神经递质是在神经元，肌细胞或感受器间的化学突触中充当信使作用的特殊分子，他们大都是分子量较小的简单分子，是生物学上重要的内源性化学信使，谷氨酸就是其中的一种，谷氨酸属于兴奋性递质与学习，记忆，神经系统发育等某些疾病有关，广泛存在于哺乳动物的中枢神经系统、脑组织和体液中。ICE团队利用液相色谱质联用法对谷氨酸检测进行方法学验证，通过检测动物模型与对照组小鼠体内的神经递质含量，来比较两者含量的差异性，确定谷氨酸的含量变化与某些神经疾病的相关性。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务。

爱思益普疼痛动物模型包括： 慢性坐骨神经缩窄性损伤模型（CCI，（大鼠/小鼠） 坐骨神经分支选择性损伤结扎模型（SNI，大鼠/小鼠） 脊神经选择性结扎模型（SNL，大鼠/小鼠） 完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛模型醋酸扭体（大鼠/小鼠） 内脏痛模型（大鼠）研究内容脑缺血模型低氧无糖（OGD）模型化学损伤模型动物局灶性脑缺血模型（MCAO）全脑缺血模型（1）脑缺血模型MCAO大脑中动脉栓塞实验目前我们采用线栓法进行大小鼠(C57♂26-30g、SD♂240-270g)造模，线栓从颈外动脉插入颈总动脉后再进入颈内动脉，最后到达颅内。栓塞时间60-120min，再灌注24h。（2）MCAO大脑中动脉栓塞实验（大鼠）（3）MCAO大脑中动脉栓塞实验（小鼠）

在电生理hERG试验中，经常会出现药效减弱的情况。其中一种原因是因为有些药物的稳定性较差，配制完成后静置一段时间就会发生降解而引起了药效变化，不仅导致药效减弱而且会引起药物变质生成有毒物质。影响药物稳定性有很多因素，例如光照，温度，湿度等等都会影响药物的稳定性。所以药物的稳定性对药品的安全性至关重要。预测药物制剂的有效期，既能减少药物的损耗，也能保障药物的安全有效。我们利用供试品分析考察了某种药物的稳定性，首先配制出三个不同浓度的制剂，仪器分析合格后在室温遮光条件下放置6h后，再次取样检测分析，测得0.30 μM制剂中浓度均值为0.25 μM，准确度偏差为-16.67 %；3.00μM制剂浓度均值为2.57 μM，准确度偏差为-14.22%；30.0 μM 制剂中浓度均值为29.67 μM，准确度偏差为-1.11%；结果表明这种药物低中浓度稳定性均不合格（判定标准为RE%<10%），需现配现用进行试验，供试品分析对药物的稳定性评价，具有至关重要的作用。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务。

在药物研发过程中，降低高损耗率是制药公司的首要目标。建立药物安全性评价筛选模型，有助于了解候选药物的安全性，减少高损耗率，同时实现药物疗效与潜在不良反应之间的平衡。据估计，大约75%的药物不良反应（ADRs）是剂量依赖性的（A型），可以根据候选化合物的药理学特征（A ADRs）进行预测。A ADRs可分为主要效应与次要效应，主要效应与化合物对其预期靶标的作用有关，而次要效应是由于与主要靶标以外的靶标的相互作用（即脱靶效应）。而脱靶效应往往会导致ADRs，因此，在药物研发早期阶段，对候选药物进行体外药理安全性分析，有利于降低临床研究中的ADRs。同时，在药物研发早期阶段识别脱靶倾向，也有助于制定策略来改进候选药物。脱靶效应可能会导致不良反应或药物研发中断，而体外药理学安全性分析可以检测药物不良反应、预测药物潜在风险和评估药物安全范围。我们根据AstraZeneca，GlaxoSmithKline，Novartis和Pfizer共同建议的检测脱靶效应的44个早期药物安全性靶点，另外增加了46个与中枢神经系统、心血管系统、代谢、免疫等与不良反应相关的重要靶点，发展成目前90个靶点的安全性评价筛选模型。SafetyMax90为临床前候选化合物（PCC）优化提供数据，识别脱靶效应，有利于筛选药物，对候选药物ADRs进行评估与改进。我们通过功能活性筛选的方法评价化合物对靶点的激动或抑制作用，从而评估化合物的安全性，为化合物的后期研究提供参考依据，使客户能够快速、准确地评估、预测和缓解药物ADRs的潜在风险，尽早识别不安全的化合物，并设计、筛选出更好的候选药物，增加上市药物的可能性。图2 爱思益普mini-safety panel安全靶点和验证（部分）北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务

DDR(DNA损伤反应)是一个由蛋白质磷酸化驱动的信号转导通路，而ATR在其中起主导作用。 ATR(共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶)是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)相关激酶(PIKK)蛋白家族的成员，主要参与DNA单链断裂修复。当细胞内有DNA复制压力或DNA损伤产生时，ATR与其配体ATRIP结合并被招募到损伤区域，同时自身发生自身磷酸化并被激活，从而引发一系列级联反应，磷酸化相应的下游蛋白Chk1和Chk2等,调节细胞周期各个检查点,引起细胞周期阻滞,使DNA损伤得以修复。ATR在维持基因组的稳定性中起到至关重要的作用。由于肿瘤细胞的多种DNA修复通路存在缺陷，因此相对于正常细胞，肿瘤细胞更依赖ATR修复通路并对ATR抑制剂更加敏感。ICE目前提供包含ATR靶点在内的多种DDR靶点的检测服务。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务。

一 Social Defeat模型研究背景：社交挫败抑郁，也称为社交心理障碍，表现为与人交往时（尤其是大众场合下），会不由自主地感到紧张、害怕，以致手足无措、语无伦次，严重的甚至害怕见人，常称为社交恐惧症、人际恐怖症。其中有些人主要表现为对异性的恐惧，称为异性恐惧症。在社会交往中想象成功的体验少，想象失败的体验多，缺乏自信，总认为自己不行，缺乏交往的勇气和信心。社会交往中过多地约束自己的言行，以致无法充分地表达自己的思想感情，阻碍了人际关系的正常发展等。随着人类文明的进步以及生活节奏的加快，越来越多的人受到不良情绪带来的负面影响，因此建立用于研究抑郁症的模型是研究精神心理学问题的重要基础。由于以下原因Social defeat模型被人们认为是可靠且可重复性的抑郁模型：1.实验周期较短，实验的稳定性和可重复性较高。2.可以较好的同时满足疾病同源性，表象一致性，药物可预见性。3.社会挫败应激的影响可以持续一个月，因此筛选抗抑郁剂和评估阳性药引起生理变化时,可以在 10d模型后连续给药观察，这样不会因造模过程中给药带来的外伤刺激影响模型的成败。二 Social Defeat模型建立：1、雄性ICR小鼠单笼饲养1-2天，用C57小鼠对其进行攻击性筛选：从C57放入ICR鼠笼中开始计时，记录ICR小鼠的攻击潜伏期以及3min内ICR小鼠攻击C57小鼠的次数，连续筛选3-4天；2、筛选出ICR中至少连续3天攻击潜伏期＜60s且攻击次数＞2的ICR小鼠参与后续建模；3、筛选出的ICR小鼠放进改造过的大鼠笼至少24h，然后将参与建模的C57小鼠放入鼠笼中ICR一侧，让ICR小鼠攻击C57小鼠10min，10min后将C57小鼠放在鼠笼分隔出的另一边24h，两只小鼠中间用带孔的隔板隔断；4、第二天C57小鼠交换一个ICR鼠笼，继续上述操作，连续10天；5、第11天，对建模后的动物使用社交回避实验筛选易感小鼠，同时对建模成功的小鼠检测其抑郁样行为——悬尾实验，2%蔗糖偏好实验；三 Social Defeat模型检测方法1、悬尾测试1）实验开始前所有实验动物均在测试环境下适应1h；2）使用医用纸胶带在距小鼠尾尖2cm处将小鼠悬挂到实验设备上；3）记录动物从挂上仪器开始，6min内的状态；并对后4min的小鼠静止不动时间进行统计分析；2、糖水偏好测试1）配制2%浓度的蔗糖溶液，在单笼饲养的小鼠笼上分别放置一瓶糖水和一瓶白水；2）24h后将鼠笼上的白水和糖水交换位置，避免产生位置偏好；3）24h后，糖水适应性饲养结束；每只小鼠禁水禁食24h；4）重新配制糖水，并在给水前称量白水和糖水的质量；5）每只小鼠分别给一瓶糖水和白水，不给予饲料；6）24h后再次称量白水和糖水的质量，计算糖水减少量占总水量减少量的百分比作为糖水偏好率。四 结果分析通过悬尾试验、糖水偏好试验评价小鼠抑郁样行为。在糖水偏好实验中，模型组与正常组相比糖水消耗率存在极显著差异，反映出在造模后模型组小鼠出现了快感缺失，而阳性药和待测化合物均可带来明显改善。在悬尾试验中模型组与对照组的不动时间相比具有显著差异，反映出在造模后模型组小鼠出现了绝望行为，而阳性药和待测化合物亦可带来明显改善。快感缺失与绝望行为是抑郁症的两大主要症状。同时，使用ELISA法测定不同脑区内MAO(单胺氧化酶）的含量，结果显示在黑质、海马和中缝背核等脑区，模型组的MAO-A和MAO-B的表达量都出现显著上升，而阳性药和待测化合物能起到改善作用北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务

2023年2月7日，武汉睿健医药科技有限公司（简称“睿健医药”）与北京爱思益普生物科技股份有公司（简称“爱思益普”）签订战略合作协议。双方将围绕化学诱导领域的靶点发现与鉴定、全新结构化合物的功能验证，以及复杂类器官平台的药物筛选服务等领域开展全方位战略合作。 左：爱思益普创始人、总经理李英骥博士右：睿健医药联合创始人、CEO魏君博士 作为聚焦新一代化学诱导细胞疗法的创新平台型Biotech，睿健医药将“AI+化学诱导”应用于细胞功能的精细改造，少数种类的化学小分子组合就能完成工业量级细胞的高效转化。通过多平台模块化灵活融合的方式，睿健医药打造出以核心数据平台为中心的多药物形式、多管线、多驱动的创新研发模式，其中最为核心的是“化合物-蛋白靶点-组织发育-疾病治疗”的多维度整合数据库，对于揭示人类发育图谱的关键分子与靶点，明确疾病治疗机理具有重要意义。 正是基于全新的研发生态系统，睿健医药正式运营四年时间就完成了数条研发管线的布局，具有极大的平台延展性。除面向帕金森疾病、脊髓损伤、脑卒中等神经退行性疾病的细胞药物外，公司还在视神经病变、糖尿病视网膜病变、肌萎缩侧索硬化，肝脏代谢等领域探索多形态药物治疗的可能。 在此过程中，睿健也积累了具有独立成药可能性的全新结构化合物；此外，睿健也搭建了完善的自主知识产权的化学诱导类器官体系，这一体系可以为包括中枢神经系统，心血管系统在内的多种药物提供综合的筛选和验证平台。睿健医药也凭借这一独特平台与多家合作机构构建了多种疾病特异性类器官库。 作为国内领先的新药研发生物学创新CRO企业，爱思益普可以提供创新药研发所需的一站式生物学服务，包括体外体内药效评价、DMPK、早期成药性评价等，并重点打造了国内最大的药物体外筛选中心、不可成药靶点评价中心、神经生物学平台、以及体外安全性评价中心。 爱思益普构建了超过100种离子通道，150多种GPCR，超过1000种激酶和酶学靶点以及40多核受体筛选细胞系及验证方法，涵盖了大部分成药性靶点。同时，围绕“不可成药”靶点，布局了PROTAC、分子胶等领域，掌握了蛋白表达制备、生物物理学方法、酶学复合体检测方法、细胞系编辑、DMPK及体内药效、蛋白晶体结构解析、蛋白质组学等多项技术。另外，爱思益普是国内药物安全性体外评价和策略研究的先行者，在国内率先推出的脱靶效应筛选Safety Panel，覆盖90个与安全性相关的靶点，这些服务都被国内外客户广泛使用并取得了较好的声誉。双方团队合影 睿健医药联合创始人、CEO魏君博士表示：作为小型Biotech的创始人，我们深知创新药的研发与商业化是在与时间赛跑，差异性平台的搭建是一个长期持续的过程，这也是Biotech的能够快速发展的焦点。睿健医药在利用化学诱导方法重塑细胞功能，专注于转录调控型小分子的设计和挖掘；爱思益普则拥有国内最丰富的药物靶点筛选平台，双方在多个层面高度互补。在目前创新药发展更加关注源头创新的趋势下，我们很高兴与拥有独特平台的爱思益普达成战略合作，相信能够通过优势互补共同推进双方业务进展。 爱思益普创始人、总经理李英骥博士表示：目前创新药处于技术爆发期，除了传统的小分子药，抗体、多肽、PRORTAC、ADC、小核酸、基因治疗、细胞治疗等新技术层出不穷。爱思益普是专注于创新药一体化生物学研究的CRO公司，深刻理解创新性生物学平台和技术对创新药研发的意义，也搭建了多体系的新药靶点验证和筛选、药效学评价及成药性研究的一体化平台。睿健医药是一个以“AI+化学诱导”定向分化为特色的干细胞新药研发Biotech，具有特色的技术和鲜明的特点。我们很荣幸能与睿健医药这样技术鲜明的创新药企业达成战略合作，期待未来在新分子筛选及药效学评价领域能够与睿健医药深度合作，帮助加速新药管线的推进效率，降低成本。相信双方的技术互补，能够创造出更有特色的产品。 关于睿健医药睿健医药是全球首家将“AI+化学诱导”应用于细胞特定功能改造的国际化Biotech公司，由国际化的资深科学家团队和MNC高级管理专家于2017年8月在中国创立，并在丹麦和新加坡建有创新和运营团队，其临床团队也是2022年度国家临床医学最高奖“华夏医学奖”获得者。利用独有的化学诱导组学数据库及化学小分子库，睿健医药建立了丰富的药物管线，旨在为神经退行性疾病、失明等“无法治愈”的疾病探索提供全新的“可治愈”方案。 睿健医药同时还储备了包括全新结构化合物，工程化核酸在内的多个平台，为疾病治疗提供前瞻性的方案。此外，睿健基于独特的化学诱导平台还搭建了多种中枢神经及心血管类器官平台，这一独特平台能为更多的创新药企提供药物筛选的全新舞台。 关于爱思益普北京爱思益普生物科技股份有限公司2010年成立，专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域拥有领先的生物学和药理学研究技术，是创新型CRO+的探索者。爱思益普关注新药研发企业对速度、效率和成本的需求，用专业的技术和高效的沟通帮助客户提高新药研发的效率。 爱思益普2022年完成过亿元B轮融资，在北京、上海、徐州和贵阳设有实验室和商务中心，目前实验室面积超过11000平方米，超过350名员工，仪器设备投入超过1亿元。爱思益普建立了强大的技术团队，其中博士近20名，硕士以上占比超过40%。2人入选北京市“海聚工程”海外高层次人才及北京市特聘专家；亦庄“亦麒麟”创业领军人才。是国家高新技术企业，中关村高新技术企业。2016年被认定为北京经济技术开发区“企业研发机构”和“公共技术服务平台”；2018年获得“德勤-亦庄高科技高成长20强”；2021年获北京市科委平台重大项目支持；2021年被认定为北京市企业科技研究开发机构；2022年获得北京市“专精特新”中小企业。 截至目前，爱思益普为600家以上的国内新药研发机构提供服务，得到客户广泛好评；每年有数百个项目进行新药临床研究（IND）申报，多个项目通过NMPA的现场核查。   

心脏复极毒性（QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速）是严重而广泛的不良反应，撤市的药物中1/3由于药物致心律失常不良反应导致。抑制hERG钾通道，是致心律失常毒性的主要原因。2005年颁布的ICHS7B要求所有申报阶段的供试品必须有对hERG抑制率的数据，cFDA（NMPA）的“药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则”（2014）也有相应规定。 hERG作为评价药物致心律失常毒性的主要指标，敏感性和特异性都存在比较严重的问题，因此，2013年FDA开始推动综合性体外致心律失常评价（CiPA, Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay）。CiPA包括四个核心环节：（1）心脏多种离子通道评价（2）动作电位的计算机虚拟重建（3）iPSC诱导分化心肌细胞模型（4）临床心电图评估。 ICH关于CiPA的时间计划表：2020年6月，将以ICHS7B Q&A的更新形式推出。爱思益普体外心脏安全性评价服务1. 心脏多离子通道作用研究2. 干细胞诱导分化心肌细胞动作电位3. 浦肯野纤维动作电位

一．模型背景精神分裂症是一种慢性衰弱性神经精神疾病，影响着全球约1%的人口。症状分为三类：积极（包括听觉和视觉幻觉、妄想、概念混乱和思维障碍）、消极（情绪迟钝、社交退缩、快感缺乏、意志丧失、思想和言语内容匮乏）和认知功能障碍。精神分裂症是一种非常严重的精神疾病，给家庭和社会带来了沉重的负担。目前的研究主要是给予SD大鼠 NMDA 受体拈抗剂快速阻断受体功能，而引起异常行为，如活动增多、刻板行为、社会功能障碍、感觉运动门控障碍、以及学习和记忆功能障碍等。用典型抗精神病药物只能改善部分症状，其代表药物有氯胺酮、PCP、MK-801。其中MK-801可以模拟精神分裂的阳、阴性症状。二．造模方法1.SD大鼠环境适应适7天；2.大鼠在第8-13天腹腔注射MK801，连续6天；3.第14-18天测定PPI（提前适应PPI）、高架十字迷宫、旷场试验；4.在第35-37天给予阳性药Risperidone，连续3周；5.在测定PPI、高架十字迷宫、旷场试验。三．数据展示1.矿场检测结果2.高架十字迷宫检测结果3.前脉冲抑制检测结果4.结果评价l旷场试验结果：Fig.1显示，与Control组相比，Model组运动总距离明显提高，穿过中心区域的次数明显增加，有显著差异（P<0.001）；给药后与Model组相比，Risperidone组运动总距离明显降低，穿过中心区域的次数明显减少，有显著差异（P<0.001）；l高架十字迷宫结果：Fig.2显示，与Control组相比，Model组运动总距离明显提高（P<0.001），进入闭臂的次数有明显增加（P<0.01），有显著差异；给药后与Model组相比，Risperidone组运动总距离明显降低（P<0.001），进入闭臂的次数明显减少（P<0.01），有显著差异；lPPI（前脉冲抑制）结果：Fig.3显示，与Control组相比，Model组前脉冲抑制明显减弱甚至消失，Risperidone给药后，前脉冲抑制得到明显恢复（P<0.001）。综上所述：通过行为学检测发现MK801诱导的精神分裂模型建立成功；检测发现阳性药Risperidone对精神分裂疾病有一定的疗效。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务

活体成像一般是指生物体处于活体状态下, 在细胞和分子水平上应用多种成像模式对各种生物行为进行定性和定量分析研究的一种新技术。活体动物体内光学成像( optical in vivo imaging) 主要采用生物发光( bioluminescence)与荧光发光( fluorescence)两种技术。在肿瘤研究中，采用活体成像技术不仅能够直观的检测活体动物体内肿瘤的生长及转移还可以通过荧光素酶的修饰来检测细胞在体内的定位及增殖情况；进而在胃癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌的临床诊断、治疗、疗效判断及抗肿瘤药物研发等方面发挥越来越重要的作用。具体情况如下：北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务。