体外药理学分析的主要优势1，可以在早期阶段识别出脱靶作用，并可以在结构-活性关系（SAR）研究中优化2，可以预测在体内安全药理学研究，毒理学研究或临床试验中可能遗漏的临床副作 用：例如，与5-羟色胺（5-羟色胺）受体2B（5-HT2B）激动剂引起的瓣膜病3，可以对包括代谢产物在内的大量化合物进行临床药物不良反应（ADR）相关靶标 的低成本体外测试4，可以在药物发现的早期阶段对代表性的化学系列进行测试，以寻找最佳先导化合 物和候选药物5，与体内毒理学研究相比，可以在更短的时间内获得脱靶效应的结果和潜在解释6，以最少或没有脱靶活性进入研发阶段的化合物，需要进行的体内安全性研究较少， 因此可减少研发延误，减少使用的动物模型并降低成本功能测定的优势：与功能相关，数据准确性高 • 不论化合物与靶标的任何位置结合，都能够确定最终效应 • 能够区分不同的作用方式（MOA，激动效应，拮抗效应） • 更适合对具有多个结合位点的复杂靶标（例如离子通道） • 能够直接测量激动剂EC50 结合测定 ：无法区分功能，阳性结果需要功能验证 • 仅测定在靶标上结合的单个确定的位点 • 无法区分作用方式（即激动剂与拮抗剂或阻断剂） • 对具有多个结合位点（例如离子通道）的复杂靶标需要进行多种测定 • 可能会错过高效，低亲和力的激动剂

GPCR是一类重要的成药性靶点，超过800个成员，是最大的成药性靶点家族。FDA批准的药物中，超过25%的药物作用于GPCR靶点。 根据下游信号差异，爱思益普建立了基于荧光的多种筛选方法和平台，已经构建和正在优化的GPCR受体超过130个，并正在快速扩大，可以按客户需求定制。研究内容GPCR是一类重要的成药性靶点，超过800个成员，是大的成药性靶点家族。FDA批准的药物中，超过25%的药物作用于GPCR靶点。根据下游信号差异，爱思益普建立了基于荧光的多种筛选方法和平台，已经构建和正在优化的GPCR受体超过130个，并正在快速扩大，可以按客户需求定制。图1，爱思益普GPCR靶点药物开发能力布局 GPCR Receptor stable cell lines at ICEA1GCGR5-HT1AGPR52A2AGLP-15-HT1BGPR81A2BmGLP-15-HT1DGPR84A3rGLP-15-HT1EGPR55Alpha 1AGLP-25-HT1FGPR75Alpha 1BGIP5-HT2AGPR183Alpha 1DH15-HT2BAT1Alpha 2AH25-HT2CAT2Alpha 2BH35-HT4ANPY1RAlpha 2CH45-HT4BBDKRB2Beta 1M15-HT7AC5AR1Beta 2M25-HT7BNPFFR1 Beta 3M35-HT7DNPFFR2CB1M4SSTR1PTAFRCB2M5SSTR2GABAB(1a)CCR1deltaSSTR3mGlu5CCR2kappaSSTR4CysLT1CCR3muSSTR5MC1CCR4muAVPR1A MC4CCR5muAVPR1BNK1CCR6NOPAVPR2MT1CCR7NOPS1P1MT2CCR8NOPS1P2TAAR1CCR9ADP1S1P3SMOCCR9BDP2S1P4NK1CXCR1EP1S1P5NK2CXCR2EP2LPA1NK3CXCR3EP3LPA2CASRCXCR4EP4LPA3OX1CXCR5FPLPA4OX2CX3CR1TPLPA5GnRHD1IPFPR1CCK1D2LP2Y12FPR2CCK2D2SD4ETAETBD3D5图2 爱思益普已经构建的GPCR靶点图3 GPCR抗体筛选平台

爱思益普拥有经验丰富的免疫团队，可以体外分离、诱导分化多种免疫细胞（T, B淋巴细胞, NK, DC, Macrophage,Monocyte等），建立了多个炎症或自发免疫疾病的体外免疫细胞和全血模型;同时也拥有成熟的神经免疫平台，可以体外分离、诱导分化多种神经细胞（小胶质细胞，星形胶质细胞，神经元，DRG等），此外也可以为合作伙伴提供灵活的定制化服务。

GABAA受体是由五个亚基组成的跨膜受体，五个亚基围绕形成离子通道。每个亚基包含四个跨膜域，N-和C-末端都在细胞外。GABAA受体存在于神经元的细胞膜上，大部分该受体处于突触后膜上。GABA是GABAA受体的内源性配体，结合时可使受体通道开放。当GABA与受体结合时，受体在细胞膜上发生构型改变，通道孔打开，氯阴离子可顺着电势和浓度梯度通过离子通道。由于大多数神经元上的氯离子的翻转电位在细胞膜静息电位附近，或略低于静息电位，GABAA受体的激活可以使静息电位更加稳定，甚至使细胞超极化，以至于弱化了激动性神经递质的去极化效果和产生动作电位的可能。因此，该受体主要发挥抑制性作用，减少神经元的活动。在人体中，包含以下亚基：六种α亚基(GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6)三种β亚基(GABRB1, GABRB2, GABRB3)三种γ亚基(GABRG1, GABRG2, GABRG3)一种δ亚基 (GABRD)一种ε亚基(GABRE)一种π亚基(GABRP)一种θ亚基(GABRQ)爱思益普建立了表达多种亚基组合的GABAA1-A6通道，提供与麻醉，抑郁症等相关的药物筛选服务。爱思益普GABAA细胞系相关技术文章

爱思益普围绕从靶点到临床候选分子（PCC）的发现，致力于建立靶点确定和验证，先导化合物发现和优化到临床前候选分子确认一系列过程中必须的生物学筛选评价验证平台。爱思益普的核心优势是靶点验证和筛选技术和特色的成药性评价技术平台。爱思益普围绕从靶点到临床候选分子（PCC）的发现，致力于建立靶点确定和验证，先导化合物发现和优化到临床前候选分子确认一系列过程中必须的生物学筛选评价验证平台。爱思益普的核心优势是靶点验证和筛选技术和特色的成药性评价技术平台。  爱思益普的主要技术平台包括： 1. 靶点验证和构建：依托强大的新靶点开发能力，专注于“不可成药靶点”的筛选技术，对全新靶点的验证，评价，筛选方法建立，解决FIC和BIC客户面对创新性的挑战性难题。 2. 筛选中心：靶点库和药物筛选平台全面的靶点覆盖（1500+），多样化的筛选技术和方式； 3. 成药性评价ADMET平台：酶学和激酶Panel（KinomeMIN  WT Panel80/KinomeMED WT Panel217/ KinomeMAX  WT Panel330/KinomeFULL  Panel416）；Safety Panel（SafetyOneTM 44/ SafetyMaxTM 90）；Tumor cell panel（个性化定制）；基于疾病的系统的靶点Panel；心脏安全性评价Panel (CardiacOneTM)；ADME Package探索性PK 4. 肿瘤和免疫药物发现平台 5. 中枢神经系统药物发现平台 6. 心血管系统药物发现平台

爱思益普围绕从靶点到临床候选分子（PCC）的发现，致力于建立靶点确定和验证，先导化合物发现和优化到临床前候选分子确认一系列过程中必须的生物学筛选评价验证平台。爱思益普的核心优势是靶点验证和筛选技术和特色的成药性评价技术平台。  爱思益普的主要技术平台包括： 1. 靶点验证和构建：依托强大的新靶点开发能力，专注于“不可成药靶点”的筛选技术，对全新靶点的验证，评价，筛选方法建立，解决FIC和BIC客户面对创新性的挑战性难题。 2. 筛选中心：靶点库和药物筛选平台全面的靶点覆盖（1500+），多样化的筛选技术和方式； 3. 成药性评价ADMET平台：酶学和激酶Panel（KinomeMIN  WT Panel80/KinomeMED WT Panel217/ KinomeMAX  WT Panel330/KinomeFULL  Panel416）；Safety Panel（SafetyOneTM 44/ SafetyMaxTM 90）；Tumor cell panel（个性化定制）；基于疾病的系统的靶点Panel；心脏安全性评价Panel (CardiacOneTM)；ADME Package探索性PK 4. 肿瘤和免疫药物发现平台 5. 中枢神经系统药物发现平台 6. 心血管系统药物发现平台

爱思益普建立了完善的靶点验证和方法学构建开发平台，助力基于新靶点的研究和化合物筛选。 对于全新靶点，爱思益普建立了从头合成的蛋白表达能力，结合SPR（Biacore 8K等）平台，提供完整的新靶点验证筛选能力。研究内容爱思益普投入数千万元，建立了支持生物学一体化完整的设备平台。（1）支持蛋白研究的设备（2）支持自动化和高通量筛选的平台（3）分子生物学研究设备（4）细胞学研究设备（5）离子通道研究（6）多功能读板机（7）分析仪器

表观遗传（Epigenetics）是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变可在生物体发育和细胞增殖的过程中稳定遗传给后代。其主要分子机制有：DNA甲基化、非编码RNA调控、组蛋白修饰、染色质重塑等。随着表观遗传学的深入研究，与其相关的疾病得以了解甚至攻克，极大推进了疾病研究和药物研发进程。表观遗传靶点是近十年以来出现的左右希望的一类成药靶点，这些靶点不仅与肿瘤学研究相关，而且对代谢、神经、炎症、心血管疾病研究也存在潜在影响。爱思益普专注新药靶点，助力新药发现。目前，已经构建多个靶点的药物筛选体系。图1.表观遗传相关靶点展示图图2.表观遗传相关靶点数据展示图

一．模型背景肺纤维化疾病病变主要侵犯肺间质和肺泡腔，包括肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞、基底膜以及血管、淋巴管周围的组织，最终引起肺间质的纤维化，导致肺泡及毛细血管功能的丧失。间质性肺炎和肺纤维化是对同一类疾病的不同描述方式，间质性肺炎是病理学上的一个分类名称，而肺纤维化是在影像学和临床使用的疾病名称。目前特发性肺纤维化（IPF）的发病机制仍不明确，目前公认的发病机制理论假说是上皮细胞假说。上皮细胞损伤导致炎症介质的分泌，并触发血小板活化，从而增强血管通透性，以募集白细胞。这些炎症细胞释放促纤维化细胞因子，如TGF-β1，介导成纤维细胞的活化和募集，以及它们分化成肌成纤维细胞，并随后释放细胞外基质（ECM）成分以促进伤口愈合。生理条件下，纤维生成是对组织损伤的反应，并形成伤口修复过程的一部分，参与恢复稳态。伤口修复通常由上皮损伤引起，导致凝血和炎症级联反应的激活。这反过来导致成纤维细胞的激活、募集和增殖，这些细胞负责ECM成分的释放。在最后的重塑阶段，伤口区域得到了修复，恢复了正常的组织结构和结构完整性。在与IPF相关的纤维化过程中，伤口修复过程的任何阶段都可能发生失调，导致瘢痕组织的不可逆积累。一．造模方法本研究选用SD大鼠或者C57小鼠，通过博来霉素(5mg/kg)或者脂多糖(5mg/kg)气管内给药，建立特发性肺纤维化模型；检测阳性药吡非尼酮及化合物对特发性肺纤维化大鼠的影响。造模方法：1.麻醉动物，仰卧固定于实验台上；2.颈部去毛后碘伏消毒，切开皮肤，逐层暴露气管；3.将微量注射器经两气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，回抽无阻力后，注入LPS溶液或者BLM溶液；4.手术完毕后迅速将动物直立、旋转，使药液在肺内分布均匀；5.动物清醒后常规饲养，注意术后护理；6.给予阳性药吡非尼酮。检测结果：一．结果分析检测指标：检测动物血清中NO含量、检测动物血清中IL-1β含量、肺组织病理学HE染色、肺组织病理学Masson染色、肺系数、肺组织湿/干重1.肺组织病理学HE染色：在Day21和Day28时，与Sham组相比，LPS组小鼠肺泡间隙增宽，病理学评分为4，肺泡腔内纤维化渗出严重，病理学评分为4，血管周围炎性细胞浸润严重，病理学评分为4，肺泡结构严重破坏；与Sham组相比，PFD组肺泡间隙增宽，病理学评分为2，肺泡腔内出现纤维化渗出，病理学评分为2，血管周围出现炎性细胞浸润，病理学评分为2，肺泡结构部分被破坏。肺组织病理学Masson染色显现出：在Day21和Day28时，与Sham组相比，LPS组小鼠肺组织出现大量胶原沉积，肺泡结构破坏严重，肺纤维化程度极其严重；与Sham组相比，PFD组出现少数胶原沉积，肺泡部分结构被破坏，肺部出现轻微肺纤维化现象。1.小鼠血清中IL-1β的含量：与LPS组相比，Sham组与PFD组血清中IL-1β的含量明显降低，差异极其显著。2.肺系数对比结果：，与LPS组相比，Sham组明显降低，有差异；PFD组有降低。3.右肺组织湿干重比（W/D）结果：与LPS组相比，Sham组和PFD组明显降低，有差异。北京爱思益普生物科技股份有限公司专注于从靶点发现验证、先导化合物筛选、优化到临床前候选分子阶段的创新药一体化生物学服务平台，覆盖在肿瘤，免疫，心血管，中枢神经系统等疾病领域，整合蛋白科学、酶学、细胞学、体内外药物代谢动力学、药理学等平台，支持创新药物研发项目，支持基础科研与临床转化医学业务

安全药理学 ICH S7A（2001年）要求安全药理学需要考虑药物的脱靶效应，“Ligand binding or enzyme assay data suggesting a potential for adverse effects” should be considered in the “Selection and Design of Safety Pharmacology Studies ” (ll.B.3 ）。制药公司的经验表明，监管机构认为这一数据很重要，但是测试内容、最佳测试时间或最佳测试方式尚未明确要求。我们参考Eurofins的SAFETYscan 47，SafetyScreen87，BioPrint® Panel132，以及Roche 50及Abbvie 70等多个国际药企的经验，建立了SafetyOneTM 47个靶点以及SafetyMaxTM 90个靶点的safety panel，帮助客户在先导化合物优化的阶段早期发现化合物潜在的脱靶效应风险。 爱思益普脱靶效应筛选Panel优势：1. 是基于功能的筛选，关注最终功能，假阴性和假阳性远远优于binding assay。2. 能够同时进行激动效应和抑制效应的测试，提供更加全面的药物脱靶效应信息。3. 提供中英文报告，全面支持中美IND申报。4. 周期短，3-4周 爱思益普Safety Panel包含靶点列表