-1，4-二酮；6-(10-羟癸)-2，3-二甲氧-5-甲-1，4-苯醌;

英文名称：idebenone

英文别名：Idebenona [Spanish]；CV 2619；UNII-HB6PN45W4J；2-(10-hydroxydecyl)-5，6-dimethoxy-3-methylcyclohexa-2，5-diene-1，4-dione;

CAS号：58186-27-9

分子式：C₁₉H₃₀O₅

结构式：

分子量：338.43900

精确质量：338.20900

PSA：72.83000

LogP：3.46230

2编号系统

CAS号：58186-27-9

RTECS号：GU5290000

3物化性质

外观与性状：从石油醚得橙色针状结晶，熔点46~50℃。从己烷-乙酸乙酯得结晶，熔点52~53℃。极易溶于氯仿、甲醇或无水乙醇，易溶于乙酸乙酯，溶于多数有机溶剂，难溶于正己烷，几不溶于水。

密度：1.08 g/cm3

熔点：52-55℃

沸点：497.3oC at 760 mmHg

闪点：170.1oC

折射率：1.502

稳定性：常温常压下稳定

储存条件：室温

4分子结构数据

1、 摩尔折射率：95.23

2、 摩尔体积（cm3/mol）：330.9

3、 等张比容（90.2K）：813.0

4、 表面张力（dyne/cm）：36.4

5、 极化率（10-24cm3）：37.75

5计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4.3

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:5

4.可旋转化学键数量:12

5.互变异构体数量:69

6.拓扑分子极性表面积72.8

7.重原子数量:24

8.表面电荷:0

9.复杂度:502

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

6生产方法

方法1:

3，4，5-三甲氧基甲苯、10-乙酰氧基癸酰氯和三氯化铝在二氯乙烷中，冰浴冷却搅拌2h，再室温搅拌70h。倾入冰水，二氯甲烷提取，水洗，干燥。蒸除溶剂，得浅棕色油状的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚。然后加入甲醇和氢氧化钠，室温搅拌2h。蒸除溶剂，加入水，用盐酸调至Ph值3。过滤析出的结晶，真空干燥。粗品溶于氯仿，用硅胶柱分离，先用氯仿-甲醇(95:5)洗脱杂质，再用氯仿-甲醇(90:10)洗脱，收集所需组分，蒸去溶剂，用乙醚-己烷(1:3)重结晶，得白色结晶的6-(10-羟基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，熔点66.5~68℃，收率63.1%(以3，4，5-三甲氧基甲苯计)。上述产物和醋酸、5%Pd-C及70%高氯酸一起，于室温常压加氢20h以上。滤除催化剂后浓缩，加人二氯甲烷，用5%碳酸氢钠洗涤2次，干燥。蒸除溶剂得浅色油状的6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，收率95%。该油状物和新制备的弗瑞麦盐(Frerny’s salt)、二甲基甲酰胺-水-甲醇(1:1:1)和小量的磷酸二氢钾于50℃搅拌7h。反应完全后加水稀释，用二氯甲烷提取，水洗2次，干燥。蒸除溶剂，用正己烷-乙醚(3:1)重结晶，得橘红色针状结晶的艾地苯醌，熔点54~55℃.收率69.6%。

方法2:

3，4，5-三甲氧基甲苯和癸二酸单乙酯的酰氯，在三氯化铝催化下进行酰化反应，在2位酰化，再水解。然后还原生成10-(2-羟基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸酸，接着氧化为醌，乙酯化再还原酯基为羟基而得艾地苯醌。和方法1的区别仅在于先氧化为醌，而后还原侧链，操作方法和方法1均相似。

合成路线

如图：

7用途

艾地苯醌慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害。能改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍。

艾地苯醌是新型的抗老年性痴呆的特效药及脑功能代谢及精神症状改善药。能改善脑能量的代谢，改善脑功能，并有轻度的降压作用。临床用于脑梗死、脑出血及动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍、痴呆等患者。本品有很强的抗氧化作用，艾地苯醌是现有产品中最有效的外用抗氧剂，是已知同类品种中比较优秀的一个品种。

日本武田药品工业公司研制，1988年12月上市。艾地苯醌是新型的抗老年性痴呆的特效药及脑功能代谢及精神症状改善药，并有轻度的降压作用。可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP产生增加，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。临床用于脑梗死、脑出血及动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍、痴呆等患者。该品毒副反应低。

8药典标准

主要活性成分

6-（10-羟癸基）-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。按干燥品计算，含C19H30O5不得少于98.5%。

性状

橙黄色或橙色结晶性粉末。

在甲醇或氯仿中极易溶解，在无水乙醇或醋酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶。

熔点 本品的熔点为52～55℃。

吸收系数 取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录Ⅳ A）在278nm的波长处测定吸收度，吸收系数（）为458~486 。

鉴别

（1）取有关物质检查项下的供试品溶液2ml，加氰基醋酸乙酯1ml，振摇，再加氢氧化钾无水乙醇溶液（1→20）2ml，振摇，应显蓝色，放置后，变为绿色。

（2）取吸收系数项下的溶液，照分光光度法测定，在278nm的波长处有最大吸收。取该溶液25ml，加硼氢化钠5mg，振摇使溶解后，再测定，则在278nm波长处的最大吸收消失，而在290nm的波长处出现最大吸收。

（3）红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。

检查

有关物质取本品，照含量测定项下的方法，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；量取适量，加流动相稀释成每1ml中含0.04mg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪进行予试，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为记录仪满量程的50-60%。再准确量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰，保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一法计算杂质的总量，应不得大于总峰面积的0.8%。

干燥失重取本品，置五氧化二磷干燥器中，减压干燥至恒重，减失重量不得过0.1%（。

炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（遗留残渣不得过0.1%。

重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查含重金属不得过百万分之十。

含量测定

照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水（72∶28）为流动相，检测波长为278nm，柱温30℃。理论板数按艾地苯醌峰计算应不低于2000，艾地苯醌峰与内标物质峰的分离度应大于5.0。

内标溶液的制备取醋酸曲安奈德适量，精密称定，加流动相制成每1ml中约含0.60mg的溶液，摇匀，即得。

测定法取艾地苯醌对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，精密量取对照品溶液5ml与内标溶液10ml置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按内标法以峰面积计算，即得。

9药理作用

艾地苯醌具有抗氧化和清除自由基的活性，还可作为线粒体呼吸链中的电子载体加强有氧呼吸。实验研究发现，艾地苯醌对大鼠大脑缺血和中枢胆碱、5-HT功能下降导致的遗忘症和学习障碍有减轻作用。能抑制谷氨酸受体激动剂刺激引起的大鼠运动失调，可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢，改善脑部葡萄糖利用，刺激ATP形成，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。临床研究表明，艾地苯醌对绝大多数中度老年痴呆和脑血管疾病引起的痴呆患者的临床症状有改善作用。

10药代动力学

6例脑卒中后遗症患者饭后口服本品30mg，Tmax为3.31小时，Cmax为290μg/ml，消除半衰期为7.69小时，尿中未检出原形药物，均为代谢物，24小时内尿中排泄率7.32%。

11适应症

慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害。能改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍。

12规格

30mg/片

13用法用量

口服，成人每次30mg(1片)，每日3次，饭后服用。

14不良反应

不良反应发生率3%左右，主要有过敏反应、皮疹、恶心、食欲不振、腹泻、兴奋、失眠、头晕等。偶见白细胞减少、肝功能损害。

15注意事项

1.长期服用，要注意检查GOT、GPT等肝功能。

2.对孕妇给予本品安全性还未完全确定，因而对妊娠妇女禁用。

3.由于本药可向母乳中传递，因而授乳妇女应慎用药。

16专家点评

艾地苯醌对自发运动障碍、情绪障碍等的脑卒中后遗症状、多发性脑梗死所致的记忆障碍，有改善。对轻度脑梗死后遗症，脑出血后遗症，脑动脉硬化症等伴有意识低下、情绪障碍、语言障碍疗效显著。对中度以上症状改善也有一定疗效。

17作用原理

艾地苯醌是辅酶Q10的类似物。辅酶Q是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，具有促进氧化磷酸化反应和保护生物膜结构完整性的功能。不同来源的辅酶 Q 其侧链异戊烯单位的数目不同，人类和哺乳动物是10个异戊烯单位，故称辅酶 Q10。辅酶Q在体内呼吸链质子移位及电子传递中起重要作用，它是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂。

1产品信息

产品名称

普乐沙福

英文名称

PLERIXAFOR

CAS

110078-46-1;155148-32-6

分子式

C28H62Br8N8

2分子量

502.79

3简介

与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合用药来促进红细胞生成素干细胞进入非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者血流以收集、随后自体移植。被批准作为罕用药物，剂量规格普乐沙福20mg/ml。

普乐沙福系一系列新颖的小分子CXCR4趋化因子受体拮抗剂，多项早期研究显示可快速有效地增加NHL和MM患者血液循环中的干细胞数。

普乐沙福治疗需干细胞移植的某些类型癌症患者是一重大进展。由于此药物有益于患者、医生和移植治疗中心将成为干细胞移植治疗方案的整体部分。

普乐沙福调动红细胞生成素干细胞从骨髓进入血流，收集为需干细胞移植的某些类型癌症患者进行移植。以往，移植前患者需接受处方药化疗和（或）生长因子类药物来帮助其调动红细胞生成素干细胞进入血流。一旦此细胞进入血流，它们被收集用于移植制备。

为了完成干细胞移植，按体重必须收集约200万个干细胞（Kg)。许多患者需3-4小时至数日来完成此过程。甚至一些患者调动不了足够的干细胞，因而不能进行移植。对许多癌症患者来说，调动干细胞是缩小癌症或治愈的希望。

在普乐沙福注射剂关键的临床研究中，59%的NHL患者接受Mozobil和G-CSF联合用药治疗旨在4个或更少的单采血液成分术期间内按体重至少收集的目标数为500万个干细胞/Kg，与20%接受安慰剂的患者进行比较。Mozobil治疗组达到目标细胞数的平均天数为3日，安慰剂组未作评价。72%的MM患者接受Mozobil与G-CSF联合用药治疗旨在2个或更少的单采血液成分术期间内按体重至少收集的目标数为600万个干细胞/Kg，与28%使用安慰剂患者进行对照。Mozobil治疗组达到靶细胞数的平均天数为1日，安慰剂组为4日。

4经济效益

Mozobil除了有益于NHL和MM患者外，还为移植治疗中心带来了经济效益。该药物可减少单采血液成分术的天数，可向移植中心提供可预测的结果和有效地利用单采血液成分术中心。Mozobil还可减少单一采用G-CSF治疗不能调动足够细胞数需第2次治疗的患者人数。

5词条图册

1成份

本品主要成分为盐酸缬更昔洛韦。其化学名称为：1.L-缬氨酸，-2[(2-氨-1，6-二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟-丙酯，单盐酸盐。 其结构式为： 分子式：C 12H 22N 6O 5·HCl 分子量： 390.83

2性状

本品为粉红色卵圆形薄膜衣片。

3适应症

盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。

4规格

0.45g(以缬更昔洛韦计)。

5用法用量

注意----避免药物过量的基本要求是严格按推荐剂量给药。 标准剂量 盐酸缬更昔洛韦片口服给药，应与食物同服（参见药代动力学，吸收）。盐酸缬更昔洛韦片被迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，因此应严格遵守以下的盐酸缬更昔洛韦片用量和用法说明（参见注意事项和药物过量）。 成年患者 CMV视网膜炎的诱导治疗 对于活动性CMV视网膜炎病人，推荐剂量是900mg（两个450mg片）每天两次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性（参见注意事项）。 CMV视网膜炎的维持治疗 在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两个450mg片剂）每天一次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗（参见诱导治疗）。 移植患者 CMV感染的预防 对于肾脏移植患者，推荐剂量是 900mg（两片450mg 的片剂），每天一次，从移植后10 天内开始，直至移植后200 天。对于已接受肾脏以外的实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg（两片450mg 的片剂），每天一次，从移植后10 天内开始，直至移植后100 天。 特殊剂量指南 肾功能不全患者 应密切检测血清肌酐或肌酐清除率水平。对于成年患者应按照下表所示根据肌酐清除率调整 剂量（参见特殊人群的药代动力学和注意事项）。 表1：肾功能不全患者片剂服用剂量 CrCI(ml/min) 诱导剂量 维持剂量/预防剂量 ≥60 900mg 每天2次 900mg 每天1次 40-59 450mg 每天2次 450mg 每天1次 25-39 450mg 每天1次 450mg 每2天1次 10-24 450mg 每2天1次 450mg 每周2次 ＜10 不推荐 不推荐 可按下面公式可根据血清肌酐估算肌酐清除率： (140-年龄)×体重(kg) 男性的肌酐清除率= ------------------------- 72×（0.011×血清肌酐(μmol/l)） 女性肌酐清除率=男性肌酐清除率×85% 进行血液透析的病人 对于进行血液透析的患者(CrCl[ 10 ml/min) ， 无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者(参见特殊人群的药代动力学和注意事项)。 重度白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血，血小板减少和全血细胞减少的病人 盐酸缬更昔洛韦片 (和更昔洛韦)治疗的病人有发生严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、 全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500个/μl，或血小板计数少于25，000个/μl， 或血红蛋白少于 8 g/dl， 都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见警告，注意事项和不良反应）。

6不良反应

从临床试验中获得的经验 有关盐酸缬更昔洛韦片的使用经验 缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化成更昔洛韦。因此已知的与更昔洛韦有关的不良反应预计也会在应用盐酸缬更昔洛韦片时发生。所有在盐酸缬更昔洛韦片临床研究中观察到的不良事件在应用更昔洛韦时也都曾观察到。 AIDS患者CMV视网膜炎的治疗 在每组79例病人参加的随机应用缬更昔洛韦或静脉内更昔洛韦治疗28天（21天诱导治疗，7天维持治疗）的临床试验中，两组的安全性数据有可比性。报告最多的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少和发热。在口服缬更昔洛韦治疗组中，腹泻、口腔念珠菌病、头痛和疲乏报告较多；而在更昔洛韦静脉制剂治疗组中，恶心和注射部位相关事件报告较多（见表2）。 表3所示的为发生率35%的不良事件， 不论严重程度和是否与药物有关。数据来源于接受盐酸缬更昔洛韦片治疗的CMV视网膜炎或实体器官移植患者的临床试验。 与表3 相关的信息来源于两个临床试验（n=370），研究对象为接受盐酸缬更昔洛韦片900mg每天二次诱导治疗或900mg每天一次维持治疗的CMV视网膜炎的病人。这些病人中有约65%接受缬更昔洛韦治疗超过9个月（最长时间为30个月）。 两个临床试验中（n=370），不论严重性和是否与药物有关，在盐酸缬更昔洛韦片治疗组报告最多的不良事件（占患者的% ）为腹泻（38%），发热（26%），恶心（25%），中性粒细胞减少（24%）和贫血（22%）。不良事件大多数为轻度或中度。不论严重程度如何，研究者报告最多的与盐酸缬更昔洛韦片有关（包括有关，可能有关，可能无关）的事件是中性粒细胞减少（21%），贫血（14%），腹泻（13%）和恶心（9%）。 器官移植患者CMV感染的预防 表3 所示的为发生率≥5%的不良事件, 不论严重性和是否与药物有关，这组数据来源于一个临床试验，实体器官移植患者接受缬更昔洛韦（n=244）或口服更昔洛韦（n=126），从移植后10 天内开始，直至移植后100 天，观察至停药后28 天。不论严重性和是否与药物有关，本临床试验中缬更昔洛韦片治疗组（n=244）报告最多的不良事件（患者的%）为腹泻（30%）、震颤（28%）、移植物排斥（24%）、恶心（23%）、头痛（22%）、下肢水肿（21%）、便秘（20%）、背痛（20%）、失眠（20%）、高血压（18%）和呕吐（16%）。这些不良事件也见于口服更昔洛韦患者，且发生率相似。大多数不良事件为轻到中度。 出现在实体器官移植的临床试验中（100 天给药方案）而未在CMV 视网膜炎的临床试验中出现的发生率≥2%的不良事件包括高血压（18%）、血肌酐升高（10%）和代谢紊乱（高血钾）（14%）和肝功能异常（9%）。这些不良事件的发生率与口服更昔洛韦相似，可认为反映了基础疾病的病情表现。 在接受治疗直至移植后100 天的实体器官移植患者中，不论严重性如何，研究者报告最多的与缬更昔洛韦片有关（包括可能无关、可能有关和很可能有关）的事件是白细胞减少（9%）、腹泻（7%）、恶心（6%）和中性粒细胞减少（5%）。 表 3：在CMV 视网膜炎或实体器官移植临床试验中接受缬更昔洛韦或更昔洛韦治疗，≥5%患者出现的不良事件的发生率 在三个临床试验中(n=614)，考虑与盐酸缬更昔洛韦片应用有关，但发生率不到5%的严重不良事件没有包含在以上两个表中, 如下列出: 血液和淋巴系统：全血细胞减少、骨髓抑制、再生障碍性贫血。 泌尿生殖系统：肾肌酐清除率下降。 出血并发症：与血小板减少有关的可能威胁生命的出血 中枢和周围神经系统：惊厥、精神异常、幻觉、意识模糊、易激动。 全身：缬更昔洛韦过敏反应。 报告与缬更昔洛韦相关的实验室异常如下表： 接受缬更昔洛韦治疗的CMV 视网膜炎患者发生重度粒细胞减少（ANC [500 /ul ）的比例（16%）高于实体器官移植后服用缬更昔洛韦（5%）或口服更昔洛韦治疗直至移植后100天的患者（3%）。与CMV 视网膜炎患者相比，实体器官移植后服用缬更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗直至移植后100 天的患者血肌酐升高更明显。对于实体器官移植患者肾功能受损较常见。 在高危肾脏移植患者中，本品的总体安全性没有随预防周期增加至200 天而发生变化。 [u]更昔洛韦的经验[/u] 盐酸缬更昔洛韦片被迅速的转化成更昔洛韦。上面没有提到的有关更昔洛韦的不良事件如下： 胃肠系统紊乱：腹胀，胆管炎，消化不良，吞咽困难，呃逆，食管炎，大便失禁，胃肠胀气，胃炎，胃肠功能紊乱，胃肠道出血，口腔溃疡，胰腺炎，舌功能紊乱 全身：腹水，衰弱，细菌、真菌和病毒感染，出血，不适，粘膜疾病，疼痛，光敏反应，寒战，脓毒血症。 肝功能紊乱：肝炎，黄疸 皮肤和附属器：痤疮，秃发，脂溢性皮炎，皮肤干燥，出汗增多，荨麻疹 中枢和周围神经系统：做梦异常，健忘，焦虑，共济失调，昏迷，口干，情绪不稳定，运动过度综合征，张力亢进，性欲减退，肌阵挛，紧张，思睡，思维异常，震颤 肌肉-骨骼系统：肌肉骨骼疼痛，肌无力综合征 泌尿系统：血尿，阳痿，肾衰竭，尿频 代谢和营养：血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血糖降低，血乳酸脱氢酶升高，血镁降低，糖尿病，水肿，肝功能异常，低钙血症，低钾血症，低蛋白血症 特殊感觉：弱视，失明，耳痛，眼出血，眼痛，失聪，青光眼，味觉紊乱，耳鸣，视觉异常，玻璃体异常 血液和淋巴系统：嗜酸性粒细胞增多，白细胞增多，淋巴结病，脾肿大 心血管系统：心律失常（包括室性心律失常），血栓性深静脉炎，高血压，低血压，偏头痛，静脉炎，心动过速，血管扩张。 呼吸系统：胸膜渗出，鼻窦充血 [u]上市后的经验[/u] 更昔洛韦的经验 在以上各部分都没有提到的静脉和口服更昔洛韦上市后自发报告的不良事件，以下所列的是不能排除可能和更昔洛韦有关系的不良事件。由于盐酸缬更昔洛韦片被迅速的大量的转化为更昔洛韦，这些不良事件也可能在服用盐酸缬更昔洛韦片时发生。 · 过敏反应 · 男性生育能力下降 上市后报告的不良事件与盐酸缬更昔洛韦片和更昔洛韦临床试验中观察到的不良事件是一致的。

7禁忌

已知对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应的病人不能应用盐酸缬更昔洛韦片。由于盐酸缬更昔洛韦片与阿昔洛韦（aciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）的化学结构相似，这些药物之间可能存在交叉过敏反应。 警告 在动物实验中发现更昔洛韦有致突变、致畸、致精子生成缺乏和致癌作用。因此盐酸缬更昔洛韦片也被认为在人体有潜在的致畸和致癌作用，可能引起先天缺陷和肿瘤（参见保存和处理）。盐酸缬更昔洛韦片也被认为可能引起暂时的或永久的精子生成抑制（参见临床前安全性数据，妊娠和不良反应）。 盐酸缬更昔洛韦片 (或更昔洛韦)治疗的病人有发生过严重白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、 血小板减少、 全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500个/mL，或血小板计数少于25，000个/mL， 或血红蛋白少于8克/dl， 都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见剂量调整指南、注意事项和不良反应）。 不推荐在儿童中应用盐酸缬更昔洛韦片（参见特殊剂量指南）。

8注意事项

以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。盐酸缬更昔洛韦片不能1：1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的病人，应被告知：如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片，有药物过量的危险。（参见用量用法，药物过量）。 在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。有严重白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和/或血小板减少的病人，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药（参见特殊剂量指南和不良反应）。 对肾功能不全的病人，需要按照肌酐清除率调整剂量（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。 对已进行血液透析的病人（CrCl [10ml/min），建议使用更昔洛韦静脉制剂(而不是盐酸缬更昔洛韦片)，并按照已批准的更昔洛韦处方信息上的剂量下调公式计算剂量(参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学)。 应用盐酸缬更昔洛韦片和/或更昔洛韦后有报道出现惊厥、镇静、头晕、共济失调，和/或精神错乱。如果这些情况发生，可能会影响需要精力集中的活动，包括病人驾驶汽车和操作机器的能力。 在合用亚胺培南-西司他丁（泰能）和更昔洛韦的病人中有发生惊厥的报道。盐酸缬更昔洛韦片不应该与泰能合用，除非可能获得的益处高于潜在的危险性（参见药物相互作用）。 齐多夫定（Zidovudine）和盐酸缬更昔洛韦片单独应用都有可能引起中性粒细胞减少和贫血。有些病人可能不能耐受全量合用这两种药（参见药物相互作用）。 在与盐酸缬更昔洛韦片合用时，去羟肌苷（Didanosine）的血浆浓度可能会升高；因此应密切监测病人的去羟肌苷毒性（参见药物相互作用）。 合用盐酸缬更昔洛韦片和其他已知有骨髓抑制或与肾功能不全有关的药物时，会导致毒性增加（参见药物相互作用）。

9孕妇及哺乳期妇女用药

由于缬更昔洛韦快速的大量转化成更昔洛韦，还没有重复进行其生殖毒性的研究。在动物实验中，更昔洛韦引起生育能力下降和致畸作用。 建议育龄妇女在治疗期间采用有效的避孕措施。男性病人建议在盐酸缬更昔洛韦片治疗期间和停药后至少90天采用屏障式避孕（参见临床前安全性数据）。 还没有人类妊娠期间的盐酸缬更昔洛韦片安全性数据。妊娠妇女应避免应用盐酸缬更昔洛韦片，除非药物对母亲的益处远远超过对胎儿的潜在危害。 还没有研究过缬更昔洛韦或更昔洛韦对围产期和产后的影响，但是必须考虑到更昔洛韦可能分泌到乳汁中从而引起婴儿严重的不良反应。因此，在考虑盐酸缬更昔洛韦片对哺乳母亲带来可能的益处的时候，应该决定中断用药或中断哺乳。

10儿童用药

无此类患者的安全性和有效性资料。不推荐盐酸缬更昔洛韦片用于儿童，因为盐酸缬更昔洛韦片在此类患者中的药代动力学特点尚未建立。（参见注意事项）

11老年用药

无此类患者的安全性和有效性资料。

12药物相互作用

与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用 在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明，缬更昔洛韦与伐昔洛韦，去羟肌苷，奈非那韦，环孢菌素，奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。 盐酸缬更昔洛韦片被代谢成为更昔洛韦，因此服用盐酸缬更昔洛韦片时也会出现与更昔洛韦相关的药物相互作用。 与更昔洛韦相关的药物相互作用 更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅约为1～2%，所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。 亚胺培南-西司他丁（泰能） 合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用，除非可能获得的益处远超过潜在的危险性（参见注意事项）。 丙磺舒 丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有统计学意义的显著下降（20%），使机体对药物暴露显著增加（40%）。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的患者密切监测更昔洛韦的毒性。 齐多夫定 当口服更昔洛韦的患者合用齐多夫定时，齐多夫定的药时曲线下面积（AUC）稍有增加（17%），但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势，虽然无显著统计学意义。然而，由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血，有些患者可能不能耐受这两种药全量合用（参见注意事项）。 地丹诺辛 当合用更昔洛韦（无论是静脉还是口服）时发现地丹诺辛的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g 和6g 时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积（AUC）升高84～124%；同样更昔洛韦的静脉用药剂量为5 和10mg/kg/天时，观察到地丹诺辛的药时曲线下面积升高38～67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释，因为地丹诺辛分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。更昔洛韦的血药浓度变化无显著临床意义。然而由于两药合用时地丹诺辛的血浆浓度升高，应密切监测患者地丹诺辛的毒性（参见注意事项）。 吗替麦考酚酯 基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯（MMF）和静脉应用更昔洛韦的研究结果，以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响，推测合用这两种药（有可能竞争肾小管分泌）会导致霉酚酸的葡糖酚酸（MPAG）浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测霉酚酸（MPA）的药代动力学没有大的改变，因此MMF 的剂量不需要调整。肾功能不全的患者如果合用MMF和更昔洛韦时，应观察更昔洛韦的推荐剂量，并密切监测患者。 扎西他滨 扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积 AUC0-8 增加13%，评估的其他药代动力学参数无统计学显著变化。此外，合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加，但药代动力学特点在临床上无相关的显著变化。 司他夫定 当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有显著的相互作用。 甲氧苄啶 甲氧苄啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低 16.3%，有统计学显著意义，并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有显著意义，因为AUC0-8 和Cmax不受影响。甲氧苄啶与更昔洛韦合用时，甲氧苄啶的药代动力学参数中唯一有统计学显著变化的是谷浓度Cmin 增加12%。然而这一变化未必有临床意义，无需调整剂量。 环孢霉素 通过比较环孢霉素的谷浓度，没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而，有证据表明在开始更昔洛韦治疗后最大血清肌酐值升高。 其他可能的药物相互作用 当更昔洛韦与其他已知有骨髓抑制作用的药物或跟肾功能不全有关的药物（如氨苯砜，戊烷脒，氟胞嘧啶，长春新碱，长春花碱，阿霉素，二性霉素B，核苷类似物和羟基脲）合用时，毒性可能会增加。因此，只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用（参见注意事项）。

13药物过量

缬更昔洛韦过量的经验 一名肾功能不全的成人在应用至少10倍于相对应其病人肾功能受损程度(降低的肌酐清除率)的推荐剂量数天后，出现了致命的骨髓抑制（髓性再生障碍性贫血）。 推测过量的缬更昔洛韦也可能导致肾毒性增加（参见注意事项和用量用法）。对缬更昔洛韦过量病人，血液透析和水合作用可能有助于降低血药浓度（参见药代动力学，进行血液透析的病人）。 静脉内更昔洛韦过量的经验 临床试验中和上市后应用中都有静脉内更昔洛韦过量的报道。这些病例中有的没有报告不良事件。绝大多数病人有以下一个或几个不良事件： 血液学毒性：全血细胞减少，骨髓抑制，髓性再生障碍性贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞减少 肝脏毒性：肝炎，肝功能异常 肾脏毒性：原有肾功能不全的病人血尿恶化，急性肾功能衰竭，肌酐升高 胃肠道毒性：腹痛，腹泻，呕吐 神经毒性：广泛的震颤，惊厥 特别注意 保存和处理 不能将片剂打破或粉碎。考虑到盐酸缬更昔洛韦片对人有潜在的致畸和致癌作用，在处理破损的片剂时应特别谨慎（参见警告）。避免皮肤或粘膜直接接触破损或粉碎的片剂。一旦发生，应使用肥皂水彻底冲洗皮肤，以大量清水冲洗眼睛。 稳定性 在包装所示的失效日期（EXP）以后不能应用本药品。储存注意事项见外包装。

14药理毒理

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。 更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷酸的类似物,它在体外和体内都可以抑制疱疹病毒的复制。敏感的人类病毒包括人类巨细胞病毒（HCMV），单纯疱疹病毒-1 和单纯疱疹病毒-2（HSV-1，HSV-2），人疱疹病毒-6，7，8（HHV-6，7，8），EB 病毒，水痘-带状疱疹病毒（VZV）和乙型肝炎病毒。 在巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97 磷酸化成单磷酸更昔洛韦，再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢。在移除细胞外的更昔洛韦后，观察到在HSV 或HCMV 感染的细胞中更昔洛韦的半衰期分别是18 小时和6~24 小时。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生在被病毒感染的细胞中。 更昔洛韦抑制病毒的活性主要通过抑制病毒DNA 的合成：（a）竞争性抑制病毒DNA 聚合酶，使三磷酸脱氧鸟苷酸不能结合到DNA 上，（b）三磷酸更昔洛韦结合到病毒DNA 上使病毒DNA链的延长终止或受限制。在体外更昔洛韦对CMV抗病毒作用的IC50范围为0.08μM（0.02ug/ml）到14μM（3.5ug/ml）。 药效学 临床上盐酸缬更昔洛韦片的抗病毒作用通过治疗AIDS患者合并新诊断的视网膜炎得到证实（临床研究WV15376）。应用盐酸缬更昔洛韦片治疗四周后CMV 病毒的检出率从研究入组是的46%（32/69）降低到7%（4/55）。 CMV视网膜炎的临床疗效： 在感染 CMV 视网膜炎的爱滋病（AIDS）患者中进行的盐酸缬更昔洛韦片的临床研究表明，盐酸缬更昔洛韦片和静脉注射更昔洛韦对CMV 视网膜炎的诱导治疗疗效相当。 研究中，新诊断的CMV 视网膜炎患者随机分配到盐酸缬更昔洛韦片组或静脉更昔洛韦组进行诱导治疗。在第四周时两组中CMV 视网膜炎有进展的患者比例相同。 在诱导治疗后，该研究中的两组患者都继续接受盐酸缬更昔洛韦片每天900mg 的维持治疗。在分别接受盐酸缬更昔洛韦片或静脉更昔洛韦诱导治疗后用盐酸缬更昔洛韦片维持治疗的患者中，从随机到CMV 视网膜炎进展的平均时间（中位时间）分别为226（160）天和 219（125）天。 口服盐酸缬更昔洛韦片可以达到使用静脉更昔洛韦推荐剂量给药后相似的机体更昔洛韦暴露水平，这在CMV 视网膜炎的治疗中是有效的。更昔洛韦的药时曲线下面积（AUC）与CMV 视网膜炎进展的时间相关。 移植后 CMV病毒感染的预防 在心脏、肝脏和肾脏移植后 CMV 易感（D+/R-）高危患者中进行了双盲双模拟的活性对照临床试验，患者在移植后的10 天内开始服用盐酸缬更昔洛韦片（900mg 一天一次）或更昔洛韦（1000mg 一天三次），直到移植后100 天。研究疗效委员会判断的CMV 感染包括CMV综合征和组织浸润性感染，在移植后的6 月内CMV 感染发生率在盐酸缬更昔洛韦片组（n=239）为12.1%，在口服更昔洛韦组（n=125）为15.2%。盐酸缬更昔洛韦片组停止预防治疗后（100 天后）发生的CMV 感染病例绝大多数晚于更昔洛韦组。在移植后的6 月内急性排斥反应的发生率在盐酸缬更昔洛韦片组为29.7%，在口服更昔洛韦组（n=125）为36.0%。 延长本品对 CMV 的预防治疗直至移植后200 天的研究证实，对于高危肾脏移植患者在移植后前12 个月内预防CMV 感染，200 天的给药方案优于100 天的给药方案。 对326 例肾脏移植后CMV 易感（D+/R-）高危患者进行双盲的安慰剂对照试验来评估本品预防CMV 由移植后100 天延长至200 天的疗效和安全性。患者按照1:1 随机分组，一组接受本品（900mg，每天1 次）从移植10 天内直至移植后200 天的治疗，另一组接受本品（900mg，每天1 次）从移植10 天内直至移植后100 天的治疗以及随后的100 天安慰剂治疗。 患者在移植后前 12 个月内发生CMV 感染的比例，见表6。 1 CMV 感染是指具有CMV 综合征或组织浸润性感染。 2 确诊CMV 感染是指临床确诊的CMV 感染。 如果没有第52 周评估或者在此时间点之前没有确诊CMV感染，病人就被假定为CMV感染。 移植后12 个月的移植物存活率，在100 天给药方案为98.1%（160/163），200 天给药方案为98.2%（152/155）。移植后12 个月活检证实的急性排斥发生率，100 天给药方案为17.2%（28/163），200 天给药方案为11.0%（17/155）。 病毒耐药性 长时间使用盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦单磷酸化的病毒蛋白激酶基因（UL97）或病毒的DNA 聚合酶基因（UL54）可发生选择性的突变，从而使病毒对更昔洛韦发生耐药性。含有UL97 基因突变的病毒只对更昔洛韦耐药，而含有UL54 基因突变的病毒对其他类似作用机制的抗病毒药有交叉耐药性，反之亦然。 CMV视网膜炎的治疗 某一个临床研究中入组了 148例CMV视网膜炎的患者，通过分离出的多形核白细胞（PMNL）进行CMV 的基因分型，结果显示在用盐酸缬更昔洛韦片治疗3，6，12 和18 个月后分别有2.2%，6.5%，12.8%和15.3%发生了UL97 变异。 移植后 CMV病毒感染的预防 收集移植后 100 天和移植后6 月内出现可疑CMV 感染时的PMNL 进行CMV 的基因分型来研究病毒耐药性。随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有198 例移植后100 天的样本进行检验，未发现更昔洛韦耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组103 例样本中有2 例更昔洛韦耐药突变（1.9%）。 随机服用缬更昔洛韦的245 例患者中有50 例可疑CMV 感染患者的样本进行检验，未发现耐药突变。在口服更昔洛韦的对照组125 例患者中29 例可疑CMV 感染患者的样本中有2例耐药突变，耐药发生率为6.9%。 临床前安全性数据 缬更昔洛韦和更昔洛韦在小鼠淋巴瘤细胞中有致突变作用，在哺乳动物细胞中有致染色体畸变作用。这些结果与更昔洛韦对小鼠的致癌作用是一致的。缬更昔洛韦与更昔洛韦一样，也有潜在的致癌性。 由于缬更昔洛韦被迅速的大量的转化成更昔洛韦，目前还没有重复进行缬更昔洛韦生殖毒性的研究。对生殖毒性的警惕适用于这两个药物（见警告）。更昔洛韦影响动物生殖能力并对动物有致畸作用。 动物全身应用治疗剂量以下的更昔洛韦就会发生精子生成缺乏，基于这个研究结果，更昔洛韦（和缬更昔洛韦）也认为可能抑制人类精子的生成。 在体外的人胎盘模型研究表明，更昔洛韦可透过胎盘，简单扩散是主要的转运机制。转运过程在1～10mg/ml 浓度范围内不会饱和，可通过被动弥散。

15药代动力学

缬更昔洛韦的药代动力学特点在AIDS并有CMV视网膜炎的病人、HIV和CMV血清阳性的病人中进行评价。 服用缬更昔洛韦后决定机体更昔洛韦暴露量的参数是生物利用度和肾脏功能。服用缬更昔洛韦后更昔洛韦的生物利用度在各种研究人群中是相似的。心脏、肝脏和肾脏移植患者根据肾脏功能调整方案口服缬更昔洛韦后机体更昔洛韦暴露量相似。 吸收 缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，能很好地从胃肠道吸收并快速在小肠壁和肝内代谢成更昔洛韦。从缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的绝对生物利用度大约60%。缬更昔洛韦的全身分布少而且是一过性的，24小时曲线下面积AUC24和峰浓度（Cmax）分别仅为更昔洛韦的1%和3%。 口服盐酸缬更昔洛韦片450～2625mg的剂量与AUC的比例关系只是在进食情况下研究的。当与食物同服900mg推荐剂量的盐酸缬更昔洛韦片时，以更昔洛韦测定的平均AUC24和Cmax都增大了，分别为约 30%和约14%。因此建议盐酸缬更昔洛韦片与食物同服（参见用量用法）。 分布 由于缬更昔洛韦迅速转化成更昔洛韦，未测定盐酸缬更昔洛韦片的蛋白结合率。更昔洛韦的浓度在0.5～51μg/ml时血浆蛋白结合率是1～2%，静脉给药后更昔洛韦的稳态分布容积是0.680±0.161/kg。 代谢 缬更昔洛韦快速水解成更昔洛韦；没有发现其他的代谢产物。口服1000mg放射标记的更昔洛韦后，在粪便或尿中以放射活性检测到的代谢产物不超过1～2%。 清除 口服盐酸缬更昔洛韦片后，盐酸缬更昔洛韦片清除的主要途径是肾脏排泄，方式为肾小球滤过和肾小管主动分泌更昔洛韦。更昔洛韦通过肾清除占全身清除的81.5±22%。 特殊人群的药代动力学 肾功能不全病人 肾功能下降导致从 缬更昔洛韦转化来的更昔洛韦的清除下降，从而终末半衰期相应延长。因此，对肾功能不全的病人需要调整剂量（参见特殊剂量指南和注意事项）。 进行血液透析的病人 对于接受血液透析的病人（肌酐清除率CrCl[10ml/min），建议应用更昔洛韦静脉制剂（而不是盐酸缬更昔洛韦片）。这是因为这些病人的盐酸缬更昔洛韦片所需单次剂量小于本药的片剂剂量450mg（参见特殊剂量指南和注意事项）。在透析过程开始时体内的更昔洛韦大约一半都将在透析中被清除。平均透析中半衰期和平均透析间半衰期估计分别为 3.47小时和51.0小时。 肝功能不全病人 一个开放的4组交叉试验（n=28）研究了盐酸缬更昔洛韦片在稳定的肝移植病人中的药代动力学。单剂与食物同服900mg盐酸缬更昔洛韦片后，更昔洛韦的绝对生物利用度约为60%，与从其他人群中获得的数值一致。以更昔洛韦测定的AUC0-24与静脉5mg/kg更昔洛韦给药的肝移植病人相当。

16贮藏

本品应贮存于30℃以下。 药品应存放于小孩接触不到处。

17包装

一瓶装， 60片/瓶。

18有效期

36个月。

19执行标准

进口药品注册标准：JX20030289

1基本介绍

中文名称:马来酸罗格列酮

中文别名:罗格列酮马来酸盐;5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4二酮马来酸盐

英文名称:Rosiglitazone Maleate

英文别名:Rosigliazone maleate;

5-{p-[2-(Methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzyl}-2,4-thiazolidinedione maleate

CAS:155141-29-0

分子式:C18H19N3O3S·C4H4O4;C

分子量:473.12

用途:用于治疗糖尿病

1基本内容

中文名称:厄他培南钠

英文名称:3-[[[(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]benzoic acid

中文同义词: 厄他培南侧链;厄他培南钠; 尔他培南侧链;3-[[(2S,4S)-4-巯基-1-对硝基苄氧羰基-2-吡咯烷基]甲酰基] 氨基苯甲酸;厄他培南侧链 I

英文同义词:2-[[(3-Carboxyphenyl)amino]carbonyl]-4-mercapto-1-pyrrolidinecarboxylic acid (2S-cis)-1-[(4-nitrophenyl)methyl] ester;3-[[[(2s,4s)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]benzoic acid;3-[[[(2S,4S)-4-MERCAPTO-2-PYRROLIDINYL-1-(4-NITROBENZYLOXY)CARBONYL]CARBONYL]AMINO]BENZOIC ACID;(2S, 4S)-2-[[(3-carboxyphenyl)amino]carbonyl]-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyl)pyrrolidinecarboxylate;SIDE CHAIN FOR ERTAPENEM;ERTAPENEM SIDE CHAIN 1;2-[[(3-carboxyphenyl)amino]carbonyl]-4-mercapto-1-pyrrolidinecarboxylic acid (2s-cis)-1-[(4-nitrophenyl)methyl] ester;4-NITROBENZYL-(2S, 4S)-2-[[(3-CARBOXYPHENYL)AMINO]CARBONYL]-4-MERCAPTO-1-PYRROLIDINECARBOXYLATE

用途：抗菌作用。

贮藏：存放于阴凉干燥避光处。