1化合物简介

基本性质

中文名称：维达列汀

中文别名：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维他列汀；(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维格列汀;维达利汀；维达列汀VILDAGLIPTIN(研发中)；维他列汀S型；

英文名称：Vildagliptin

英文别名：Vildagliptin (NVP-LAF 237)；Galvus；Laf 237 ；Unii-I6B4B2U96p ；(-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile； (-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；2-Pyrrolidinecarbonitrile,1-(((3-hydroxytricyclo(3.3.1.13,7)dec-1-yl)amino)acetyl)-(2S)-；；

CAS号：274901-16-5

分子式：C17H25N3O2

结构式：

分子量：303.4

物化性质

熔点：153-155℃

合成方法

L-脯氨酸经二碳酸二叔丁酯保护氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下与氨气发生羰基氨基化反应，然后用盐酸脱去Boc保护基得L-脯氨酰胺（中间体4），L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(中间体2)，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(中间体3)，最后与3-氨基-1-金刚烷醇(4)发生亲核取代反应制得维格列汀。

合成方法

2相关药品简介

2007年9月28日，诺华公司宣布其口服抗糖尿病新药维格列汀(vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，将在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。

其化学名为1-[[(3一羟基一l一金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基一(S)-四氢吡咯烷¨。

维格列汀与默克公司2006年FDA批准上市的西他列汀(sitagliptin，Januvia)同属IV型二肽基肽酶(DPP_4)抑制剂。

3药理作用

维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP24抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛β细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP24与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。本品通过与DPP24结合形成DPP24复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。

4药动学

健康人体的药动学研究表明，本品口服给药后迅速吸收，吸收率为85%，蛋白结合率为4%～17%，T_max为1～2 h。当给药剂量在25～200mg时，血药浓度与给药剂量呈线性关系，t_1/2为1．5～4．5 h。按25～200 mg单剂量给药时，在30～60 min内，血浆中DPP-IV的抑制率能达到90%以上，但抑制的持续时间与剂量有关，当剂量为50和100 mg时，DPP-IV的12 h抑制率分别为70%和90%，而100 mg组DPP-I V的24 h抑制率为40%。本品主要(55%)通过水解氰基进行代谢，此外，22%的药物以原形药通过肾排泄，极少部分药物通过细胞色素P450酶代谢，但本品既不是该酶的抑制剂，也不是诱导剂。多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝肾功能不全患者亦无需调整剂量，且药动学结果也不受食物影响。

5临床研究

单药治疗

Pratley等评估2型糖尿病患者单用维格列汀治疗12周的疗效。纳入标准：年龄≥30岁，且先期仅通过饮食控制，空腹血糖浓度1．1—2．7g-L“(6．1一15mmo卜L。1)，糖基化血红蛋白(HbAh)值6．8%一11%，体重指数(BMI)为20一40kg·m～。随机分为维格列汀25mg，bid组(凡=70)和安慰剂组(n=28)，口服给药。结果：12周后，维格列汀组对脂水平无影响，空腹及餐后血糖浓度都显著下降，同时提高了B细胞的功能，且未引起体重的改变。两组在体重上无显著差异，不良反应发生率相似。

在另一个12周的双盲、剂量效应试验中，Ristic等评估了维格列汀对HbA。。的作用效果、安全性以及耐受性。患者随机分为5组：维格列汀25mg(qd)组(乃=51)，25mg(bid)组(，I=54)，50mg(qd)组(n=53)，100mg(qd)组(，l=63)及安慰剂组(n=58)．。结果表明，维格列汀50mg和100mg(qd)组能有效降低HbA。值，且100mg(qd)组B细胞功能(B细胞分泌功能指数，HOMA—B)显著提高，并显示出良好的安全性和耐受性。表明更高剂量的维格列汀降血糖作用可能与B细胞功能的提高有关。各组不良反应的发生率相似。

联合用药

1与二甲双胍联用¨

叫在一个随机、双盲、多中心对照试验中，纳入标准为：持续使用二甲双胍(剂量≥l500mg·d一)且血糖控制并不理想[HbA。。7．5%一11%]的2型糖尿病患者，分为3组：二甲双胍联合维格列汀50mg·d“组(n=177)和100mg-dil组(n=185)，二甲双胍联合安慰剂组(，l=182)，治疗24周。结果表明：应用二甲双胍未能很好控制血糖的2型糖尿病患者加用维格列汀能使空腹血糖和AIc均呈剂量相关性地降低，且耐受性良好。

另一项52周的研究评价了维格列汀对B细胞功能的影响。2型糖尿病患者随机分为两组：维格列汀(50mg，qd)联合二甲双胍组(n=31)，安慰剂联合二甲双胍组(，l=26)，二甲双胍剂量为1．5—3．0mg-d～。通过计算适应指数(评价p细胞功能敏感性的参数)评价B细胞功能。结果表明维格列汀联合二甲双胍能提高2型糖尿病患者的B细胞功能及餐后胰岛素的敏感度。

2与匹格列酮联用

一个24周多中心、随机双盲对照试验研究考察了维格列汀与匹格列酮联合应用的有效性和耐受性。纳入463例先前单独使用匹格列酮(45mg·d。1)控制血糖无效的2型糖尿病患者。在加用维格列汀(50或100mg·d。)和安慰剂后通过协变量分析的模式进行有效性参数分析。结果与安慰剂相比，维格列汀两种剂量均能显著增加胰岛素的释放率。表明：维格列汀与最大剂量的匹格列酮联用仍有效，耐受性良好，且并未增加低血糖的发生率。3．2．3与胰岛素联用¨引一个24周、多中心、随机双盲临床试验中，纳入使用胰岛素(>30u·d“)治疗，且HbA，，值为7．5%一11%，在试验前3个月内未使用口服抗糖尿病药物的2型糖尿病患者，试验期间胰岛素剂量允许调整。随机分为两组：联合维格列汀50mg(bid)治疗组(凡=125)和安慰剂治疗组(n=131)。结果表明：2型糖尿病患者特别是老年患者，尽管出现临床胰岛素抵抗，应用胰岛素联合维格列汀能显著降低HbA，，值，且低血糖的发生率及严重性显著低于单用胰岛素，这可能与p细胞功能的改善有关，尚需进一步研究。

6不良反应

1. 最常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩晕和多汗。极少数用药患者出现了高血压症状，但与该药相关性不能肯定。几乎所有的研究结果证实，使用维格列汀低血糖发生率与使用安慰剂近似。
2. 对照实验发现，与噻唑烷二酮类药物相比，使用维格列汀患者头痛、皮疹等不良反应的发生率相近，但因为不良反应终止治疗以及严重不良反应的发生率，都已维格列汀组为低。

7相互作用

Colleen等¨副报道，格列本脲10mg·d一与维格列汀100mg(bid)联合服用28d，并无药物代谢方面的相互作用，且无低血糖报道。此外评估了吡格列酮45mg·d“和维格列汀100mg·d。联合使用28d的安全性和药动学，通过测定联合治疗前与治疗期间吡格列酮和维格列汀的血药浓度，发现两种药物的血药浓度在任何时间点均无显著改变。表明格列本脲或吡格列酮与维格列汀联合应用都是安全的。维格列汀在临床试验中显示了相对的安全性，但DPP4酶存在于很多组织中，它作为人体多种激素和肽的酶作用底物，其长期抑制是否对这些物质有影响，还需进一步研究。

8结语

综上所述，维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高B细胞功能的作用，为2型糖尿病患者的治疗提供了新选择。该药与其他药物联合使用的安全性和有效性，禁忌证、不良反应等还有待于更多的临床研究观察。

1药品概述

英文别名：6-Allyl-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(ethylcarbamoyl)ergoline-8-carboxamide

2处方要旨

·麦角衍牛物，

·临床经验和发表的史献有限。

·犬和猫对其有良好的耐受性，有出现呕吐的报道。

·可能十分昂贵，特别对于大型犬；通常是复方给药。

3理化性质

卡麦角林是一种合成的麦角衍生物，与溴隐亭类似的多巴胺激动剂，白色粉末，不溶于水，可溶于乙醇或氯仿。商品化的片剂岔有无活性的成分，亮氡酸和乳糖。

4贮藏/稳定性/配伍

商品化片制的保存需控制室温(20～25℃，68～77℉)。据报道，该药在水悬液中不稳定或降解，如果与液体混合，需要脂类溶剂。

5药理学

卡麦角林对多巴胺(D2)受体具有高度的亲和力，且药效持续时间长。它直接抑制催乳素从垂体分泌。与溴隐亭相比，它具有更高的D2特异性，更长的持效时间，而且导致呕吐出现的趋向更低。

6应用/适应症

卡麦角林可应用于犬的诱导发情，原发性和继发性不发情的治疗，假孕和在妊娠后期的终止妊娠。

在猫，卡麦角林，与前列腺素联用或不联用，可用于猫的妊娠终止，特别是在妊娠的早期。

在人，卡麦角林被用于治疗与高泌乳激素血症有关的紊乱和帕金森病。

7药代动力学

卡麦角林的药代动力学在犬或者猫还没有报道。人在口服后药物破吸收，但是它的绝对生物利用度还不清楚。食物似乎没有显著地改变其吸收。该药仅与血浆蛋白中度结合（约为50%）。卡麦角林在肝脏中通过水解被广泛代谢：这些代谢产物和约4%的原型药物在尿中排泄。据估计，半衰期大约为60 h。肾功能不良似乎小显著地改变此药的消除特征。

8禁忌症/慎用

卡麦角林禁用于妊娠的描、犬，除非旨在其流产(参见适应症)。卡麦角林不用于对麦角衍生物敏感的患畜。不能耐受溴隐亭的患畜有可能耐受卡麦角林，也有可能不耐受。在人，

卡麦角林禁用于那些患有不能控制的高血压病人。

具有显著肝功能损伤的患畜应谨慎使用该药，假如需要，尽可能使用较低剂量。

当卡麦角林用于诱导发情时，推荐在上一发情周期后至少等待4个月，以求子官恢复。

9繁殖/哺乳安全

该药可导致妊娠犬或猫自发流产，FDA将此药列为人妊娠期间的B类用药。、

因为卡麦角林可抑制催乳素，所以禁用于哺乳期。

10不良反应/警告

患病动物对卡麦角林通常具有较高的耐受性。据报道，有呕吐发生，但与食物一起给药可减轻疗状。犬在服用卡麦角林超过1 4d后，可表现被毛颜色改变。

人类患者服用卡麦角林后，据报道可存在体位性低血压，头昏眼花，头疼，恶心和呕吐等反应。

11用药过量/急性毒性

没有关于犬或猫用药过量的信息，人的信息也很有限。据推测，人卡麦角林用药过量可导致低血压，鼻充血，昏厥或者幻觉。治疗基本是支持性的，主要集中于维持血压。

12药物相互作用

诸如甲氧氯普胺或者吩噻嗪这样的多巴胺拮抗剂，可降低卡麦角林的效果，要避免同时使用。

因为卡麦角林具有降低血压作用，所以它若与其他降压药一起使用，可能导致降低血压的加和效应。

13实验室提示

关于此药，没有特别的实验室相互作用或考虑事项。

14剂量

因为此药在动物和人类患者的剂量差异，商品化产品的疗效不同，复方配药师通常每次要重新制定这个药物的治疗方案。

犬

1)诱导发情：5ug/kg，口服，每日1次，在4～25 d里诱导到发情前期。

2)治疗假孕：5ug/kg，口服，每日1次，连丹5～1 0 d，

3)治疗夸张的假孕：5ug/kg，皮下注射，每日1次，或隔日1次(可能需要合用)。

猫

1)用于妊娠终止，在交配后30d，卡麦角林5ug/kg，口服，每24h 1次；在7～13d 使

用氯前列醇5ug/kg，皮下注射，每48 h 1 次来诱导流产。

次来诱导流产。

15监测指标

1)药效；

2)不良反应。

16用户须知

与食物拌服给药。

17剂型/批准状态/保护期

兽用批准产品

美国无兽药产品；欧洲有卡麦角林产品Ga-lastop.

人用批准产品

卡麦角林，0.5mg(500ug)片剂，Dostinex.