1基本内容

1简介

通用名称： 卡莫司汀

英文名称：Carmustine，Bis-chloroethyltrosourea.

中文别名： 卡氮芥、卡莫司丁、氯乙亚硝胺、 氯乙亚硝脲、双氯乙亚硝脲

英文别名：Nitrumon

化 学 名： 1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲。

类别： 西医药物

性状：本品为无色或微黄或微黄绿色的结晶或结晶性粉末；无臭。本品在 甲醇或 乙醇中溶解，在 水中不溶。熔点本品熔点为30～32℃，熔融时同时分解。

2安全术语

S53Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接触，使用前须获得特别指示说明。

S22Do not breathe dust.

切勿吸入粉尘。

S36/37/39Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴适当的防护服、手套和护目镜或面具。

S45In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)

若发生事故或感不适，立即就医(可能的话，出示其标签)。

3风险术语

R45May cause cancer.

可能致癌。

R46May cause heritable genetic damage.

可能引起遗传性基因损害。

R60May impair fertility.

可能损害生育能力。

R61May cause harm to the unborn child.

可能对胎儿造成伤害。

R28Very toxic if swallowed.

吞食有极高毒性。

4药理

药效学

本品及其代谢物可通过烷化作用与核酸交链，亦有可能因改变蛋白质而产生抗癌作用。

药动学

静脉注射入血后迅速分解。化学半衰期 5分钟，生物半衰期 15～30分钟。本品可通过血脑屏障。由肝脏代谢，代谢物可在血浆中停留数日，造成延迟骨髓毒性。可能有肝肠循环。60～70%由肾排出(其中原形不到 1%)。1%由粪排出。10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。由于脂溶性好，可通过血脑屏障。脑脊液中的药物浓度为血浆中的50%或以上。

5药物分析

方法名称： 卡莫司汀原料药—卡莫司汀的测定—分光光度法

应用范围： 本方法采用分光光度法测定卡莫司汀原料药中卡莫司汀的含量。

本方法适用于卡莫司汀原料药。

方法原理： 供试品，加无水乙醇制成供试液，置紫外可见分光光度计，于230nm波长处测定吸收度，计算出其含量。

试剂： 无水乙醇

仪器设备： 紫外可见分光光度计

试样制备： 1.供试品溶液的制备

精密称取供试品适量，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含20μg的溶液，即得供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤： 取供试品溶液照紫外分光光度法，于波长230nm处测定吸收度，按C5H9Cl2N3O2的吸收系数（E1%1cm）为270计算，即得（测定应在20℃以下，30分钟内完成）。

注：分光光度法应以配制供试品的同批溶剂为对照，采用1cm的石英吸收池。以吸收度最大的波长作为测定波长，一般供试品的吸收度读数，以在0.3-0.7之间的误差较小。仪器的狭缝波带宽度应小于供试品吸收带的半宽度，否则测得的吸收度偏低。狭缝宽度的选择，应以减少狭缝宽度时供试品的吸收度不再增加为准。由于吸收池和溶剂本身可能有空白吸收，因此测定供试品的吸收度后应减去空白读数，再计算含量。

参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.106。

6适应症

与 司莫司汀相同。①本品脂溶性强，可进入脑脊液，常用于脑部原发肿瘤(如成胶质细胞瘤)及继发肿瘤；②治疗实体瘤，如与 氟尿嘧啶合用治疗胃癌及直肠癌，与 甲氨蝶呤、环磷酰胺合用治疗支气管肺癌；③治疗何杰金病。

7用法用量

静脉注射成人按体表面积 75一 1 00mg/平方米，连用 2日，6一 8周重复。本品有局部刺激作用，应稀释后静滴 1一 2小时。

[制剂与规格] 卡莫司汀注射液2ml：125mg

常用量每日每平方米100mg,连用2-3天,6-8周后如血象正常,可重复使用.也有静脉滴注,每6-8周一次,每平方米200mg,与生理盐水或葡萄5%糖液200ml混合用.

8禁用慎用

(1)本品可致畸，孕妇及哺乳期妇女宜慎用，特别是妊娠初期 3个月。

(2)老年人易有肾功能减退，可影响排泄，应慎用。

(3)下列情况慎用：骨髓抑制、感染、肝肾功能异常、接受过放射治疗或 抗癌药治疗的患者、有白细胞低下史者。

9注意事项

1、对诊断的干扰：本品可引起肝肾功能异常。

2、下列情况慎用：骨髓抑制、感染、肝肾功能异常、接受过 放射治疗或抗癌药治疗的患者。

3、用药期间应注意检查血常规、 血小板、肝肾功能、肺功能。

4、本品可抑制身体免疫机制，使 疫苗接种不能激发身体抗体产生。化疗结束后三个月内不宜接种活疫苗。

5、预防感染，注意口腔卫生。 孕妇使用会出现严重问题，如果使用或使用过程中怀孕，患者应知道其潜在的危险，应禁用。 哺乳期妇女亦禁用。

病理图

10给药说明

(1)用药期间应注意检查血常规、血小板、肝肾功能、肺功能。

(2)本品可抑制身体免疫机制，使疫苗接种不能激发身体抗体产生。化疗结束后三个月内不直接种活疫苗。

(3)预防感染，注意口腔卫生。

(4)有感染的患者应先治疗感染。本品有延迟骨髓抑制作用，两次给药间歇不宜短于6周。

11不良反应

一次静脉注射后，白细胞最低值见于 5— 6周，在 6— 7周逐渐恢复。但多次用药后，可延迟至 10一 12周恢复。一次静脉注射后，血小板最低值见于 4— 5周，在 6— 7周内恢复。静脉注射部位可产生血栓性静脉炎。大剂量可产生脑脊髓病。长期治疗可产生肺间质炎或肺纤维化。有时甚至 1一 2疗程后即出现肺并发症，部分患者不能恢复。此外可产生恶心、呕吐等消化道反应。本品有继发白血病的报道。亦有致畸胎的可能性。本品可抑制睾丸或卵巢功能，引起闭经或精子缺乏。

恶心,呕吐,骨髓抑制,白细胞及血小板减少.对肝肾有毒性作用.避免药物与皮肤接触而致发炎和色素沉着.

12相互作用

以本品组成联合化疗方案时，应避免合用有严重降低白细胞血小板作用，或产生呕吐反应的抗癌药。

13药物过量

没有药物可以对抗药物过量，如出现严重骨髓抑制可输注成份血或使用粒细胞集落刺激因子。

14贮藏

遮光，密闭，在5℃以下冷冻处保存

1基本信息

中文别名: 氯前列烯醇钠; 7-[2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基丁-1-烯基]-3,5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸钠

英文别名: (+)-Cloprostenol Sodium (Subject to Patent Free); (+/-)-Cloprostenol; Cloprostenol sodium

1药物名称

替莫唑胺 temozolomide

2药物别名

Temodar

3分子式成分

化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并［5，1-d］-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。原料药为白色或浅棕色/淡粉色粉末，相对分子质量为194.15。pH＜5下稳定，pH＞7时易分解，因此可口服给药。

4制剂规格

本品有4种规格，分别为每粒胶囊含替莫唑胺5，20，100或250mg，药用墨水印记，印记颜色依次为绿色、棕色、蓝色和黑色。琥珀色玻璃瓶装，各规格均有5粒和20粒装两种包装。

5药理毒理

替莫唑胺用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤，于1999年8月11日通过FDA批准，在美国上市。

　　替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。

6毒理作用

遗传毒性：替莫唑胺对体外细菌有致突变作用（Ames试验），对哺乳细胞染色体有致裂变作用（人外周血清淋巴细胞试验）。生殖毒性：目前尚未进行替莫唑胺的生殖毒性研究，但大鼠和狗的重复给药毒性研究表明，大鼠和狗给药剂量分别为50mg/m2和125mg/m2（按体表面积计算，分别约相当于最大推荐人日用量的1/4和5/8）时，本品对动物睾丸有毒性，表现为合胞体细胞（即未成熟精子）出现和睾丸萎缩。致癌性：尚未进行替莫唑胺的常规致癌试验。给大鼠每隔28天连续5天给予替莫唑胺125mg/m2 （按体表面积计算、与最大推荐人日用量相当），给药3个周期后，雌性和雄性大鼠均产生乳腺癌。以25、50、125mg/ m2 (按体表面积计算，大约相当于最大推荐人日用量的1/8到1/2)给药6个周期后，所有剂量组动物均出现乳腺癌：高剂量组在心脏、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宫及前列腺等组织出现纤维肉瘤，还出现精囊癌、心脏神经鞘瘤、视神经癌、哈德氏腺癌，另外可见动物皮肤、肺、垂体、甲状腺等组织产生腺瘤。

7药动学

口服给药后，本品快速而完全地吸收；血浆药物浓度于1 h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为1.8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为0.4 L.kg-1。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为15%。

　　在生理pH下，替莫唑胺自发水解为活性片段MTIC和替莫唑胺酸代谢物。MTIC进一步水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中间体，后者被认为是烷基化的活性片段。细胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代谢中仅起次要作用。与替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分别为2.4%和23%。给药后7 d，总放射活性剂量的38%被回收；37.7%在尿中，0.8%在粪便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代谢物(2.3%)和未知极性代谢物(17%)。替莫唑胺的总体清除率约为5.5L.h-1.m-2。

　　群体药物动力学分析提示，年龄对替莫唑胺的药物动力学无影响，妇女对本品的清除率(按体表面积校正)比男性低5%，吸烟者与不吸烟者的口服清除率相近。种族对本品药物动力学的影响未研究。

　　群体药物动力学分析还表明，肌酐清除率在36～130 ml.min-1.m-2范围内对本品口服给药后的清除率无影响。未对本品在重度肾功能不全患者(CLcr＜36ml.min-1.m-2)的药物动力学进行研究。对重度肾功能不全患者给药时须谨慎。没有考察透析患者的用药情况。

　　替莫唑胺在轻中度肝损害患者的药物动力学与肝功能正常的患者相似。对重度肝损害患者给药时须谨慎。

　　儿科患者(3～17岁)与成年患者对替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。对3岁以下儿童无用药经验。

8适应证

患顽固性多形性成胶质细胞瘤的成年患者。

9不良反应

本品主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高。这些不良反应通常为NCI通用毒性标准(NCI common toxicity criteria，CTC)1或2级(轻至中度)，且为自限性，用止吐药即可控制恶心和呕吐。重度恶心和呕吐(CTC3或4级)的发病率分别为10%和6%。

　　骨髓抑制(血小板减少症和中性粒细胞减少症)为剂量限制性不良反应。通常在治疗的第1个周期发生，不累积。女性患者4级中性粒细胞减少症(ANC＜500个细胞/L)和4级血小板减少症(＜2万个细胞/L)发生率比男性患者高(12%比5%和9%比3%)；70岁以上患者4级血小板减少症发生率比70岁以下患者高(9.5%比5.5%)，4级中性粒细胞减少症发生率相同(均为7%)。但就总体不良反应发生率而言，70岁及70岁以上患者的发生率并不更高。

10相互作用

丙戊酸可使替莫唑胺的清除率降低约5%。雷尼替丁不会改变替莫唑胺和MTIC的cmax或AUC。同时给予地塞米松、普鲁氯哌嗪、苯妥英、卡马西平、奥丹亚龙、H2受体拮抗剂或苯巴比妥，对口服替莫唑胺未见影响。

11用法用量

本品剂量必须根据上一治疗周期的中性白细胞和血小板计数谷值和下一周期开始时的中性白细胞和血小板计数调整。以150 mg.m-2为起始剂量，28d为一治疗周期，在头5 d连续给予本品，每日一次。若在第29天即下一周期给药的第1天，绝对中性白细胞计数(ANC)谷值≥1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数≥100×109/L(10万/μl)，应将本品剂量增至200mg.m-2.d-1。在治疗第22天(第一次给药21d后)或该天的48 h内必须进行完整的血液计数，并且每周一次，直至ANC＞1.5×109/L(1500/μl)，血小板计数＞100×109/L(10万/μl)。在ANC和血小板计数超过这些数值之前，不得开始下一周期治疗。如果在任一周期中，ANC低于1.0×109/L(1000/μl)或血小板计数＜50×109/L(5万/μl)，下一周期的剂量应减少50 mg.m-2，但不得低于最低建议剂量100 mg.m-2。

　　在病情恶化前可持续本品的治疗。在临床试验中，治疗最长可持续2年；但最佳治疗持续时间未知。

12禁忌

1、对本品及辅料过敏者禁用。 2、由于替莫唑胺与达卡巴嗪均代谢为MTIC，对达卡巴嗪过敏者禁用。

13注意事项

对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

　　对本品胶囊中任何成分有过敏反应史的患者禁用。同时本品还禁用于对达卡巴嗪(DTIC)有过敏反应史的患者，因为这两种药物都代谢为MTIC。

　　以妊娠的危险等级为D类。动物实验表明，替莫唑胺可能引起胎儿伤害。如果在妊娠期间用药或在用药期间怀孕，应告知对胎儿的伤害。建议育龄妇女在进行本品治疗期间避免怀孕。虽未知本品是否从乳汁中排泄，授乳妇女在用药期间应停止哺乳。

　　动物实验和体外实验表明，本品有致癌、致畸和生殖毒性。治疗时必须注意。

　　对重度肝肾功能不全的患者和70岁以上患者给药时，应谨慎。

　　不得咀嚼和打开胶囊。如果无意间打开或破坏了胶囊，须对胶囊内容物万分小心，避免吸入或与皮肤、粘膜接触。应避免让儿童和宠物接近本品。

　　药物过量时，需进行血液学检查。必要时应采取支持治疗措施。

1化合物简介

他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结合二种维A酸受体（RAR-β；RAR-γ），但不与维A酸X受体（RXR）结合。临床安全、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，临床开发应用前景广阔。

基本信息

中文名称：他扎罗汀

中文别名：6-[2-(4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯

英文名称：Tazarotene

英文别名：Ethyl 6-((4,4-dimethylthiochroman-6-yl)ethynyl)nicotinate; Tazarotene; ethyl 6-[2-(4,4-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-6-yl)ethynyl]pyridine-3-carboxylate;

CAS号：118292-40-3

分子式：C₂₁H₂₁NO₂S

分子量：351.46200

精确质量：351.12900

PSA：64.49000

LogP：4.43150

物化性质

外观与性状：白色固体

密度：1.22 g/cm

构效关系和代谢

他扎罗汀的分子以直线状三键取代原单双键多烯链，形成坚硬的双芳香基乙炔结构，只能适用于某些维A酸受体，因其没有异构体,不会引发潜在的不同维A酸受体的活动，该药在结构设计上将原分子中游离羧酸部分用乙脂前体药的形式代替，后者在局部效应和毒性模型中显示有较好的治疗指数。结构中引入烟酸，以保证他扎罗汀乙脂迅速代谢成亲水性游离酸（他扎罗汀酸）的形式，从而避免药物在体内积蓄及嗜脂性维A酸类药半衰期长的问题。将硫原子引入嗜脂环，以利于分子适当的被细胞色素同工酶快速代谢成硫的氧化型，即亚砜和砜。这种氧化途径使药物在体内迅速代谢，活性消失。

2相关药品说明书信息

作用机制

受体选择性

他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用。该药是前体药不与维A酸核受体结合，其活性代谢产物（他扎罗汀酸）与二种维A酸受体(RAR-β，RAR-γ)有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体(RXRs)结合，特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，可避免较广泛的药理作用而引起的副作用。

对基因转录的作用

活化的他扎罗汀酸—受体复合物与靶基因启动因子区域维A酸反应素（RARE）结合，而使之活化直接调节基因转录（直接作用）；同时也与核转录因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6 NF-IL6）结合，负向调节（间接作用）这些因子在多种增生和炎症性疾病中上调，药物对基因直接、间接作用是其抗增生和抗炎症的主要作用机理。

治疗银屑病的机理

针对银屑病三个主要发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。具体表现为用药后下调细胞分化标志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，Involucrin）从而降低过度分化；明显抑制细胞增生标志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎症标志物（IL-6，ICAM1，HLA-DR）的表达；上调他扎罗汀诱导基因（TIG-1，2，3）从而发挥抗增生作用，其中TIG-3[6]是一种新的肿瘤抑制蛋白，有促进角质形成细胞终末分化作用。

治疗痤疮的机理

他扎罗汀治疗寻常性痤疮的基础原理：

①直接抗炎作用:改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。

②间接作用:调节痤疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺（非炎症性痤疮）。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱（炎症性痤疮）。

他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺激性，这使许多医生仍未将其用于痤疮的治疗[9]，实际上药物在不同疾病时耐受性也有所不同。早期治疗银屑病时，角质层裂隙及微小裂纹增加了药物透入和刺激倾向，继续治疗随皮损改善，刺激性趋于下降（临床证实相关刺激第1，2周达到最高，随后下降）。而痤疮好发部位具有高密度皮脂腺，皮肤较油润，屏障功能未受损害，对局部刺激的敏感性较低。1997年FDA准许0.1%他扎罗汀凝胶用于面部寻常性痤疮的治疗，临床疗效及耐受性观察显示：0.1%他扎罗汀凝胶优于0.1 %全反式维甲酸（维A酸）凝胶及0.1%阿达帕林（达芙文）凝胶。

药代动力学及安全性

药代动力学

他扎罗汀药代动力学有三个特点：

①透皮吸收甚少，药物及其代谢产物低于1%被吸入血液，大部分药物存留在皮肤产生作用。

②药物在血液中迅速（1.8 min）被脂酶转化为具有活性的他扎罗汀酸，再进一步氧化成亚砜、砜以及更极性化的水溶性代谢产物，它们的半衰期为17～18 h。他扎罗汀酸与血浆蛋白的结合率大于99%，在脂肪中无蓄积。

③排泄迅速，体外放射性标记显示，用药后2～3天尿检阴性，粪便清除高峰为2～5天，7天药物已全部清除体外。

安全性

他扎罗汀长期应用无口服维A酸类药物对血脂、主要脏器、骨骼的副作用，经测试其血浆浓度低于内源性维A酸类物质及全反式维A酸、达芙文,无接触性过敏、光毒性及光变态反应，无致癌及致突变作用。动物皮肤试验未见致畸作用,但长期、大量服用（毒理实验）可致畸。FDA建议育龄妇女用药应避孕。

他扎罗汀的研究进展

三期临床观察外用药可产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受。为减少局部刺激性，外用药勿超过体表面积20%，对生殖器和皱褶部位以0.05%浓度制剂先试用，或以0.05%浓度制剂隔日晚间1次开始，逐步增加至0.1%浓度每晚1次，或选用刺激性较小的霜剂。治疗痤疮可用短时接触治疗，临床观察每晚1次用药30 sec～5 min，治疗成功率为64%（0.1%凝胶）。治疗银屑病可用皮质类固醇激素类药物和他扎罗汀凝胶早晚各搽1次。

临床应用

银屑病

自从1997年FDA准许0.05%和0.1%他扎罗汀凝胶用于治疗轻、中度寻常型斑块状银屑病以来，该药广泛用于银屑病治疗。临床早期观察660例用凝胶及近期1 303例用霜剂治疗结果显示：用药1周见效，4周明显有效，12周达峰值。治疗成功率：凝胶52%（0.05%）～70%（0.1%），霜剂50%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反应平均发生率凝胶为12.6%，霜剂为7%；停药后持续疗效凝胶为8周，霜剂为12周。0.1%制剂比0.05%起效迅速，但局部刺激性强，停药后缓解期低浓度制剂长于高浓度制剂。提示以高浓度凝胶快速见效，再以低浓度霜剂维持疗效为最佳选择，或根据皮损部位、严重程度优选相应浓度的制剂。

他扎罗汀凝胶（1次/d）与肤轻松霜剂（2次/d）外用，在改善银屑病鳞屑斑块方面疗效相当，后者在改善红斑方面优于前者。他扎罗汀与高效及中高效皮质类固醇激素联合应用可增加总体疗效，延长缓解期（单纯外用缓解时间比皮质类固醇激素及钙泊三醇长），增加了对鳞屑和红斑的效力，减轻了局部刺激作用(50%)，减少了皮质类固醇激素引起的急性耐受、停药反跳及皮肤萎缩程度。0.1%凝胶（晚间1次）与0.1%莫米松软膏（早晨1次）合用可获得最佳疗效及耐受性。该药与17种药物配伍性研究显示：2周后降解最少（小于10%），一般无不良反应，不影响其化学稳定性。0.1%凝胶在治疗甲银屑病[15]中有较好的耐受性，明显减轻甲剥离。该药能改善慢性斑块型银屑病PUVA光化学治疗效果，0.5%凝胶副反应较低，基于他们UVA剂量剩余作用，有助减少PUVA治疗中可能的长期损害。

痤疮

他扎罗汀凝胶用于治疗面部轻、中度寻常性痤疮安全、可靠、耐受性好。临床观察比较三种0.1%浓度药物治疗痤疮12周显示：他扎罗汀有效率为78%，达芙文为52%，维A酸为49%。他扎罗汀可明显减少非炎症性和炎症性皮损，在暂短的局部刺激反应方面，达芙文小于他扎罗汀，后者又小于维A酸。他扎罗汀凝胶与克林霉素洗剂联合应用，有效率优于单用他扎罗汀凝胶治疗；在减轻炎症方面，他扎罗汀和红霉素/过氧化苯甲酰凝胶联合使用，疗效明显优于其他配方。虽然他扎罗汀加克林霉素或他扎罗汀加红霉素过氧化苯甲酰的联合使用能减轻其单一治疗的副作用，但没有统计学上的明显差异；在减轻非炎症皮损方面，他扎罗汀凝胶单一治疗优于上述任何联合用药方案。提示优化方案为：非炎症性痤疮首选他扎罗汀单一治疗；炎症性痤疮联合用药。

角化异常性疾病

他扎罗汀凝胶可有效治疗、改善角化过度、异常性疾病，如：毛囊角化病、融合性网状乳头瘤病、层板状鱼鳞病、寻常性鱼鳞病、黑棘皮病等。

毛囊皮脂腺疾病、表皮肿瘤和丘疹鳞屑性皮肤病　近年有报道他扎罗汀用于脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤疮样皮炎、嗜酸细胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅症；粉刺痣、线状疣状痣、疣状角化不良瘤；硬化性萎缩性苔藓、扁平苔藓、口腔肥厚型扁平苔藓。

日光性损伤

24周临床实验采用0.1%他扎罗汀霜剂1次/d治疗563例面部日光性损伤，包括：细皱纹、斑状色素沉着、着色斑、弹性纤维变性、毛孔增大、不规则色素脱失、触摸粗糙、皮纹增粗、毛细血管扩张以及光线性角化病。结果显示明显减轻上述多种体征，总治疗成功率为50%，他扎罗汀酸血浆水平低于内源性维A酸标准。

皮肤癌前期病变及皮肤T细胞淋巴瘤初探

免疫缺陷（AIDS）、应用免疫抑制剂（器官移植），增加了产生皮肤癌前期病变(日光性角化、Bowen病)[19]的危险性。应适当防护皮肤的紫外线照射，严密观察，早期发现潜在的恶变损害。维A酸类药物（维A酸、他扎罗汀、达芙文）及5-Fu 霜已广泛应用于治疗癌前期病变，效果尚不肯定。FDA已准许应用口服倍克洛汀（bexarotene：RXR seletive retinoid）治疗各期的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(MF，Sezary综合征)，口服剂量在300mg/m（2）/d，总体治疗反应率可达48%。局部皮损外用凝胶，同时结合系统检测及系统治疗。

3展望

维A酸类药物未来研究的基本策略是要解决新类似物的受体亚型及功能选择性问题，随着分子水平研究的进展，新一代具有受体选择性（RAR相对RXR和RAR亚型）和功能选择性（激动剂和拮抗剂，正性和负性基因调节因子）的维A酸类药物会得到进一步发展，适用于独特疾病的应用并改善治疗指征。多种受体—功能选择性维A酸类药物的发展会在治疗银屑病、痤疮，毛囊皮脂腺、丘疹鳞屑性、光线性皮肤病，肿瘤，Kaposi肉瘤，CTCL方面起到重要作用。他扎罗汀与卤倍他索、钙泊三醇、焦油类等联合用药时，变化性及稳定性研究尚未成熟，有待发展。开拓本药新的适应症、最佳联合治疗方案是临床医生需要努力的方向。

1基本信息

中文名称：美他沙酮

中文别名：恶唑甲苯醚

英文名称：metaxalone

英文别名：5-(3,5-xylyloxymethyl)-2-oxazolidone; Metaxalowe; 5-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one

CAS号：1665-48-1

EINECS号：216-777-6

分子式：C12H15NO3

分子量：221.2524

2物理参数

密度：1.138g/cm3

沸点：453.6°C at 760 mmHg

闪点：228.2°C

蒸汽压：2.03E-08mmHg at 25°C

1成份

本品主要成份为：乙磺酸尼达尼布
化学名称：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸盐 (1:1)
化学结构式： https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271417510378.png
分子式：C31H33N5O4· C2H6O3S或 C33H39N5O7S
分子量：649.76 g/mol（乙磺酸盐）
539.62 g/mol（游离碱）

2性状

本品为淡粉棕色（100mg规格）或棕色（150mg规格）不透明的椭圆形软胶囊，内容物为亮黄色黏稠混悬液。

3适应症

本品用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。

4规格

按C31H33N5O4计算（1）100mg（2）150 mg。

5用法用量

应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动本品的治疗。
本品推荐剂量为每次150 mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。
根据患者耐受程度可降低剂量至100mg，每日两次，治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能，一旦出现肝功能异常，应降低剂量或停药（参见【注意事项】、【不良反应】）。
本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。
如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300 mg。
剂量调整
如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理（参见【注意事项】、【不良反应】）可包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。可采用完整剂量（每次150 mg，每日两次）或降低的剂量（每次100 mg，每日两次）重新开始本品治疗。如果患者不能耐受每次100 mg，每日两次，则应停止本品治疗。
肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之内，且无中度肝损伤（Child Pugh B）迹象时，可中断治疗，或将本品降低剂量至每次100mg，每日两次。当肝酶恢复至基线值时，重新使用本品降低剂量（每次100mg，每日两次）治疗，随后可增加至完整剂量（每次150 mg，每日两次）。
当AST或ALT>1.5倍ULN，或有中度肝损伤（Child Pugh B）的体征或症状时，应停用本品。
对于轻度肝损伤患者（Child Pugh A级）,慎用。
特殊人群
儿童人群
尚未在临床试验中研究本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年患者（≥65岁）
与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量（参见【药代动力学】）。对≥75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。
人种
基于群体药代动力学（PK）分析，无需调整本品的起始剂量（参见【注意事项】、【药代动力学】）。黑人患者的安全性数据有限。
年龄、体重和性别
根据群体药代动力学分析，年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。然而，它们对暴露量的影响不大，无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响（参见【药代动力学】）。
肾损伤
小于1%的单剂量尼达尼布是通过肾脏排泄的（参见【药代动力学】）。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。尚未在重度肾损伤（肌酐清除率< 30 ml/min）患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。
肝损伤
尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除（> 90%）；其暴露量在肝损伤患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（参见【药代动力学】）。
在轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者慎用。
在轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者中，在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。
尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建议使用本品对中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝损伤患者进行治疗（参见【药代动力学】）。
吸烟者
吸烟与本品的暴露量减少有关。这可能改变本品的疗效。鼓励患者在接受本品治疗前停止吸烟，在使用本品期间应避免吸烟。

6不良反应

1. 安全性概要
尼达尼布已在多个临床试验中对1529例特发性肺纤维化（IPF）患者对进行了研究。以下提供的安全性数据基于涉及1061例患者的对比给予尼达尼布150 mg每日两次和安慰剂的两项为期52周的3期、随机化、双盲、安慰剂对照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）。与使用尼达尼布相关的最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。相应的不良反应的管理请参见【注意事项】。按药事管理标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类（SOC）提供了不良反应总结和频率分类（如表1）。
表 1 为期52周的两项安慰剂对照组3期临床试验中尼达尼布组（638名患者）或上市后报告的不良药物反应（ADR）的频率汇总表
按照以下频率分类的定义：十分常见：≥1/10；常见：≥1/100至<1/10；偶见：≥1/1,000至<1/100；罕见：≥1/10,000至<1/1,000；十分罕见：<1/10,000；未知（无法从现有数据中估算）。
在每个频率组，不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。
表 1： 按频率分类的ADR总结
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271422460349.png
1） 该术语代表了一组事件，用来描述一个广义的医学概念，而非单个疾病或某个MedDRA中的首选术语（PT）。
2） 在上市后阶段观察到的非严重及严重的出血事件，其中一部分是致死性的。
特定不良反应的描述
腹泻
有62.4%使用尼达尼布的患者报告发生腹泻。强度为重度的事件占尼达尼布治疗组的3.3%。超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。腹泻导致4.4%的患者永久终止治疗，其余患者则通过止泻治疗、降低剂量或中断治疗得以控制该类事件（参见【注意事项】）。
肝酶升高
有13.6%使用尼达尼布的患者报告发生肝酶升高（参见【注意事项】）。肝酶的升高是可逆的，并且不会导致具有临床表现的肝脏疾病。关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见【注意事项】和【用法用量】。
血小板减少症
血小板减少症可能会发生，导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者，例如定期进行血液测试。如果观察到任何异常情况，应采取适当的措施，比如停止本品的治疗。
2. 在主要临床试验中不良反应的发生情况
由于开展不同的临床试验的条件之间存在较大差异，因而在某一种药物的临床试验中所观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中所观察到的发生率直接比较，也无法反映临床实践中所观察到的发生率。
本品的安全性在临床试验的1000多例IPF患者进行了评估，其中包括200多例暴露于本品超过2年的患者。
在三个随机化、双盲、安慰剂对照，为期52周的试验中研究了本品。在一项2期（TOMORROW）和两项3期（INPULSIS-1和INPULSIS-2）试验中，723例IPF患者接受了本品150 mg，每日两次，而508例患者接受了安慰剂。本品治疗患者的中位暴露持续时间为10个月，而安慰剂治疗患者为11个月。受试者年龄在42至89岁之间（中位年龄67岁）。大多数患者为男性（79%）和高加索人（60%）。
接受本品治疗的患者报告的最常见严重不良反应（多于安慰剂组）包括支气管炎（1.2% 对比 0.8%）和心肌梗死（1.5% 对比 0.4%）。接受本品治疗的患者报告的导致死亡的最常见不良事件（多于安慰剂组）包括肺炎（0.7%对比 0.6%）、肺部恶性肿瘤（0. 3%对比 0%）和心肌梗死（0.3%对比0.2%）。在事先定义的包括心肌梗死在内的重大心血管不良事件（MACE）这一类别中，0.6%的接受本品治疗患者和1.8%的接受安慰剂治疗患者报告了致死性事件。
有16%接受本品治疗的患者和1%接受安慰剂治疗的患者报告了导致永久性剂量降低的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致永久性剂量降低的最常见不良反应是腹泻（11%）。
有21%接受本品治疗的患者和15%接受安慰剂治疗的患者报告了导致停止治疗的不良反应。接受本品治疗的患者所报告的导致停止治疗的最常见的不良反应是腹泻（5%）、恶心（2%）和食欲减退（2%）。
此外，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受本品治疗的患者报告的甲状腺功能减退症（1.1% 对比0.6%）较多。

7禁忌

本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。
中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者禁用本品。
妊娠期间禁用本品（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】）。

8注意事项

胃肠道疾病
腹泻
在两项INPULSIS试验中（参见【临床试验】），腹泻为最常见的胃肠道事件，分别在62.4%的本品治疗的患者和18.4%的安慰剂治疗的患者中被报告（参见【不良反应】）。在大多数患者中，该事件的严重程度为轻度至中度，发生于治疗初期3个月内。腹泻导致10.7%的患者的药物剂量降低，导致4.4%的患者停止治疗。
应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要中断治疗。可采用降低的剂量（每次100 mg，每日两次）或完整剂量（每次150 mg，每日两次）恢复本品治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止本品治疗。
恶心和呕吐
恶心和呕吐是常被报告的不良事件（参见【不良反应】）。在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的严重程度为轻度至中度。恶心导致2.0%的患者停止尼达尼布治疗。呕吐导致0.8%的患者停止尼达尼布治疗。
如果尽管接受了适当的支持疗法（包括止吐治疗），症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量（每次100 mg，每日两次）或完整剂量（每次150 mg，每日两次）恢复治疗。如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止本品治疗。
腹泻和呕吐可能导致脱水和/或电解质紊乱。
肝功能
尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝损伤患者禁用本品。
在轻度肝损伤（Child Pugh A）患者中，不良事件的风险可能会随着暴露量的增加而增加。轻度肝损伤患者谨慎使用本品。轻度肝损伤患者（Child Pugh A）应该接受降低剂量治疗（参见【用法用量】、【药代动力学】）。
在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。尼达尼布给药可伴有肝酶（ALT、AST、碱性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰转移酶（GGT））和胆红素升高。在降低剂量或中断治疗时，氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。分别在接受本品治疗前、之后持续3个月每月1次、而后每3个月1次，进行肝功能（ALT、AST和胆红素）检查；或根据临床表现进行检查。肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗（参见【用法用量】）。
体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的风险增加（参见【药代动力学】）。建议密切监测具有上述危险因素的患者。
如果检查到了氨基转移酶（AST或ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之内，且无中度肝损伤（Child Pugh B）迹象时，建议降低剂量或中断本品治疗，并应对患者进行密切监测。一旦氨基转移酶恢复至基线值，本品治疗可再次增加至完整剂量（每次150 mg，每日两次），或以减少的剂量（每次100 mg，每日两次）重新开始本品治疗，并可后续增加至完整剂量（参见【用法用量】）。如果任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状，例如黄疸，则应永久性停止本品治疗。应该寻找其他可能引起肝酶升高的原因。
出血
对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制可能伴有出血风险升高。在使用本品的两项INPULSIS试验中，尼达尼布治疗组（10.3%）患者发生出血性不良事件的频率略高于安慰剂组（7.8%）。最常见的出血事件为非严重的鼻衄。两治疗组的严重出血事件的频率较低且相似（安慰剂组：1.4%; 尼达尼布治疗组: 1.3%）。
两项INPULSIS研究并未入选具有已知出血风险的患者，出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。上市后，曾报道发生出血的病例，包括接受或未接受抗凝治疗或其他可导致出血的药物的患者。因此，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予这些患者本品治疗。
在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。
胚胎-胎儿毒性
根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。在器官形成期给予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人体最大推荐剂量（MRHD）时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性，接受本品治疗期间应避免怀孕，在本品治疗期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。接受本品给药前，要检查妊娠状态。
动脉血栓栓塞
两项INPULSIS试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。所报告的动脉血栓栓塞事件很少：安慰剂组有0.7%的患者报告该事件，尼达尼布治疗组有2.5%的患者报告该事件。尽管反映缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与安慰剂组之间是平衡的，但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数（1.6%）与安慰剂组（0.5%）相比更高。对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。
静脉血栓栓塞
在两项INPULSIS试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。
胃肠道穿孔
在两项INPULSIS试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术（包括腹部手术）后至少4周才开始本品治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。
高血压
本品可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。
伤口愈合并发症
在两项INPULSIS试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复，本品的治疗。
QT间期影响
在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据（参见【临床试验】）。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。
大豆卵磷脂
本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加（参见【禁忌】）。
对驾驶和操纵机器能力的影响
尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。

9孕妇及哺乳期妇女用药

有生育能力的妇女以及避孕
尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。建议接受本品治疗的具有生育能力的女性，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内应采取有效的避孕措施。由于尚未研究尼达尼布对激素类避孕药的代谢和疗效的影响，应使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。
妊娠
尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性（参见【药理毒理】）。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前应进行妊娠试验。
如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。
如果患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。应考虑终止治疗。
哺乳
尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物（≤ 0.5%给药剂量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。
生育力
基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。根据亚慢性和慢性毒性研究结果，在与人体最大推荐剂量（MRHD）150 mg每日两次相当的系统暴露水平下，尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损（参见【药理毒理】）。

10儿童用药

尚未在儿童和青少年中实施临床试验。

11老年用药

与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应（参见【药代动力学】）。

12药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）
尼达尼布是P-gp的底物（参见【药代动力学】）。在一项药物相互作用的专项研究中，联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑，若按药时曲线下面积（AUC）计，可使尼达尼布暴露量增加至1.61倍，按峰浓度（Cmax）计，可使其暴露量增加至1.83倍。
在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中，联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比，尼达尼布得暴露量按药时曲线下面积（AUC）计下降至50.3%；按峰浓度（Cmax）计下降至60.3%。
如果与本品联合给药，P-gp强效抑制剂（例如，酮康唑或红霉素）可增加尼达尼布暴露量。在这些病例中，应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗（参见【用法用量】）。
P-gp强效诱导剂（例如，利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草）可降低尼达尼布暴露量。应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。
食物
建议本品与食物同时服用（参见【药代动力学】）。
细胞色素（CYP）-酶
尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。在临床前研究中，尼达尼布及其代谢产物（游离酸部分BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸）不会抑制或诱导CYP酶（参见【药代动力学】）。因此，认为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用发生的可能性很低。
与其他药物联合给药
尚未对尼达尼布与激素类避孕药的潜在相互作用进行探索。
尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性，在pH<3的酸性环境时，溶解度增加。然而，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量（谷浓度）没有影响。
抗凝剂
尼达尼布是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血，必要时调整抗凝治疗。

13药物过量

对本品药物过量尚无特效解毒剂或治疗方法。在1期研究中所给予的尼达尼布的单次最大剂量为450 mg，每日一次。另外，肿瘤学项目中的2例患者出现了最大给予600mg，每日两次，共8天的药物过量。观察到的不良反应与已知的尼达尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃肠道症状。两例患者均已从这些不良反应中恢复。
在INPULSIS试验中，1例患者意外暴露于600 mg剂量，每日一次，共21天。在错误给药期间，出现了非严重不良事件（鼻咽炎），随后恢复，未报告其他事件。
在药物过量的情况下，应中断治疗，并根据需要启动常规支持性措施。

14临床试验

在两项设计相同的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼达尼布在IPF患者中的临床有效性。临床试验中排除了基线FVC<正常预计值50%或肺一氧化碳弥散功能（DLCO，经血红蛋白校正）<正常基线预计值30%的患者。以3:2的比例随机给予患者本品150 mg或安慰剂，每日两次，共52周。
主要终点为用力肺活量（FVC）年下降率。关键次要终点为52周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分相对于基线的变化值以及至首次IPF急性加重的时间。
FVC的年下降率
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者中FVC的年下降率（以mL计）显著降低。两项研究的治疗效果一致。单个和汇总的研究结果见表2。
表2 试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据中FVC的年下降率（mL）– 治疗集
https://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271426480067.png
1基于随机系数回归模型的估计。
在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布对FVC年下降率影响的稳健性。
另外，其他肺功能终点例如第52周时FVC相对于基线的变化以及进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展作用的FVC应答者分析中，都观察到了相似的结果。基于对研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的汇总分析，两治疗组中相对于基线的变化随时间的演变见图1。
图1 所观察到的FVC相对于基线（mL）变化的平均值（SEM）随时间的变化，INPULSIS-1和INPULSIS-2的汇总研究
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271428040676.png
FVC应答者分析
在两项INPULSIS试验中，尼达尼布组中FVC应答者的比率与安慰剂组相比显著更高。FVC应答者定义为绝对降幅不超过FVC %预测值的5%（IPF中死亡风险升高的临界预测指标）。在采用10%的保守临界值进行的分析中观察到了相似的结果。单个和汇总研究结果见表3。 http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271434570703.png
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271434150083.png
表3 在INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据中52周时的FVC应答者的比例 – 治疗集
1根据临界值和第52周时的评价，应答者为绝对降幅不超过FVC%预测值的5%或10%的患者。
2基于逻辑回归
至进展（FVC%预测绝对值下降≥10%或死亡）时间
在单独的两项INPULSIS试验中，与安慰剂相比，接受尼达尼布治疗的患者的进展风险呈统计学显著性降低。在汇总分析中，风险比（HR）是0.60，表明接受尼达尼布治疗的患者的进展风险与安慰剂相比减少了40%，见表4。
表4 在52周内，FVC%预测绝对值下降≥10%或死亡的患者比例和试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据至进展时间-治疗集
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271435410980.png
基于收集至372天的数据（52周+ 7天）。
2基于Log-rank检验。
3基于Cox’s回归模型。
第52周时SGRQ总评分相对于基线的变化
在第52周时对测量与健康相关的生活质量（HRQoL）的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分进行了分析。在INPULSIS-2中，与接受尼达尼布150 mg 每日两次治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者的SGRQ总评分相对于基线的增加更大。尼达尼布组中HRQoL的恶化更小；两治疗组间的差异具有统计学显著性（-2.69；95% CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。
在INPULSIS-1中，尼达尼布与安慰剂组间第52周时SGRQ总评分相对于基线的增加是相当的（治疗组间的差异：-0.05；95% CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在两项INPULSIS试验的汇总分析中，尼达尼布组中SGRQ总评分从基线至第52周的估计平均变化（3.53）与安慰剂组（4.96）相比更小，治疗组间差异为-1.43（95% CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）。总体上，尼达尼布对采用SGRQ总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响，表明与安慰剂组相比恶化更慢。
至首次IPF急性加重的时间
在INPULSIS-2试验中，接受尼达尼布治疗的患者在52周期间内首次IPF急性加重的风险与安慰剂组相比显著降低，在INPULSIS-1试验中，两治疗组间无差异。在两项INPULSIS试验的汇总分析中，在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。单个与汇总的研究结果见表5。
表5 基于试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据中研究者报告的事件，52周内至首次急性加重的时间 – 治疗集
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271437580592.png
1基于收集至372天的数据（52周 + 7天）。
2基于Log-rank检验。
3基于Cox回归模型。
研究者报告的所有IPF急性加重不良事件由盲态裁定委员会裁定。采用汇总数据对至首次裁定为“确证”或“疑似”IPF急性加重时间进行了预先设定的敏感性分析。在52周内出现至少一次被裁定为加重的患者频率，尼达尼布组（1.9%的患者）小于安慰剂组（5.7%的患者）。采用汇总数据对裁定为加重事件进行至事件时间分析获得的风险比（HR）为0.32（95% CI： 0.16，0.65；p = 0.0010）。这表明在所有时间点，和安慰剂组相比，尼达尼布组首次IPF急性加重的风险下降具有统计学显著意义。
生存分析
在对INPULSIS试验的生存数据进行的预先设定的汇总分析中，尼达尼布组在52周内的总死亡率（5.5%）与安慰剂组（7.8%）相比更低。至死亡时间分析结果是风险比（HR）为0.70（95% CI： 0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存终点的结果（例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率）显示了有利于尼达尼布的一致性数值差异，见表6。
表6 试验INPULSIS-1、INPULSIS-2及其汇总数据的52周内全因死亡率–治疗集
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201710271438490182.png
1基于收集至372天的数据（52周+ 7天）。
2基于Log-rank检验。
3基于Cox回归模型
来自2期试验（TOMORROW）本品 150 mg，每日两次的结果的支持性证据：
一项包含了尼达尼布150 mg 每日两次剂量组的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性2期试验提供了额外的有效性证据。尼达尼布组的主要终点52周内FVC的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰剂组（-0.190 L/年，N = 83）。两治疗组间的估计差异为0.131 L/年（95% CI ：0.027，0.235）。两治疗组间的差异达到了名义统计学显著性（p = 0.0136）。
安慰剂组52周时SGRQ总评分相对于基线的估计平均变化为5.46，表明与健康相关的生活质量恶化，尼达尼布组为-0.66，表明与健康相关的生活质量稳定。尼达尼布组与安慰剂组相比的估计平均差异为-6.12（95% CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。
尼达尼布组52周时出现IPF急性加重的患者例数（2.3%，N = 86）与安慰剂组（13.8%，N = 87）相比更少。尼达尼布与安慰剂相比的估计风险比为0.16（95% CI： 0.04，0.71；p = 0.0054）。
对QT间期的影响
在肾细胞癌患者中实施的一项尼达尼布单药治疗对比舒尼替尼单药治疗的专项研究中，记录并分析了QT/QTc测量值。在该研究中，单次口服尼达尼布200 mg和多次口服尼达尼布200 mg，每日两次，共15天，均未延长QTc间期。

15药理毒理

药理作用
尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR与IPF的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外，尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK对IPF药效的作用。
毒理研究
遗传毒性
尼达尼布Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天（大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育里的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变，仅在20mg/kg/天剂量下（暴露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。
在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分别为<MRHD 剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的5倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系统和骨骼畸形。畸形主要表现为大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎体、缺失或不对称骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或单侧骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系统器官缺失。兔经口给予尼达尼布60mg/kg/天（暴露量相当于MRHD剂量下AUC的15倍）时，可见胎仔雌性性别比例显著增加（雌性vs雄性约为71% vs 29%）。大鼠经口给予尼达尼布10mg/kg/天（母体暴露量<MRHD剂量下AUC）可降低新生仔鼠产后4天内的存活率。约≤0.5%给药剂量的尼达尼布和其代谢产物可泌入大鼠乳汁。
致癌性
在2年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予尼达尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分别为<MRHD剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的4倍）未见致癌性。

16药代动力学

尼达尼布的药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中相似。尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加（剂量范围50-450 mg，每日1次；150 -300 mg，每日2次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为1.76倍。在给药1周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过1年。尼达尼布的PK个体间变异程度为中度至高度（标准PK参数的变异系数在30%-70%的范围内），而个体内变异程度为低度至中度（变异系数低于40%）。
吸收
尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约2 - 4小时达到最大血浆浓度（范围0.5 - 8小时）。在健康志愿者中100 mg剂量的绝对生物利用度为4.69%（90% CI：3.615 - 6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。
剂量与尼达尼布暴露量增加成比例（剂量范围50 - 450 mg每日一次和剂量范围150 - 300 mg每日两次）。至少在给药后1周内达到稳态血浆浓度。
与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约20%（CI：95.3 - 152.5%），并且吸收延迟（空腹中位tmax为2.00小时；餐后：3.98小时）。
分布
尼达尼布符合最小双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积（Vss：1050 L，45.0% gCV）。
在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为97.8%。血清白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中，血液与血浆分布之比为0.869。
代谢
尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团BIBF 1202。BIBF 1202随后通过UGT酶（即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8和UGT 1A10）葡糖醛酸化为BIBF 1202葡糖苷酸。
尼达尼布仅在很小程度上经CYP途径进行生物转化，CYP 3A4为主要的参与酶。在人体ADME（吸收、分布、代谢、消除）研究中无法测得血浆中的主要CYP依赖性代谢产物。在体外研究中，CYP依赖性代谢大约占5%，与之相比，酯裂解大约占25%。由于尼达尼布、BIBF 1202和BIBF 1202葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导CYP酶。因此，尼达尼布与CYP底物、CYP抑制剂或CYP诱导剂之间不存在药物相互作用。
消除
静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390 mL/min，28.8% gCV）。口服给药后48小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的0.05%（31.5% gCV），静脉注射给药后大约为剂量的1.4%（24.2% gCV）；肾脏清除率为20 mL/min（32.6% gCV）。口服给予[14C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的93.4%，2.61% gCV）。肾脏排泄对总清除率的贡献较低（剂量的0.649%，26.3% gCV）。给药4天内的总回收率被认为是完全的（超过90%）。尼达尼布的终末半衰期为10至15小时（gCV%大约为50%）。
转运
尼达尼布是P-gp的底物之一。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用参见【药物相互作用】。尼达尼布在体外显示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制剂。尼达尼布也非BCRP的底物。在体外仅观察到了对OCT-1、BCRP和P-gp具有较弱的抑制作用，其临床相关性较低。类似结果也适用于尼达尼布作为OCT-1底物时的研究。
暴露-应答关系
暴露应答分析表明在2期和3期研究中观察到的暴露范围和FVC的年下降率之间存在Emax样关系，EC50约为3-5ng/mL（相对标准误：54-67%）。
在安全性方面，尼达尼布血浆暴露量和ALT和/或AST升高之间的关系看似较弱。即使无法排除血浆暴露量为风险确定因素，实际给药剂量可能会更好的预测发生任何强度的腹泻的风险（参见【注意事项】）。
特殊人群中的群体药代动力学分析
尼达尼布在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中的药代动力学特性相似。基于在IPF和非小细胞肺癌（NSCLC）患者（N = 1191）中实施的群体药代动力学（Pop PK）分析和描述性研究的结果，性别（校正了体重）、轻中度肾损伤（通过肌酐清除率预估）、肝转移、ECOG体能状态评分、饮酒或P-gp基因型不影响尼达尼布暴露量。群体药代动力学分析表明，对尼达尼布暴露产生的中度影响取决于年龄、体重和人种（见以下描述）。根据临床试验中观察到的较高的个体间暴露量的差异，认为这些影响没有临床意义（参见【注意事项】）。
年龄
尼达尼布的暴露量随年龄呈线性增加。相对于中位年龄62岁的患者，AUCτ,ss在45岁的患者（第5百分位数）中下降了16%，在76岁的患者（第95百分位数）中增加了13%。该分析涵盖的年龄范围为29至85岁；大约5%的人群年龄超过75岁。基于PopPK 模型，与65岁以下患者相比，年龄≥75岁的患者尼达尼布暴露量增加约为20 - 25%。尚未在儿童人群中进行研究。
体重
体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。相对于中位体重为71.5 kg的患者，AUCτ,ss在体重50 kg的患者（第5百分位数）中增加了25%，在体重100 kg的患者（第95百分位数）中下降了19%。
人种
与高加索人相比，尼达尼布群体平均暴露量（校正了体重）在中国、中国台湾和印度患者中升高了33-50%，在日本人中升高了16%，在韩国人中下降了16-22%。
来自黑人个体的数据极为有限，但与高加索人处于相同的范围内。
肾损伤
根据933例IPF患者数据的群体药代动力学分析，轻度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n=116）肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。重度肾功能损害（肌酐清除率低于30 mL/min）的数据有限。
肝损伤
在一项关于本品的1期单剂量临床药代动力学研究中，对8例轻度肝功能损害受试者（Child Pugh A级）和8例中度肝功能损害受试者（Child Pugh B级）与17例肝功能正常的受试者进行了比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均暴露量，按照峰浓度（Cmax），比肝功能正常受试者高2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受试者高2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。对于中度肝损害受试者，按照峰浓度（Cmax），平均尼达尼布暴露量比肝功能正常受试者高6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受试者高7.6倍（90%CI：5.1- 11.3）。没有对重度肝功能损害受试者（Child Pugh C级）进行研究。
与吡非尼酮联合治疗
在日本IPF患者中实施的一项平行组设计研究中，对尼达尼布与吡非尼酮联合治疗进行了研究。24例患者接受了尼达尼布150 mg，每日两次，共28天的治疗。在13例患者中，在标准剂量的吡非尼酮长期治疗的基础上加入了尼达尼布治疗。11例患者接受了尼达尼布单药治疗。与单独给予尼达尼布相比，在吡非尼酮的基础上给予尼达尼布时，尼达尼布暴露量按AUC计下降至68.3%，按Cmax计下降至59.2%。尼达尼布对吡非尼酮的PK没有影响。由于联合暴露的时间较短以及患者例数过少，无法得出有关与吡非尼酮联合用药的获益-风险结论。

17贮藏

请保存于25℃以下。
请存放于儿童无法触及和看到的安全位置！

18包装

铝/铝泡罩包装。
30粒/盒、 60粒/盒。

19有效期

36个月。

20执行标准

进口药品注册标准JX20160186

1基本概述

【通用名称】巴氯 芬

【英文名称】Spinax、Lioresal, Baclofen

【药物别名】脊舒、 力奥来素、氯苯氨丁酸 , 巴氯芬

【中文别名】巴氯酚、贝康芬、贝可芬、和路行、利路行、氯苯氨丁酸、氯苯氨酪酸、巴克诺芬( γ-氨基丁酸类似物)、

【英文别名】Baclon、Baclospas、Gabalin、Gabalon、Neurospas、Spastin、Spastion

【药品分类】神经系统用药-抗帕金森病与其他运动障碍性疾病药-抗其他运动障碍性疾病药

2药理

1 本品为骨骼肌松弛药。机制尚不明，可能干扰兴奋性神 经递质释放，抑制脊髓突触间的传导。

2 药动学

2.1 口服从胃肠道迅速、完全吸收。口服后 1～3h，血浆浓度到达高峰，但个体差异较大。半减期为 3～4h。70%～80%药物以原形从小便排出，约 15%由肝脏代谢。

2.2 药理作用：Baclofen

巴氯芬

3适应症

用于改善锥体束损害造成的肌张力增高的痉挛症状、不同原因造成的痉挛性偏瘫和截瘫，如多发性硬化、脑血管病、脊髓损伤和脊髓炎后遗症、 儿童脑性瘫痪、破伤风、难治性呃逆；改善 Duchenne 肌营养不良症患者中十二指肠梗阻出现的反复呕吐；缓解三叉神经痛、 带状疱疹后神经痛，改善锥体外系损害后造成的肌强直如帕金森病、 迟发性运动障碍以及 Huntington舞蹈病的轻度改善。静脉注射后减少截瘫患者的残余尿。

4用法用量

从小剂量开始，日剂量5～10mg，分1～2次。可逐增剂量，最大日剂量为80mg，分3～4次，口服。

5禁用慎用

1.1 妊娠、癫痫、脑卒中、精神障碍、肺或肾功能不全者慎用。 1.2 有镇静作用，用药后驾车需注意。

1.3 停药前应逐渐减量。

1.4 对本品过敏者禁用。

6不良反应

本品可引起嗜睡、乏力、眩晕、恶心，呼吸抑制、心功能下降、共济失调及精神错乱(少见)，偶有尿潴留。肝、肾及呼吸功能差者慎用。

7药理毒理

脊髓部位的肌肉松弛剂。它抑制单突触和多突触兴奋传递，并可刺激γ-氨基丁酸（GABA）β受体而抑制 兴奋性氨基酸（如谷氨酸、天门冬氨酸）的释放，从而降低兴奋性，抑制神经细胞冲动的发放，有效地解除痉挛，但对正常 神经肌肉接头处传递无影响。

8相互作用

1.1 本品与其他中枢抑制剂或乙醇合用时，可增加镇静作用。

1.2 与三环类抗抑郁剂合用可加强本品作用，引起明显的肌张力过低。

1.3 与降压药合用使降压作用加强，因此降压药的剂量应适当调整。

1.4 帕金森病患者同时接受本品和卡比多巴左旋多巴治疗，有报道引起精神错乱、幻想和激动不安。

9制剂与规格

1 巴氯芬片：

1.1 10mg；

1.2 25mg。