1基本信息

中文别名:

英文别名:9-Fluoro-11,17-dihydroxy-16-methyl-21-((1-oxohexadecyl)oxy)pregna-1,4-diene-3,20-dione (11beta,16alpha)-;Brn 6031847;Palmitic acid, 21-ester with 9-fluoro-11beta,17,21-trihydroxy-16alpha-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione;Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 9-fluoro-11,17-dihydroxy-16-methyl-21-((1-oxohexadecyl)oxy)-, (11beta,16alpha)-;Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 9-fluoro-11-beta,17,21-trihydroxy-16-alpha-methyl-, 21-palmitate

1基本简介

中文名称：盐酸依伐布雷定

中文别名：盐酸伊伐布雷定;盐酸依法布雷定;3-[3-[[(8S)-3,4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,5-二氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐

英文名称：Ivabradine hydrochloride

英文别名：Ivabradine HCl; 3-[3-[[(8S)-3,4-Dimethoxy-8-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one hydrochloride; 3-[3-[[[(7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl]methylamino]propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-one Hydrochloride; 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl}(methyl)amino]propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one hydrochloride

2其他信息

CAS号：148849-67-6

沸点：626.9°C at 760 mmHg

闪点：332.9°C

蒸汽压：1.24E-15mmHg at 25°C

盐酸依伐布雷定

1基本介绍

中文名称甘氨酸亚铁

CAS NO.20150-34-9

中文别名

英文名称 Ferrous bisglycinate

英文别名

EINECS

分子式 C4H8FEN2O4

分子量 203.96

2甘氨酸亚铁的合成方法及应用

甘氨酸亚铁[Fe(Gly)2]为一种氨基酸螯合物，铁是血红蛋白、肌红蛋白、多种酶系的主要成份，在体内起着营养、免疫的重要作用。甘氨酸亚铁是营养性饲料添加剂，在饲料中为防治动物贫血症、获得最佳免疫水平、健康生长提供了一条高效、安全、简便的途径。与第一代（无机酸铁盐）和第二代（有机酸铁盐）相比，甘氨酸亚铁具有稳定性好，易吸收，无铁腥味，无胃肠刺激，无毒副作用，生物利用率高等特点，是最新一代补铁添加剂，能为畜禽同时补充铁和甘氨酸，提高动物适口性。

人体和动物体制造血红素、肌红蛋白和细胞色素都必须依赖铁，铁与人体和动物体内造血、携氧和产能等过程有直接关系。铁元素是人体和动物体所必需的微量元素之一，如果缺乏，则会引起缺铁性贫血。甘氨酸是氨基酸中分子量最小的一种氨基酸，因而甘氨酸螯合铁更容易被人和动物体吸收、利用。甘氨酸螯合铁不仅具有肠道吸收的最佳分子结构，而且还提供了造血和携铁所必需的甘氨酸。因此，甘氨酸亚铁是比较优良的补铁的化合物。

由于甘氨酸亚铁是一种螯合物，其结构比较复杂，难以确定，通过查阅文献[1]

，得知其结构可能如下：(N H2 CH2 COO) 2 Fe·2H2O

1 甘氨酸亚铁的合成与表征

现如今，甘氨酸亚铁的合成主要方法有复分解法、直接配位法、室温固相法等。而其表征本文介绍红外光谱法及紫外光谱法 1.1甘氨酸亚铁的合成 1.1.1复分解法

该方法提供了一种在水介质中，通过以甘氨酸钙螯合物与硫酸亚铁，或以甘氨酸亚铁硫酸盐螯合物与钙的氢氧化物或氧化物等4种复分解反应途径制备甘氨酸亚铁螯合物，反应中同时加人稳定剂或替代铁粉还原剂，使制得的产品中总质量分数为10％～27％，亚铁质量分数为5%—27%，亚铁质量分数为5%—25%，产物中含有较少的硫酸根离子。该方法具有能以工业规模生产，反应产物易分离等特点，操作工艺简单，成本低廉，产品质量稳定等优点。

1.1.2 直接配位法

此方法采用直接配位法及有机溶剂萃取法，以亚铁盐和甘氨酸为原料，在的水浴中反应合成甘氨酸螯合铁。

甘氨酸含量测定：凯氏定氮法[2]

，甘氨酸螯合铁中，只有甘氨酸是惟一的氮源，因此，用凯氏定氮法测定甘氨酸含量，方法简单，结果准确。甘氨酸螯合铁的测定曾尝试用高效液相色谱法，但是，流动相溶液以及洗脱过程可能会使甘氨酸螯合铁分解。

总铁含量测定：邻菲罗啉比色法(测定铁时要对样品用酸处理)。亚铁含量测定：硫氰酸盐分离，邻菲罗啉比色法。水分测定：恒重法

螯合物可在有机溶剂中沉淀析出，如果选择适当的铁源可以使游离金属离子溶于有机溶剂，就可以使螯合铁和游离铁分离，为进一步的提纯和检测提供可能．常见的亚铁盐有硫酸亚铁和氯化亚铁。不同配位比对甘氨酸亚铁的生成有着不同的作业，配位比即配位体与金属离子的摩尔数之比．它是影响金属离子与氨基酸配位反应的一个重要因素，配位比太小，不能形成稳定的环状结构，配合物不稳定；配位比太大，会造成氨基酸的浪费，不经济．因此，我们应研究能达到一定螯合程度的最小配位比，既保证产品成本，又能充分利用氨基酸，降低产品成本，使其能用于大规模工业生产。

1.1.3 室温固相法

室温固相法合成甘氨酸亚铁是新兴的合成方法,比起液相反应可以简化工艺。固相反应不仅不用使用溶剂，可以减少对环境的污染，而且反应选择性高，副反应少。目前,氨基酸微量元素螯合物的合成主要通过液相方法,它存在合成时间长,成本高,需要大量的碱液中和螯合时产生的氢离子,生成大量盐类等副产物,存在废液污染,纯化工艺复杂等缺点。而室温固相法刚好克服了这一缺点，使其能广泛应用于工业生产。

室温固相化学反应的发生起始于两个反应物固体界面的分子接触，接着发生化学作用，生成产物分子。反应物含有结晶水，在机械力作用(研磨)下，此时反应物内部或表层的结晶水可在反应物界面形成一层液膜，形成微表面液相区，这可以大大加快反应的进行。室温固相反应最大的特点在于反应温度降至室温或近室温，因而具有便于操作和控制的优点。此外还有不使用溶剂、高选择性、高产率、污染少、节省能源、合成工艺简单等特点。这些特点符合当今社会绿色化学发展的要求，因而越来越受到人们的欢迎。 1.2 甘氨酸亚铁的表征 1.2.1 红外光谱

甘氨酸的红外光谱在2 600 ~3 100cm- 1 有较强宽谱带, 这是NH3+ 的特征吸收峰, 而甘氨酸亚铁的红外光谱中无此吸收峰，说明甘氨酸亚铁中没有游离的NH3+, 同时，甘氨酸在2 100cm- 1 处有一个较强的吸收峰，这是 α—氨基酸的特征吸收峰，而甘氨酸亚铁中无此吸收峰。因此可以确定甘氨酸亚铁中没有游离的甘氨酸存在，由此可在实验中表征甘氨酸亚铁的产生。

1.2.2 紫外光谱

以二次水为溶剂，配置一定浓度的样品,用UV2762 紫外光谱仪先进行全程扫描，再在200～400 nm 波长范围内扫描，结果如图4 所示。由图4 可见，甘氨酸亚铁在200 nm 处有一紫外吸收峰，而甘氨酸没有紫外吸收峰。这可能是由于铁原子发生电荷跃迁，即铁原子4s 轨道上的1 个电子首先激发跃迁到了4p 轨道上，然后进行sp3 d2 杂化，使波长发生了变化，从而说明有络合物甘氨酸亚铁形成。

2 甘氨酸亚铁的应用

铁是人体必需微量元素之一, 是维持机体某些特殊功能的重要成分。缺铁使血红蛋白的 合成减少而导致贫血, 称为缺铁性贫血( IDA)[3] 国内已有东北农业大学的滕冰、韩友文等人研究了氨基酸微量元素螯合物作为饲料添加剂, 在动物饲养中显著提高了微量元素在小肠内的吸收, 提高其生物学效价。甘氨酸亚铁是一种螯合物, 与其它补铁强化剂相比较具有适口性好、副作用小、吸收率高的特点, 容易被人体吸收, 是一种较理想的铁营养强化剂, 对防止铁营养缺乏, 增进健康具有重要意义。

2.1 甘氨酸亚铁的作用机制 血红素，是血红蛋白分子上的主要稳定结构，是血红蛋白、肌红蛋白等的辅基。其核心是亚铁离子，具有携氧能力，维持人体各器官正常工作。

而人体血液中血红蛋白的浓度低于患者同年龄组、同性别和同地区的正常标准时，即为贫血，因此血红素的合成对人体健康来说有着重要作用。

合成血红素中最关键的一环是合成血红素所需要的催化剂——酶，ALA(σ一Aminolaevulinic acid)合成酶是血红素合成酶系中的限速酶，血红素对此酶有反馈抑制作用。

研究表明[4] ，当亚铁血红素的浓度为10 mol/L时可抑制ALA合成酶的合成，为10 ～10 mol/L时可抑制活性，而高铁血红素则是ALA 合成酶的强烈抑制剂。 酶反应体系中含有甘氨酸，加入硫酸亚铁后，整个反应体系与加入甘氨酸和硫酸亚 铁混合物组类似。酶反应体系的pH值为7. 2，极有利于形成氨基酸螯合铁，由此可以推测酶反应体系中形成了络阳离子型甘氨酸螯合铁。甘氨酸螯合铁的化学结构与血红素中卟啉环上的吡咯极为相似。故可作为竞争性类似物，与ALA 合成酶竞争结合调控位点，从而对ALA合成酶的活性有影响。

向酶反应体系中加入Fe2+，可增强ALA合成酶的活性。Vogel(1960)用取自缺铁鸭血液的研究表明，向体外酶反应体系中加入Fe2+ 能加强缺铁细胞合成血红素的能力，向反应体系中同时加入Fe2+ 和甘氨酸，对血红素合成的促进作用比单独加甘氨酸或Fe2+ 更强。

2.2 甘氨酸亚铁的功能与应用 铁缺乏症是人类常见疾病之一，包括铁减少、缺铁性红细胞生成和更为严重的缺铁性贫血，其中缺铁性贫血易发于孕妇和儿童。国际上对普通食品进行铁强化已进行了50 多年，通过强化提高膳食营养素含量已经被证明是一种行之有效的方法。 目前常用于食物强化的两种铁化合物是硫酸亚铁和非常细颗粒的元素铁[9 ] ，但是鉴于硫酸亚铁的胃肠道刺激、可促进脂质氧化和酸败等缺点，元素铁的吸收利用差，故使用上受到了限制。乳酸亚铁由于胃肠道刺激小，已被广泛应用于强化食品或保健食品，由于使用较高剂量时还有较浓铁腥味，影响口感。另外一些铁化合物，如正磷酸铁和焦磷酸铁，溶解性不 好，反应性差，也不容易被吸收[6 ] ，患者用药依从性差。国外研究证明，以甘氨酸亚铁的形 式补铁具有较好疗效[7 ] 。 由于甘氨酸亚铁片的主要成分为甘氨酸鳌合铁，具有良好的理化性质和生物活性，与其他的铁剂相比具有适口性好、副作用小、吸收率高的特点，容易被人体吸收。所含的铁受蛋白酶的保护，不与胃液中的盐酸和蛋白酶发生反应，稳定性好，可以更好地被机体吸收和利用，具有较高的生物利用度，从而使患者体内的铁元素达到较高水平，改善红细胞的生存环境，使红细胞更为饱满。这表明甘氨酸亚铁片能够为患者提供更易吸收的铁元素，治疗孕妇 缺铁性贫血疗效好，无明显不良反应，可在临床推广应用[11 ] 。 氨基酸铁是第三代铁源添加剂，具有生物学效价高、吸收率高、化学结构稳定、增强免疫力、利于环保等特点，是当前国内外研制和开发应用的热点。医学研究表明,氨基酸螯合铁在动物体内具有很高的生物学利用率，相当于同水平硫酸亚铁的125-185%。甘氨酸为分子量最小的氨基酸，甘氨酸亚铁在体内能更容易被吸收利用。

3 甘氨酸亚铁的应用展望

世界上约有20亿人受到某种程度铁不足的影响，不仅在世界上广大不发达地区，而且 在工业化世界也是这样。在许多国家中，平均40%或更多育龄妇女患有贫血，根据调查表明在学龄前儿童中也有相似的情况。在过去几年中，各国政府和非政府卫生组织强调了铁的重要性。据调查在埃及、约旦和黎巴嫩等国家中30%-50%育龄妇女患有贫血症。铁缺乏对生存、智能、生殖卫生和劳动生产率都有很大影响。在儿童中不可恢复的受损后果包括：婴儿期受损害的智能发展、学习障碍以及生长发育迟滞。人体吸收氨基酸很有效，在营养物质消化后通过肠壁的先后次序中，氨基酸排在前面，实际上所有氨基酸的95%被吸收。铁与氨基酸螯合使它在运输过程中以化合物整体形式被带着通过肠壁，从而能更好的被人体吸收。 多年来,各国研究人员一直在探求副作用小、生物利用率高的铁营养强化剂。氨基酸微量元素螯合物的研究与应用属于新兴的边缘学科——生物无机化学的研究范畴，作为药物或营养性添加剂的应用始于20世纪80年代。20多年的研究表明：氨基酸螯合物具有化学性

能稳定、生物效价高、无毒无刺激性、适口性好、增强人体免疫功能等特性，还可减少与其它微量元素的拮抗，提高人体抗应激能力。氨基酸螯合铁可以有效的预防缺铁性贫血的发生[10 ] 。 铁的氨基酸的螯合物在十几年来被广泛应用在食物的铁强化和缺铁性贫血的治疗中，包括甘氨酸亚铁(FeBC)、甘氨酸铁(FeTC)、盐酸甘氨酸亚铁等等，其中甘氨酸亚铁的研究和应用最为普遍[5]。氨基酸螯合铁强化食品目前并不是很普遍，由于目前还缺少大规模的人群干预试验，其对各个年龄段人群的补铁效果还有待进一步的研究。 甘氨酸亚铁是甘氨酸与铁经过化学配位技术而合成的一种全新优质铁剂。医学研究表明甘氨酸亚铁能解决动物缺铁引发的临床症状, 目前被认定为动物最佳的补铁产品。近年来, 国内外企业竟相研发甘氨酸亚铁, 但由于独特的结构和制备工艺, 致使各家产品质量参差不齐, 同时缺乏合适的质量检测方法, 从而限制了其在实际生产中的应用。我们应注重对生产方法和制备工艺的改良，努力使其能实现大规模生产。 微量元素铁在人体中发挥着非常重要的生理调节功能[8 ] ，对人类的健康起着举足轻重的作用。开发甘氨酸亚铁食品对人类的健康、安全与营养保健等都有十分重要的意义。甘氨酸亚铁食品的开发还是有很广阔的前景，在今后开发研究中尽量结合食品营养、食品工艺、生物技术、医学等各因素综合开发，其新的开发途径有待于人们进一步的研究。

参考文献

【1】张大飞，照日格图，乌 云等. 固相法合成甘氨酸亚铁络合物及其表征［J］．内蒙古师范大学学报(自然科学汉文版)，2007 年5 月，第36 卷第3 期

【2】胡君峰，赵素梅．食品质量分析与检验探析[J ]． 商业流通.

【3】白 洁，劭宗鸿.铁代谢异常和缺铁性贫血[J].中华血液学杂志：2002年 23( 11) : 614- 615

【4】周桂莲，韩友文，滕 冰等. 氨基酸螯合铁对血红素合成的影响[J]. 营养学报:2002年，第24卷第2期

【5】胡 静，朴建华．铁强化食品研究进展[J]．中国食品卫生杂志，2009，19(3)：276—280．

【6】靳雅笙，赖建强，赵显峰等. 甘氨酸亚铁改善大鼠营养性贫血的效果评价[J ].卫生研究：2005年5月，第34卷第3 期：344-346.

【7】闫翠香，丁新泉. 富铁食品的开发及应用前景[J ]. 广东微量元素科学：2011年，第18卷第8期

【8】朱关珍，何晓明. 化工网刊蛋白琥珀酸铁治疗孕妇缺铁性贫血30例[J ]. 中国新药杂志：2000年，第9卷第9期

【9】许丽，韩友文，滕冰. 甘氨酸螯合铁_蛋氨酸螯合铜预防仔猪贫血效果的研究[ J ]. 饲料工业，2001年. 第22卷第11期 hghx.globalbuy.cc。

【10】马黎琼. 甘氨酸亚铁片治疗孕妇缺铁性贫血的疗效[J ]. 药学服务与研究: 2008年6月: 183-186