1基本信息

中文别名: 1,2-二甲基-3-羟基-4-吡啶酮

英文别名: 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyridine-4-one

1药理作用

枸橼酸西地那非分子式本品是治疗阴茎勃起功能障碍（ED）的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐，一种对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。 作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。

⒈药效学 西地那非对阴茎勃起反应的作用：西地那非（Sildenafil，Viagra,万艾可） 是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。 西地那非对心肌的反应：不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、 淋巴组织中均不存在PDE5,因而西地那非（PDE5抑制剂）无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。

西地那非对心脏参数的影响：正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan－Ganz导管监测下， 分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非，结果：静息状态下，患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别 平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高2～5倍，但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。

西地那非对血压的反应：健康男性患者单剂口服西地那非100mg，导致卧位血压下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服药后1-2小时血压下降最明显，服药后8小时与安慰剂组无差别。25mg、50mg、100mg西地那非对血压的影响相似，似与药物剂量和 血药浓度无关。同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。低血压（90/50mmHg）和硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌证。西地那非对血压的最大作 用发生在约给药后1小时，即与药物血浆峰值一致。因此，在西地那非的血浆药物峰值 浓度时，性活动可能诱发心脏事件。虽然西地那非引起的低血压反应轻而短暂（一般4 小时内血压回到基线），但西地那非和硝酸酯类间的相互作用可产生明显的和更长时间 的血压降低。西地那非半衰期短，24小时内（约6个半衰期）可洗脱药物。美国心脏学院和美国心脏学会已明确指出24小时内使用过硝酸酯类药物者禁用西地那非。

西地那非对视觉的影响：研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。可有一过性蓝/绿颜色辨别异常。 无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。体外实验中，本品增强硝普钠（NO供体）的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素与西地那 非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。 健康志愿者单剂口服西地那非100mg后，精子的活动力和形态未受影响。

2药代动力学

西地那非口服后吸收迅速，绝对生物利用度约40%。其药代动力学参数在推荐剂 量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素P450同功酶3A4途径），生 成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似，细胞色素P450同功酶3A4（CYP450 3A4）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色素P450（CYP450） 的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约4小时。空腹状态给予25～100mg时，约1小 时内达最大血浆浓度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代谢产物N-去甲基代谢产物（N-desmethyl）对PDE5选择性强度约为50%，蛋白结合率为96%。在总西地那非最大血浆浓度时，游离西地那非Cmax是22ng/ml。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排泄 （约为口服剂量的13%）。

枸橼酸西地那非瓶装特殊人群的药代动力学：老年人：健康老年志愿者（≥65岁）的西地那非清除率 降低，游离血药浓度比年青健康志愿者（18－45岁）约高40%。肾功能不全：有轻度（肌酐清除率等于50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等于 30-49ml/分）肾损害的志愿受试者单剂口服西地那非50mg的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无 肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和Cmax几乎加倍。

肝功能不全：肝硬变（Child-Pugh 分级A级和B级）志愿受试者的西地那非清除 率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC和Cmax分别增高84%和47%。因此，年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害会导致血浆西地那非水平升 高。这类患者的起始剂量以25mg为宜。

3适应症

适用于治疗阴茎勃起功能障碍（ED）

4用法用量

对大多数患者，推荐初始剂量为50mg，在性活动前约1小时服用；但在性活动前0.5～ 4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。

枸橼酸西地那非下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄65岁以上（增加40%）、 肝脏受损（如肝硬化，增加80%）、重度肾损害（肌酐清除率<30ml/分，增加100%）、同时服用强效细胞色素P450 3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、红霉素增加 182%、saquinavir增加210%。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25mg为宜。

研究表明，HIV蛋白酶抑制剂Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高（AUC增 加了11倍）。有鉴于此，建议服用Ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过 25mg。

5作用方式

在性刺激时，阴茎海绵体非肾腺素能非胆碱能神经元以及血管内皮细胞 一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸合成一氧化氮，后者激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷合成增加，继而引起阴茎海绵体平滑肌和小动脉平滑肌的松弛，血液注入阴茎海绵窦，使阴茎勃起。同时环磷酸鸟苷又受磷酸二酯酶的水解。 　因此，理论上讲，无论是提高鸟苷酸环化酶的活性，还是抑制磷酸二酯酶的活性，都可以提高环磷酸鸟苷的水平，有助于阴茎海绵体平滑肌和阴茎小动脉平滑肌的松弛。万艾可（昔多芬）正是通过抑制磷酸二酯酶的水解活性来提高环磷酸鸟苷水平，而不影响环磷酸腺苷，从而增加性刺激引起的一氧化氮合成酶 / 环磷酸鸟苷瀑布作用，使海绵体平滑肌松弛，达到治疗勃起功能障碍的目的。

6不良反应

头痛、潮红、消化不良、鼻塞及视觉异常等。视觉异常为轻度和一过性的，主要表现为视物色淡、光感增强或视物模糊。

7禁忌症

服用任何剂型硝酸酯类药物的患者，无论是规律或间断服用，均为禁忌症。对西地那非（万艾可）中任何成分过敏的患者禁用。

8注意事项

用量和反应

1、西地那非-硝酸酯类影响血压的相互作用，可从给药开始持续到整个6小时的观察期内。所以，在任何情况下，联合给予西地那非和有机硝酸酯类或提供NO类药物（如硝 普钠）均属禁忌。以下患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病）， 易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。其他治疗勃起功能障碍的方法与本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推荐联合使用。 在已有心血管危险因素存在时，用药后性活动有发生非致命性/致命性心脏事件的 危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动。国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长（超过4小时）和异常勃起（痛性勃起超过6小时）的 报告。如持续勃起超过4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性勃起功能丧失。西地那非对性传播疾病无保护作用。　2、健康老年志愿者（≧65岁）的西地那非清除率降低。血药浓度较高，可能同时增加不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜 。

副作用

1、常见的副作用是头痛、面部潮红、消化不良,但一般都不会很大的,而且很快消失。　2、比较不常见的副作用包括暂时性视觉色彩改变(如无法区别蓝色和绿色物体或看这类物品有蓝色色晕)、眼睛对光敏感度增加、视物模糊。　3、万艾可绝对不能与任何形式的硝酸酯类药物混用。如果伟哥与硝酸类药物混服，可能会使您血压降低，导致生命危险。　4、服用伟哥不应同时饮酒,并不是说不能同时饮酒,问题是饮酒会严重减轻伟哥的勃起功效。　5、初次使用，半粒即可！　6、伟哥为成人使用，未满18岁的非成人不得购买。

9老年患者用药

健康老年志愿者（≥65岁）的西地那非清除率降低。血药浓度较高，可能同时增 加不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜。

10药物相互作用

其他药物对西地那非的作用：

体外实验：本品代谢主要通过细胞色素P450 3A4（主要途径）和2C9（次要途径）, 故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。

体内实验：健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁（一种非特异性细胞色素 P450抑制剂）800mg，导致血浆内西地那非浓度增高56%。

单剂西地那非100mg与细胞色素P450 3A4的特异性抑制剂红霉素（500mg，一日 两次，共5天达到稳态）合用时，西地那非的药时曲线下面积（AUC）升高182%；单剂西地那非100mg与另一种CYP450 3A4抑制剂HIV蛋白酶抑制剂saquinavir合用， 达到稳态时（1200mg，一日三次），则后者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影响后者的药代动力学；酮康唑、伊曲康唑等更强效的CYP450 3A4抑制剂， 上述作用可能更大；当与CYP450 3A4抑制剂 （如酮康唑、红霉素、西咪替丁）合用时，西地那非的清除率降低。可预测同时服用CYP450 3A4的诱导剂（如利福平）将 降低血浆西地那非水平。

单剂抗酸药（氢氧化铝/氢氧化镁）对本品生物利用度没有影响；CYP450 2C9抑制 剂（如甲苯磺丁脲、华法令）、CYP450 2D6抑制剂（如选择性5－羟色胺再摄取抑制剂、> 三环抗抑郁药）、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞 剂等，对西地那非的药代动力学没有影响。

襻利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物（N－去甲基西地那非）的AUC 增加62%，而非选择性?－受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。

西地那非对其他药物的作用：

体外实验：本品是一种细胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50 >150μM）的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM，故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。

体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰 卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP450 2C9代谢的甲苯磺丁脲（250mg）和华法令（40mg）与西地那非有明显的相互作用。西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血时间延长。健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时，西地那非（50mg）不增强酒精的降压作用。西地那非（100mg）不影 响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir、 ritonavir稳态时的药代动力学，后二者都是CYP450 3A4的底物。

11药物过量

当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，故肾脏透析不会增加清除率。

1产品说明书

2产品优势

抗菌谱广，对于 念珠菌属、 荚膜组织胞浆菌、塞 多孢子菌、双极菌 接合菌、 镰刀菌、酵母菌。包括耐 氟康唑的非 白色念珠菌株、 新型隐球菌和 曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病（ 接合菌病、 镰刀菌病和球 孢子菌病等）也有效。

3体内过程

本药难溶于水，目前只有口服悬液剂，空腹或餐后口服，分别在3~4h和4~10h达到血 药峰浓度。 血浆蛋白结合率高达98.2%，主要与白蛋白结合。 表观分布容积平均高达1744L，具有高度组织穿透力。可透过 胎盘屏障，在乳汁中有分泌。

4临床应用

本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性 真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁 以上、 免疫功能低下的患者，特别是患有 移植物抗宿主病（ ）的 造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期 白细胞减少的患者。本品比对照药物 氟康唑和 伊曲康唑，能更有效预防侵袭性 曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。

5不良反应

本品不良反应与其他唑类药物相似，最常见的治疗相关性严重不良反应有 胆红素血症、 转氨酶升高、 肝细胞损害以及 恶心和呕吐。

1药品标准

正式名

丹曲林钠

汉语拼音

Danqulinna

标准号

WS-087（X-075）-97

拉丁文或英文

Dantrolene Sodium

主要活性成分

1-[[[5-（4-硝基苯）-2-呋喃基]-亚甲基]氨基]-2，4-咪唑啉二酮钠盐三倍半水合物。按无水物计算，含C14H9N4NaO5不得少于98.50%。

性状

橙色至深橙色的结晶性粉末，无臭、无味。

在丙二醇中略溶，在甲醇中微溶，在乙醚、水和冰醋酸中极微溶解，在四氢呋喃，乙酸或二氧六环中几乎不溶。

鉴别

（1）取本品0.01g加甲醇10ml溶解后，加锌粒1g及稀硫酸20ml加热溶液的黄色渐渐消退。

（2）取本品加甲醇制成每1ml中含7μg的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录ⅣA）测定。在227、307及380nm的波长处有最大吸收。

（3）红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。

（4）取本品0.1g加水20ml及冰醋酸2滴，振摇，滤过，滤液显钠盐的鉴别反应（中国药典1995年版二部附录Ⅲ）。

检查

溶液的澄清度 取本品0.1g加无水甲醇50ml溶解，溶液应澄清。

碱度取0.4g加水10ml充分振摇后，离心或用薄膜过滤器滤过，取上清液或滤液5ml，加水45ml及酚酞指示液2滴，摇匀，再加盐酸液（0.1mol/L）0.1ml，不得显红色。

有关物质 取本品30mg置100ml量瓶中，加四氢呋喃20ml及冰醋酸2ml溶解后，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取1ml，加无水乙醇精密稀释成50ml，作为对照溶液，照高效液相色谱法（中国药典1995年版二部附录ⅤD）试验，用色谱硅胶为填充剂，正已烷-冰醋酸-无水乙醇（90∶10∶9）为流动相，检测波长为300nm，理论板数按丹曲林钠峰计算应不低于1000，精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使丹曲林钠色谱峰的峰高为满量程的20-25%，再量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积之和（溶剂峰除外），不得大于对照溶液主成分峰的峰面积。

水分 取本品照水分测定法（中国药典1995年版二部附录Ⅷ M第一法）测定，含水分应14.5-17.0%。

重金属 取本品1.0g置铂坩锅中，依法检查（中国药典1995年版二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

砷盐取1.0g置铂坩锅中，加2%的硝酸镁乙醇溶液10ml，点燃乙醇，烧尽后缓缓使完全炭化，放冷，加少量硝酸，湿润，加热至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500--600℃炽灼使完全灰化，放冷，残渣加盐酸5ml温热溶解后，移置测砷瓶中，加水21ml依法检查（中国药典1995年版二部附录Ⅷ J第二法），应符合规定（0.0002%）。

含量测定

取本品约0.3g，精密称定，加丙二醇15ml及二氧六环25ml溶解后，照电位滴定法（中国药典1995年版二部附Ⅶ A），用高氯酸、二氧六环滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸、二氧六环滴定液（0.1mol/L）相当于33.624mgC14H9H4NaO5。

用法与用量

口服，成人起始量25mg，每日一次，逐渐增量，最高至50mg，每日三次。

注意

有下列情况者禁用：

（1） 对本品过敏；（2）肝肾功能障碍；（3）功能性痉挛状态；（4）关节病变及外伤后肌痉挛；（5）孕妇、哺乳期妇女及5岁以下的儿童；（6）35岁以上及应用雌激素的妇女。

有心血管，呼吸系统疾病及肝病史者慎用。

类别

骨骼肌松驰剂。

规格

25mg/粒

贮藏

干燥，密封保存。

有效期

暂定二年。