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剂型规格：片剂：5mg注册状态：I适应症：适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。科室：风湿科家数：制剂：1进6国，原料：1进19国产品优势：原研厂家为辉瑞制药，最早于2012/11/6获得FDA批准。托法替尼是FDA批准用于治疗类风湿关节炎的首个JAK抑制剂，也是10年来被批准用于治疗类风湿关节炎的第一个口服抗风湿药（DMARDs），已经在全球50多个国家获批。它不同于那些需要通过注射使用的生物制剂，更容易被医生和患者接受。现有免疫抑制剂作用的靶标分子的组织分布广泛，因而选择性较差，容易产生多向性毒性不良反应。托法替尼作为一种新研发的JAK3抑制剂，其选择性抑制作用大大提高。自上市以来，托法替布的全球销售额快速增长，其2018年销售额为17.74亿美元，进入重磅炸弹级药物行列。有人认为该药比肩"药王"修美乐（阿达木单抗）原料来源：印度
剂型规格：片剂：40mg,60mg注册状态：未注册适应症：绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌科室：乳腺科家数：片剂1国1进产品优势：托瑞米芬安全性很高，临床研究显示其治疗效果在很多方面和他昔莫芬一样好，但是在安全性方面，托瑞米芬比他昔莫芬更有优势。子宫内膜增厚，血栓事件更少发生，对骨骼影响更小，而且对控制血脂更有帮助。原料来源：印度
产品名称枸橼酸苯海拉明英文名Diphenhydramine citrate剂型规格片剂：38mg，200mg科室疼痛科家数国产原料+制剂 是0原料来源印度备案状态准备注册USDMF状态还没有USDMF适应症主要用作解除局部肌肉痉挛性疼痛的辅助用药。产品优势枸橼酸邻甲苯海拉明结构与抗组胺药苯海拉明类似，作用于大脑和脊髓运动中枢，使骨骼肌松弛。枸橼酸邻甲苯海拉明尚具有较弱的外周抗胆碱和抗组胺作用，但镇静作用弱。
产品名：枸橼酸莫沙必利 | 英文名：Mosapride citrate dihydrate | CAS：156925-25-6 | 剂型规格：枸橼酸莫沙必利片5mg枸橼酸莫沙必利口服溶液10ml:5mg枸橼酸莫沙必利胶囊5mg(以枸橼酸莫沙必利计) | 科室：消化内科 | 家数：片剂4国1进口服液1国；胶囊1国 | 原料来源：韩国 | 备案状态：备案中 | USDMF状态：还没有USDMF | 注册分类：5+4 | 医保情况：甲 | 可申报剂型：片剂,胶囊,口服液 | 【桐晖药业提供全球进口原料药、辅料，进口注册代理，联合申报等专业服务，免费咨询：18922121079（微信同号）/020-66392416】。
剂型规格：片剂：50mg, 100mg注册状态：A适应症：用于治疗阴茎勃起功能障碍。科室：男科家数：制剂2家进口（原研）.国产制剂7家产品优势：已注册产品，可用于研发及商业化生产，支持联合申报。原料来源：印度
产品名称枸橼酸钙英文名Calcium Citrate剂型规格0.5g,片剂科室骨科家数CDE2A国 制剂国6原料来源印度备案状态准备注册USDMF状态已有USDMF, 未激活适应症用于预防和治疗钙缺乏症，如骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病以及儿童、妊娠和哺乳期妇女、绝经期妇女、老年人钙的补充。产品优势枸橼酸钙枸橼酸钙属于有机钙，不依赖胃酸分解，不影响胃酸分泌水平，不产生气体，不会刺激肠胃，而且枸橼酸钙没有吸水性，在肠道内不会吸收便条的水分，不会造成便秘
剂型规格：片剂210mg注册状态：I适应症：枸橼酸铁是一种磷酸盐粘合剂，用于治疗慢性肾透析患者的高磷血症科室：肾内科家数：原研未在中国上市产品优势：2014年在美国上市，2017年全球销量约10亿， 磷酸铁的溶解性略高于磷酸镧，动物试验显示枸橼酸铁对平均磷吸收量的降低作用优于碳酸钙和碳酸镧。枸橼酸铁可用作食品铁质强化剂、营养增补剂，用于饼干、钙质奶粉等，安全性较好，原料易得，价格低廉，开发枸橼酸铁片剂前景可期。原料来源：印度
产品名称枸橼酸铁铵英文名Ammonium ferric citrate剂型规格1.枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ，每10毫升含枸橼酸铁铵200mg(相当于铁43mg),维生素B1 0.5mg；2.颗粒剂，6g:1.2g(相当于铁258mg)；3.枸橼酸铁铵泡腾散剂，3g/袋(以Fe计105mg)；4.复方肝浸膏胶囊肝浸膏83mg,枸橼酸铁铵133mg,维生素B10.2mg,维生素B20.07mg,干酵母粉9.23mg，科室血液科,肠胃科家数原料：国3A；制剂：国50+原料来源印度备案状态准备注册USDMF状态已有USDMF, 未激活适应症复方糖浆：用于各种原因引起的缺铁性贫血，如慢性失血、营养不良、妊娠、儿童发育期等。枸橼酸铁铵泡腾颗粒：用于磁共振腹部成像，对消化道（胃，十二指肠及空肠）进行造影。产品优势市场部预立项，国内生产厂家少，1年可能100吨国内用量，没有进口登记号
产品名称枸橼酸阿尔韦林英文名Alverine Citrate剂型规格60mg 胶囊科室消化内科家数制剂 2进（一单方+一复方）原料来源印度备案状态准备注册USDMF状态已有USDMF, 未激活适应症适用于肠易激综合症、肠痉挛、腹痛、憩室炎引起的疼痛、胆道痉挛。痛经、子宫颈乱。泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛、下泌尿道感染引起的尿频、膀胱痉挛及其他痉挛性疼痛产品优势枸橼酸阿尔维林是IBS等适应症相关指南推荐一线用药，临床前景较好
产品名称：枸橼酸伊沙佐米英文名：Ixazomib Citrate剂型规格：胶囊2.3mg,3mg,4mg适应症：与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。科室：肿瘤科家数：进口制剂1家产品优势：医保产品，目前只有原研制剂进口，无原料，可以抢首仿；原料来源：印度备案状态：未备案其它枸橼酸伊沙佐米相关介绍1药品名称通用名：枸橼酸伊沙佐米胶囊商品名：恩莱瑞?英文名：Ixazomib Citrate Capsules汉语拼音：Juyuansuan Yishazuomi Jiaonang2成份本品主要成份：枸橼酸伊沙佐米2.3mg：每粒胶囊含3.3 mg枸橼酸伊沙佐米，相当于2.3 mg伊沙佐米3mg：每粒胶囊含4.3 mg枸橼酸伊沙佐米，相当于3 mg伊沙佐米4mg：每粒胶囊含5.7 mg枸橼酸伊沙佐米，相当于4 mg伊沙佐米化学名称：2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰）氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-5-氧-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二乙酸化学结构式：分子式：C20H23BCl2N2O9分子量：517.123性状本品为浅粉色胶囊（2.3mg）、浅灰色胶囊（3mg）或浅橙色（4mg）胶囊，囊壳上印有标识“ Takeda”及规格，内容物为白色粉末。4适应症与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。5规格按C14H19BCl2N2O4计，（1）2.3mg，（2）3mg，（3）4mg6用法用量本品需在具有多发性骨髓瘤治疗经验的医生的监督下开始治疗，并对治疗进行监测。用量本品的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服给药4mg。来那度胺的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1-21天，每日1次，每次给药25mg。地塞米松的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1、8、15和22天给药，每次40mg。给药方案：伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联合给药用法本品的给药途径为口服。患者应该在每个治疗周期第1、8和15天大致相同的时间服药，在进餐前至少1小时或进餐后至少2小时服用本品（见【药代动力学】）。应用水送服整粒胶囊。请勿压碎、咀嚼或打开胶囊（见【注意事项】）。在开始一个新的治疗周期前：● 中性粒细胞绝对计数应为≥1000/mm● 血小板计数应≥75, 000/mm● 根据医生判定，非血液学毒性一般应恢复至患者的基线状况或≤1级治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。由于24个周期之后的耐受性和毒性相关数据有限，因此对于需要长于24个周期的联合给药治疗，应基于患者个体获益风险评估结果。（见【药理毒理】）延误或漏服剂量如果延误或漏服一剂本品，只有当距离下次计划给药时间≥72小时，方可补服漏服剂量。距离在下次计划给药的72小时内不得补服漏服剂量。不得服用双倍剂量以弥补漏服的剂量。如果患者在服药后呕吐，不应重复服药，而应在下次计划给药时恢复给药。剂量调整表1列出了本品减量步骤，表2提供了剂量调整指南。表1：伊沙佐米剂量减低步骤表2：伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联用的剂量调整指南合并用药在接受本品治疗的患者中，应考虑抗病毒药物的预防治疗，降低带状疱疹病毒再激活的风险。在伊沙佐米研究中，接受抗病毒药物预防治疗患者的带状疱疹感染发生率低于未接受预防治疗的患者。在接受本品联合来那度胺和地塞米松治疗的患者中，建议应该根据患者基础风险与临床状态的评估进行血栓预防治疗。如果需要联合使用其他药品，请参考来那度胺与地塞米松的现行版药品说明书。特殊患者人群老年患者对于年龄大于65岁的患者，无需调整本品的剂量。在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有13例患者（28%），安慰剂治疗方案组中有10例患者（16%）报告停止治疗。在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有10例患者（21%），安慰剂治疗方案组中有9例患者（15%）出现心率失常。肝损害对于轻度肝损害患者（总胆红素≤正常值上限（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）>ULN，或总胆红素>1-1.5×ULN和AST任何水平），无需调整本品的剂量。对于中度（总胆红素>1.5-3×ULN）或重度（总胆红素>3×ULN）肝损害患者，建议减量至3 mg。（见【药代动力学】）肾损害对于轻度或中度肾损害患者（肌酐清除率≥30 mL/min），无需调整本品的剂量。对于重度肾损害（肌酐清除率<30mL/min）或需透析的终末期肾病（ESRD）患者，建议减量至3mg。伊沙佐米不能通过透析清除，因此给药时可以无需考虑透析时间（见【药代动力学】）。肾损害患者的来那度胺给药建议，请参见其药品说明书。儿童患者尚未确定年龄小于18岁的儿科患者使用本品的安全性和疗效。尚无数据支持。7不良反应由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，因此关于不良反应方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。1．全球C16010研究不良反应总结全球C16010研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，此研究安全性人群包括720例接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米治疗方案组；N=360）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂治疗方案组；N=360）治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。伊沙佐米治疗方案组中最常报告（≥20%）且频率高于安慰剂治疗方案组的不良反应为腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变、恶心、外周水肿、呕吐和背痛。2%及以上患者中报告的严重不良反应包括血小板减少（2%）和腹泻（2%）。表3：全球C16010研究中接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗的患者中发生率≥ 5%，且两组间差异≥ 5%的不良反应（所有等级，3级和4级）2．C16010中国延续研究不良反应总结C16010中国延续研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，此研究安全性人群包括115例接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米治疗方案组；N=57）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂治疗方案组；N=58）治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。伊沙佐米治疗方案组中最常报告（≥20%）且频率高于安慰剂治疗方案组的不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、白细胞减少和带状疱疹。2%及以上患者中报告的严重不良反应包括肺炎（伊沙佐米治疗方案组为12%，安慰剂治疗方案组为7%），带状疱疹（4%），支气管炎（4%），血小板减少（4%），低钾血症（7%），中性粒细胞减少（2%），外周水肿（2%）和腹泻（2%）。表4：C16010中国延续研究中接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗的患者中发生率≥ 5%，且两组间差异≥ 5%的不良反应（所有级别，3级和4级）3.特定的不良反应描述除特别说明，以下不良反应信息来自全球C16010研究和C16010中国延续研究的汇总安全性数据。停药在伊沙佐米治疗方案组中，有≤1%的患者因出现各种不良反应而停用3种药物中的至少1种。血小板减少伊沙佐米治疗方案组中3%的患者和安慰剂治疗方案组中1%的患者在治疗期间出现一次血小板计数≤10, 000/mm。在两个治疗方案组中，均有<1%的患者在治疗期间出现血小板计数≤5, 000/mm。接受伊沙佐米治疗方案的患者中有<1%的患者因血小板减少而停用3种药物中的至少1种药物，而接受安慰剂治疗方案的患者则1%。以上血小板减少事件未导致出血事件或血小板输注增加。胃肠道毒性接受伊沙佐米治疗方案的患者中有1%的患者因腹泻而停用3种药物中的至少1种药物，而接受安慰剂治疗方案的患者则<1%。皮疹在伊沙佐米治疗方案组中有18%的患者，安慰剂治疗方案组中有10%的患者报告皮疹。在两个治疗方案最常报告的皮疹类型为斑丘疹和红斑疹。在伊沙佐米治疗方案组中有2%的患者，安慰剂治疗方案组中有1%的患者报告3级皮疹。在两种治疗方案中均有<1%的患者因皮疹而停用3种药物中的至少1种药物。周围神经病变在伊沙佐米治疗方案组中有25%的患者，安慰剂治疗方案组中有20%的患者报告周围神经病变。两种治疗方案中均有2%的患者报告3级周围神经病变的不良反应。最常报告的反应是周围感觉神经病变（伊沙佐米治疗方案组和安慰剂治疗方案组分别为16%和12%）。两种治疗方案中均不常报告周围运动神经病变（<1%）。伊沙佐米治疗方案组中有1%的患者，安慰剂治疗方案组有<1%的患者因周围神经病变而停用3种药物中的至少1种药物。眼部疾病以许多不同的首选术语报告了眼部疾病，但归结起来接受伊沙佐米治疗方案组的患者发生频率为24%，接受安慰剂治疗方案的患者发生频率为15%。最常见的不良反应是视力模糊（伊沙佐米治疗方案组为5%，安慰剂治疗方案组为4%）、干眼症（伊沙佐米治疗方案组为4%，安慰剂治疗方案组为1%）， 结膜炎（伊沙佐米治疗方案组为5%，安慰剂治疗方案组为1%）和白内障（伊沙佐米治疗方案组为4%，安慰剂治疗方案组为5%）。在两个治疗方案组中均有2%的患者报告了3级不良反应。带状疱疹在全球C16010研究中，伊沙佐米治疗方案组4%的患者和安慰剂治疗方案组2%的患者中报告带状疱疹的发生。在C16010中国延续性研究中，伊沙佐米治疗方案组21%的患者和安慰剂治疗方案组3%的患者中报告带状疱疹的发生。患者可根据医生判断进行抗病毒预防治疗。在全球C16010研究中，伊沙佐米治疗方案组中接受抗病毒预防治疗的患者（<1%）与未接受抗病毒预防治疗的患者（6%）相比，带状疱疹感染的发生率较低。在C16010中国延续性研究中，伊沙佐米治疗方案组中接受抗病毒预防治疗的患者（9%）与未接受抗病毒预防治疗的患者（24%）相比，带状疱疹感染的发生率也较低。其他不良反应除在III期研究外，下列严重不良反应罕见报告：急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet综合征）、Stevens-Johnson综合征、横贯性脊髓炎、可逆性后部脑病综合征、肿瘤溶解综合征和血栓性血小板减少性紫癜。在关键性III期全球C16010研究（n = 720）和双盲安慰剂对照C16010中国延续性研究（n = 115）的汇总数据集中，伊沙佐米与安慰剂治疗方案组中下列不良反应的发生率相似：疲劳（26% vs. 24%）、食欲下降（12% vs. 9%）、低血压（均为4%）、心力衰竭（均为3%）、心率失常（12% vs. 11%）和肝损害，包括肝酶变化（8% vs. 6%）。伊沙佐米治疗方案组中重度（3-4级）事件低钾血症的发生频率（5%）高于安慰剂治疗方案组（<1%）。在接受伊沙佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗的患者中，罕见报告导致致死性结局的真菌性肺炎和病毒性肺炎。标准化MedDRA查询（SMQ）8禁忌对本品活性成份或任何辅料过敏。由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，所以关于禁忌方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。9注意事项由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，所以关于注意事项方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。血小板减少接受本品治疗时有发生血小板减少的可能，一般表现为每个28天治疗周期的第14-21天期间血小板减少至最低值，并在下一个周期开始时恢复至基线水平（见【不良反应】）。本品治疗期间，应对血小板计数进行监测，至少每月一次。在前3个周期期间，根据来那度胺药品说明书，应考虑增加监测频率。可以按照标准医疗指南通过调整剂量和输注血小板对血小板减少进行管理（见【用法用量】）。胃肠道毒性接受本品治疗时有发生腹泻、便秘、恶心和呕吐的可能，偶尔需要使用止吐、止泻药物和支持性治疗（见【不良反应】）。对于重度（3-4级）症状应调整剂量（见【用法用量】）。如果发生重度胃肠道事件，建议监测血清钾含量。周围神经病变接受本品治疗时有出现周围神经病变的可能（见【不良反应】）。应对患者的周围神经病变症状进行监测。患者在出现新的周围神经病变或恶化时可能需要进行剂量调整（见【用法用量】）。外周水肿接受本品治疗时有出现外周水肿的可能（见【不良反应】）。评价患者的基础病因并按需提供支持性治疗。在出现3级或4级症状时根据处方信息调整地塞米松或伊沙佐米的给药剂量（见【用法用量】）。皮肤反应接受本品治疗时有出现皮疹的可能（见【不良反应】）。通过支持性治疗或剂量调整来治疗2级或2级以上的皮疹（见【用法用量】）。肝毒性在接受本品治疗的患者中，曾报告药物性肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、胆汁淤积型肝炎和肝毒性，上述情况均不常见（见【不良反应】）。定期对肝酶进行监测，并针对3级或4级症状进行剂量调整（见【用法用量】）。妊娠期接受本品治疗的女性患者应避免妊娠。如在妊娠期间使用了本品或是患者在使用本品过程中发生妊娠，应告知患者其对胎儿的潜在危害。有生育能力的女性在服用本品期间和停止治疗后90天之内必须采用高效的避孕措施（见【药物相互作用】，【孕妇及哺乳期妇女用药】）。使用激素避孕的女性还需采用屏障避孕。可逆性后部脑病综合征接受本品治疗的患者中曾有可逆性后部脑病综合征（PRES）报道。PRES是一种罕见的可逆性神经学疾病，可能表现为癫痫发作、高血压、头痛、意识改变和视觉障碍。通过脑成像，首选磁共振成像，进行确诊。出现PRES的患者需停止使用本品。CYP3A强效诱导剂强效诱导剂会降低本品的疗效，因此应该避免与CYP3A强效诱导剂联合给药，如卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草（金丝桃）（见【药物相互作用】，【药代动力学】）。如果必须与CYP3A强效诱导剂联合给药，需密切监测患者的疾病控制情况。心脏电生理学根据对245例患者数据的药代动力学-药效学分析结果，伊沙佐米在临床相关暴露时不延长QTc间期。根据模型分析，在4 mg剂量下，估算的QTcF较基线平均变化是0.07 msec（90% CI；-0.22，0.36）。伊沙佐米浓度与RR间期之间没有明显的关系，提示伊沙佐米对心率的影响无临床意义。对驾驶车辆和操作机械能力的影响本品对驾驶车辆和操作机械能力的影响很小。临床试验中已观察到疲劳和头晕症状。如果患者出现这些症状，建议不要驾驶车辆或操作机械。处置和其他处理的特殊注意事项本品是细胞毒性药物。即将服用时取出胶囊。请勿打开或压碎胶囊。应避免直接接触胶囊内容物。如果胶囊破损，请避免清扫时产生扬尘。如与皮肤发生接触，用肥皂和水彻底清洗。对于任何未使用的药品或废弃物应按照当地的要求处置。10孕妇及哺乳期妇女用药由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，因此关于生育能力、妊娠和哺乳方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。有生育能力的女性/男性和女性的避孕措施有生育能力的男性和女性患者在治疗期间和治疗后90天内必须采取有效的避孕措施。对于有生育能力但未采取避孕措施的女性，不建议使用本品。当本品与地塞米松（已知是CYP3A4、其他酶和转运蛋白的一种弱效至中效诱导剂）联合给药时，需考虑口服避孕药疗效降低的风险。因此，使用口服激素避孕药物的女性还需采用屏障避孕。妊娠女性患者在妊娠期不推荐使用本品，因其可能会给胎儿造成伤害。因此，正在接受本品治疗的女性患者应避免妊娠。尚无妊娠女性使用伊沙佐米的数据。动物研究已证实生殖毒性（见【药理毒理】）。本品与来那度胺联合给药，来那度胺在结构上与沙利度胺具有相关性。沙利度胺是一种人类致畸性活性物质，会造成严重危及生命的出生缺陷。如果妊娠期间使用来那度胺，预计在人体中具有致畸效应。除非有可靠证据表明患者没有生育能力，否则所有患者必须满足来那度胺妊娠防范计划的条件。请参考现行版来那度胺药品说明书。哺乳尚不确定伊沙佐米或其代谢产物是否经人乳汁分泌。亦无动物数据。无法排除对新生儿和婴儿的风险，因此应该停止哺乳。伊沙佐米将与来那度胺联合给药，由于使用了来那度胺，患者应该停止哺乳。生育能力尚未对伊沙佐米进行生育能力研究（见【药理毒理】）。11儿童用药尚未确定年龄小于18岁的儿童患者使用本品的安全性和疗效。尚无数据支持。12老年用药对于年龄大于65岁的患者，无需调整本品的剂量。在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有13例患者（28%），安慰剂治疗方案组中有10例患者（16%）报告停止治疗。在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有10例患者（21%），安慰剂治疗方案组中有9例患者（15%）出现心率失常。13药物相互作用药代动力学相互作用：CYP抑制剂伊沙佐米与克拉霉素联用（一种CYP3A强效抑制剂），未导致伊沙佐米的全身暴露产生有临床意义的变化。伊沙佐米 Cmax下降4%，AUC上升11%。因此，伊沙佐米和CYP3A强效抑制剂联合给药无需进行剂量调整。根据一项群体PK分析的结果，伊沙佐米与CYP1A2强效抑制剂联用未导致伊沙佐米的全身暴露产生有临床意义的变化。因此，伊沙佐米和CYP1A2强效抑制剂联合给药无需进行剂量调整。CYP诱导剂伊沙佐米与利福平联合给药，伊沙佐米 Cmax下降54%，AUC下降74%。因此，不建议伊沙佐米与CYP3A强效诱导剂联合给药（见【注意事项】）。伊沙佐米对其他药品的影响伊沙佐米既不是可逆的，也不是时间依赖性的CYPs 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4/5的抑制剂。伊沙佐米不诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4/5活性或相应免疫反应性蛋白水平。预计伊沙佐米不会通过CYP诱导或抑制而产生药物相互作用。基于转运蛋白的相互作用伊沙佐米是P-gp的低亲和力底物。伊沙佐米不是BCRP、MRP2或肝OATP的底物。伊沙佐米不是P-gp、BCRP、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K的抑制剂。预计伊沙佐米不会产生转运蛋白介导的药物间相互作用。口服避孕药：当伊沙佐米与地塞米松（已知是CYP3A4、其他酶和转运蛋白的一种弱效至中效诱导剂）联合给药时，需考虑口服避孕药疗效降低的风险。使用激素避孕的女性还需采用屏障避孕。14药物过量尚无已知的用于伊沙佐米过量的特效解毒剂。虽然临床数据有限，但在随机化对照试验中已报告了剂量≤12 mg的数据。如发生药物过量，应监测患者的不良反应（见【不良反应】）并提供相应的支持性治疗。15临床试验在一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照、多中心、III期优效性研究（C16010）中评价了接受过至少一种既往治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗的疗效和安全性。总共722例患者（意向治疗 [ITT] 人群）以1: 1的比例被随机分配接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（N=360；伊沙佐米治疗方案组）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（N=362；安慰剂治疗方案组）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。试验入组了原发性难治性、既往治疗后复发或对任何既往治疗难治且已复发的多发性骨髓瘤患者。其中疾病进展前改变治疗方案，以及心血管异常状况得到控制的患者亦可以入组。这项III期研究不包括对来那度胺或蛋白酶体抑制剂耐药的患者和接受过3线以上既往治疗的患者。根据本研究的目的，将难治性，即耐药定义为，疾病在治疗中出现进展或在使用末剂来那度胺或蛋白酶体抑制剂后60天内出现进展。由于此类对来那度胺或蛋白酶体抑制剂耐药患者的数据有限，在开始伊沙佐米治疗之前，建议先进行仔细的风险-获益评估。建议两个治疗组中的所有患者按照来那度胺药品说明书进行血栓预防治疗。由医生决定给予患者伴随用药，如止吐药、抗病毒药和抗组胺药，用于预防和/或治疗症状。在28天周期中，患者在第1、8和15天口服伊沙佐米4mg或安慰剂，在第1-21天口服来那度胺（25mg），在第1、8、15和22天口服地塞米松（40mg）。肾损害患者根据来那度胺药品说明书调整起始剂量。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。两种治疗方案组的基线人口统计学和疾病特征均衡且相当。中位年龄66岁，范围38-91岁；58%的患者年龄大于65岁。57%的患者是男性。研究人群中，85%为白人，9%为亚洲人，2%为黑人。 93%的患者ECOG体力状态评分为0-1，12%的患者基线ISS分期是III期（N=90）。25%的患者肌酐清除率<60 mL/min。23%的患者为轻链型，12%的患者的可测量病变仅为游离轻链。19%是细胞遗传学异常的高风险患者（del[17]，t[4; 14]，t[14; 16]）（N=137）、10%存在del（17）异常（N=69）和34%存在1q扩增 (1q21)（N=247）。患者接受过1-3线既往疗法（中位值1），既往治疗中包括硼替佐米（69%）、卡非佐米（<1%）、沙利度胺（45%）、来那度胺（12%）、美法仑（81%）。57%的患者接受过既往干细胞移植。77%的患者在既往治疗后复发，11%是既往难治性患者。原发难治性在患者中占6%，定义为对所有既往治疗的最佳疗效为疾病稳定或疾病进展。根据2011年国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识统一疗效标准，由一个盲态的独立审查委员会（IRC）根据中心实验室结果进行疾病评估，主要终点为无进展生存期（PFS）。每4周评估一次疾病状况，直至疾病进展。在主要分析时（中位随访最长14.7个月，治疗周期中位数为13个周期），PFS在治疗组间存在统计学显著性的差异。PFS结果总结于表5和图1。伊沙佐米治疗方案组总体缓解率的改善为PFS的改善提供了支持。表5：多发性骨髓瘤患者接受伊沙佐米或安慰剂与来那度胺和地塞米松联合治疗后的无进展生存期和缓解结果（意向治疗人群）图1：意向治疗人群中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线在一项计划（于中位随访第23个月）进行的总生存期（OS）中期分析中，死亡人数占ITT人群中最终OS分析所需死亡事件的35%；在伊沙佐米治疗方案中有81例死亡事件，在安慰剂治疗方案中有90例死亡事件。2个治疗方案均未达到中位总生存期。在ITT人群中，本次分析估计的伊沙佐米治疗方案组中位PFS是20个月，安慰剂治疗方案组是15.9个月（HR=0.82 [95% CI（0.67, 1.0）]）。在中国（N = 115），采用相似的研究设计和入排标准，进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的Ⅲ期研究。入组研究的许多患者在初次诊断时为晚期疾病，Duria-Salmon分期为III期（69%），并且有60%的患者接受过至少2线既往治疗，63%的患者沙利度胺耐药。在主要分析（中位随访8个月和中位治疗6个周期）中，伊沙佐米治疗方案组中位PFS为6.7个月，安慰剂治疗方案组为4个月（p值= 0.035，HR = 0.60）。 对于中位随访19.8个月的OS最终分析中， 中位OS得到了10个月的改善（伊沙佐米治疗方案组患者的中位OS为25.8个月，安慰剂治疗方案组患者的中位OS为15.8个月[p值= 0.0014，HR = 0.42，95%CI：0.242，0.726]）。由于多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，因此在III期研究（C16010）中，患者亚组之间的治疗获益可能会有差异（见图2）。图2：亚组中无进展生存期的森林图在III期研究（C16010）中，10例患者（每治疗方案组各5例）在基线存在重度肾损害。在伊沙佐米治疗方案组的5例患者中，1例患者达到经确认的部分缓解，3例达到经确认的疾病稳定（但是2例是未确认的部分缓解，1例是未确认的非常好的部分缓解）。在安慰剂治疗方案组的5例患者中，2例达到经确认的非常好的部分缓解。在III期研究（C16010）中，通过总体健康评分（EORTC QLQ-C30和MY-20）评估的患者生活质量在治疗期间保持不变并且在两个治疗方案中相似。16药理毒理药理作用伊沙佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，可优先结合20S蛋白酶体的β5亚基并抑制其糜蛋白酶样活性。伊沙佐米在体外可诱导多发性骨髓瘤细胞系凋亡，对经硼替佐米、来那度胺和地塞米松等多种药物治疗后复发患者的骨髓瘤细胞具有细胞毒作用，伊沙佐米和来那度胺合用对多发性骨髓瘤细胞系具有协同细胞毒作用。伊沙佐米在小鼠多发性骨髓瘤异种移植模型中具有体内抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性伊沙佐米Ames试验、小鼠体内胃和肝的彗星试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性。生殖毒性未对伊沙佐米进行生育力和早期胚胎发育研究以及围产期毒性研究，但在一般毒理学研究中对生殖系统进行了评价。在大鼠长达6个月的试验和犬长达9个月的试验中，伊沙佐米对雄性和雌性生殖器官未产生明显影响。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伊沙佐米在母体毒性剂量（≥0.3mg/kg，暴露量为临床推荐剂量4mg/kg平均暴露量的1.9倍）下，可见骨骼异常/畸形（尾椎融合、腰椎数目异常、多肋）发生率增加。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性探索研究中，伊沙佐米在母体毒性剂量下，可见胎仔体重减轻，胎仔生存率呈降低趋势；在0.6mg/kg（暴露量为临床推荐剂量4mg/kg平均暴露量的2.5倍）剂量下，可见胚胎着床后丢失增加。在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伊沙佐米在低于母体毒性剂量时均未见直接的胚胎-胎仔毒性。致癌性尚未进行致癌性研究。17药代动力学吸收口服给药后约1小时，伊沙佐米血浆浓度达到峰值。平均绝对口服生物利用度为58%。在剂量范围为0.2-10.6 mg时，伊沙佐米 AUC以与剂量成比例的方式增加。与空腹过夜后给药相比，伴高脂饮食使伊沙佐米 AUC减少了28%（见【用法用量】）。分布伊沙佐米有99%与血浆蛋白结合并分布到红细胞中，血液和血浆中的AUC比值为10。稳态分布容积为543L。生物转化在一个放射性标记剂量口服给药后，伊沙佐米占血浆中所有药物相关物质的70%。预计经多种CYP酶代谢和非CYP蛋白代谢均为伊沙佐米的主要清除机制。在临床相关的伊沙佐米浓度下，在使用人cDNA表达的细胞色素P450同工酶的体外研究中显示，无特异性CYP同工酶对伊沙佐米代谢起主要作用，非CYP蛋白促进整体代谢。当浓度超过临床观察到的浓度时，伊沙佐米经多种CYP亚型代谢，估计其相对贡献分别为3A4（42.3%）、1A2（26.1%）、2B6（16.0%）、2C8（6.0%）、2D6（4.8%）、2C19（4.8%）和2C9（<1%）。消除伊沙佐米呈现出多相消除曲线。根据一项群体PK分析，全身清除率（CL）约为1.86L/hr，个体间差异为44%。伊沙佐米的终末半衰期（t1/2）为9.5天。每周口服给药，第15天观察到AUC的蓄积达到大约2倍。排泄在5例晚期癌症患者中，C-伊沙佐米单次口服给药后，经尿排泄的放射性成分占62%，经粪便排泄占22%。尿液中回收的伊沙佐米原型药物占给药剂量<3.5%。特殊人群肝损害根据群体PK分析结果，肝功能正常患者与轻度肝损害患者（总胆红素≤ULN且AST>ULN或总胆红素>1-1.5×ULN且AST为任意值）的伊沙佐米的PK相似。在肝功能正常患者中使用剂量为4 mg（N=12）、中度肝损害患者中使用剂量为2.3 mg（总胆红素>1.5-3×ULN，N=13）或重度肝损害患者中使用剂量为1.5mg（总胆红素>3×ULN，N=18）时，确定了伊沙佐米的PK特征。与肝功能正常的患者相比，中度或重度肝损害患者的非结合的剂量标准化AUC要高27%（见【用法用量】）。肾损害根据群体PK分析结果，肾功能正常患者与轻度或中度肾损害患者（肌酐清除率≥30mL/min）的伊沙佐米的PK相似。在肾功能正常患者（肌酐清除率≥90mL/min，N=18），重度肾损害（肌酐清除率<30mL/min，N=14）或需要透析的ESRD患者（N=6）中使用剂量为3mg时，确定了伊沙佐米的PK特征。与肾功能正常的患者相比，重度肾损害或需要透析的ESRD患者的非结合AUC高38%。测定透析者在血液透析前后的伊沙佐米浓度发现在透析期间两个浓度相似，表明伊沙佐米不会被透析清除（见【用法用量】）。年龄、性别、人种根据群体PK分析结果，年龄（23-91岁）、性别、体表面积（1.2-2.7m）或人种对伊沙佐米的清除无临床显著性影响。在亚裔患者中，平均AUC高35%；但是，白人与亚裔患者的伊沙佐米 AUC有重叠。18贮藏请勿冷冻，在2～30°C保存。为了防止受潮，请置于原包装中保存。19包装聚氯乙烯-铝/铝包装，1粒/板，3板/盒。20有效期36个月21执行标准进口药品注册标准JX2017022522进口药品注册证号2.3mg：H201800123mg： H201800114mg：H2018001023生产企业公司名称：Takeda Pharma A/S国内联系机构名称：武田药品（中国）有限公司
详细内容：桐晖药业 -提供原料药、参比制剂、杂质对照品、进口药品注册代理、致力于为客户提供一站式整体解决方案，欢迎来电咨询中文名称：枸橼酸伊沙佐米英文名： Ixazomib citrate (USAN)CAS号：1239908-20-3纯度：99.80%产品性质：客户定制外观性状：白色粉末，（-20℃）储存条件：N/A
产品名称：枸橼酸坦度螺酮英文名：Tandospirone citrate剂型规格：胶囊5mg;片5mg,10mg适应症：1)各种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑症。2)原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。科室：神经科家数：国2A8I进1A+3原料来源：日本外商产品优势：日本外商预计今年10月拿到受理号。 其它枸橼酸坦度螺酮相关介绍 1基本内容【功效主治】 1、用于神经症所致的焦虑症状，如广泛性焦虑症。 2、与抗抑郁药联用，治疗各种抑郁症。 3、与抗精神分裂症药联合使用，治疗各种精神分裂症。 4、治疗诸如原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑症状。 【化学成分】 枸橼酸坦度螺酮 ，化学名：(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基]-4,7-亚甲基-1氢-异吲哚-1,3(2氢)-二酮二氢枸橼酸盐 【药理作用】 坦度螺酮是一种抗焦虑药，可选择性地作用于脑内5-HT1A受体。动物试验显示，坦度螺酮与地西泮具有相当的抗焦虑作用。心身疾病动物模型试验显示，坦度螺酮可抑制下丘脑刺激所致升压反应和电休克应激负荷所致的血浆肾素活性升高，抑制心理应激负荷所致的胃溃疡发生和强制浸水应激负荷所致的食欲低下。 【药物相互作用】 丁酰苯类药物:氟哌啶醇、螺哌龙等 有可能增强锥体外系症状,因本药的弱抗多巴胺作用，有可能增强丁酰类药物的药理作用 钙拮抗剂:尼卡地平、氨氯地平、硝苯吡啶等 有可能增强降压作用,因本药有5－羟色胺受体介导的中枢性降压作用，有可能增强降压作用 【不良反应】 主要不良反应有嗜睡、步态蹒跚、倦怠感、食欲下降等。 【禁忌症】 对本品中任何成份过敏者禁用。
产品名称：枸橼酸布他米酯英文名：Butamirate Citrate剂型规格：1,5 mg/ml，糖浆适应症：布他米酯是一种止咳药，为中枢性镇咳药，起效快，镇咳作用强，是可待因的5倍。还具有一定的舒张支气管平滑肌、增加支气管分泌等作用。其解痉作用比罂粟碱大7倍。据称其在延髓中的咳嗽中枢有结合位点。适用于上呼吸道感染和急性、慢性支气管炎引起的咳嗽科室：呼吸科家数：无产品优势：为中枢性镇咳药，镇咳作用比可待因强5倍，可促进支气管黏液的分泌，适用于治疗上呼吸道感染引起的咳嗽，比可待因更不容易发生耐受性和成瘾性。原料来源：欧洲外商备案状态：尚未备案其它枸橼酸布他米酯相关介绍1基本介绍中文名称:枸橼酸布他米酯中文别名:柠檬酸布他米酯英文名称:Butamirate citrate英文别名:18109-81-4; benzeneacetic acid, alpha-ethyl-, 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) (salt); Pertix;2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl 2-phenylbutanoate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate (1:1CAS:18109-81-4EINECS:242-006-8分子式:C24H37NO10分子量:499.5513
桐晖药业 -提供原料药、杂质对照品、进口药品注册代理、致力于为客户提供一站式整体解决方案，服务热线:020-6639 2416产品名称：枸橼酸布他米酯英文名：Butamirate Citrate剂型规格：1,5 mg/ml，糖浆科室：布他米酯是一种止咳药，为中枢性镇咳药，起效快，镇咳作用强，。还具有一定的舒张支气管平滑肌、增加支气管分泌等作用。其解痉作用比罂粟碱大7倍。据称其在延髓中的咳嗽中枢有结合位点。适用于上呼吸道感染和急性、慢性支气管炎引起的咳嗽家数：呼吸科产品优势：无原料来源：为中枢性镇咳药，可促进支气管黏液的分泌，适用于治疗上呼吸道感染引起的咳嗽，不容易发生耐受性和成瘾性。注册状态：欧洲外商
产品名称：枸橼酸托法替布英文名：tofacitinib citrate剂型规格：片剂：5mg适应症：适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。科室：风湿科家数：片剂1进产品优势：原研厂家为辉瑞制药，最早于2012/11/6获得FDA批准。托法替尼是FDA批准用于治疗类风湿关节炎的首个JAK抑制剂，也是10年来被批准用于治疗类风湿关节炎的第一个口服抗风湿药（DMARDs），已经在全球50多个国家获批。它不同于那些需要通过注射使用的生物制剂，更容易被医生和患者接受。现有免疫抑制剂作用的靶标分子的组织分布广泛，因而选择性较差，容易产生多向性毒性不良反应。托法替尼作为一种新研发的JAK3抑制剂，其选择性抑制作用大大提高。自上市以来，托法替布的全球销售额快速增长，其2018年销售额为17.74亿美元，进入重磅炸弹级药物行列。有人认为该药比肩"药王"修美乐（阿达木单抗）原料来源：印度备案状态：A其它枸橼酸托法替布相关介绍1疾病现状类风湿关节炎(RA) 是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，如不及时给予规范治疗，病情可逐渐加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，是临床常见的主要致残性疾病之一。该病在我国患病人数近500万，致残率高，给社会和患者均造成沉重的负担。2现有治疗手段治疗RA的常用药物有三类：非甾体类抗炎药 (NSAID)、皮质醇类和缓解病情的抗风湿药 (DMARD)。NSAID、皮质醇类药物和生物制剂DMARD起效快，而非生物制剂DMARD要数周或数月才能显示临床疗效。尽管NSAID和DMARD都能改善活动性RA的症状，但只有DMARD证实可延缓关节结构破坏进展，尤其是生物制剂DMARD在症状改善幅度方面的疗效更明显，延缓结构破坏进展的程度提高。然而，生物制剂DMARD需注射给药，影响患者依从性，有些生物制剂的疗效有限和/或逐渐减弱。3药品名称通用名称：枸橼酸托法替布片商品名称：尚杰 / Xeljanz英文名称：Tofacitinib Citrate Tablets汉语拼音：Juyuansuan Tuofatibu Pian4成份活性成份：枸橼酸托法替布。化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐化学结构式：分子式：C16H20N6O·C6H8O7分子量：504.55性状本品为白色圆形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字样，另一面有“JKI5”字样，除去包衣后显白色至类白色。6适应症托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。使用限制：不建议将托法替布与生物DMARD 类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。7规格5mg（以托法替布计）8用法用量类风湿关节炎托法替布可与甲氨蝶呤或其他非生物DMARD 药物联合使用。托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。口服给药，有无进食皆可。因严重感染和血细胞减少进行剂量调整（见下表1、2 和3）·不建议在淋巴细胞绝对计数低于500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于1000 细胞/mm3或血红蛋白水平低于9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。·出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议调整剂量或中断治疗[见注意事项和不良反应]·如果患者发生严重感染，应该避免托法替布给药，直至感染得到控制。因药物相互作用进行剂量调整·在下列患者中：·同时接受细胞色素P4503A4（CYP3A4）的强效抑制剂（如酮康唑）治疗，或者接受一种或多种可同时导致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 强效抑制的合并用药（如氟康唑），托法替布的推荐剂量应为5 mg，每天一次。·托法替布与强效CYP3A4 诱导剂（如利福平）合并用药可能导致临床缓解作用丧失或下降。不建议强效CYP3A4 诱导剂与托法替布合并用药。对肾或肝功能损伤患者进行剂量调整·在下列患者中：·中度或重度肾功能不全，或者中度肝功能损伤，托法替布的推荐剂量应为5 mg，每天一次。不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。9不良反应临床试验经验因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。下面的数据包括两项2 期和五项3 期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5 mg，每天两次（292 例患者）和10 mg，每天两次（306 例患者）；联合用药：托法替布 5 mg，每天两次（1044 例患者）和10 mg，每天两次（1043 例患者）与DMARD 类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809 例患者）。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第3 个月或第6 个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前3 个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前12 个月的药物暴露情况在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次之间进行比较。长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验（早期的开发阶段研究），然后参加了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。最常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。一项双盲、安慰剂对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为4%，安慰剂组为3%。总体感染情况这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次治疗组和10 mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为20%和22%，安慰剂组为18%。随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为4%，3%和2%的患者）。严重感染这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了1 例严重感染（0.5 次每100 患者年），接受托法替布 5 mg 或10 mg 每天两次的患者中报告了11 例严重感染（1.7 次每100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为1.1（-0.4，2.5）次每100 患者年。这七项对照试验中，在0 至12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了34 例严重感染（2.7 次每100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了33 例严重感染（2.7 次每100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每100 患者年。最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见注意事项）。结核病这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。这七项对照试验中，在0 至12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了0 例结核病，10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了6 例结核病（0.5 次每100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为0.5（0.1，0.9）次每100 患者年。还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为10 个月（152天，960 天）（见注意事项）。机会性感染（不包括结核病）这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。这七项对照试验中，在0 至12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了4 例机会性感染（0.3 次每100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了4 例机会性感染（0.3 次每100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去5 mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为0（-0.5，0.5）次每100 患者年。诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为8 个月（范围从41 至698 天）（见注意事项）。恶性肿瘤这七项对照试验中，在0 至3 个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了0 例恶性肿瘤（不包括NMSC），5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均报告了2 例（0.3 次每100 患者年）。5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为0.3（-0.1，0.7）次每100 患者年。这七项对照试验中，在0 至12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了5 例恶性肿瘤（不包括NMSC）（0.4 次每100 患者年），10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了7 例（0.6 次每100 患者年）。10 mg 每天两次托法替布治疗组减去5 mg每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95%置信区间）为0.2（-0.4，0.7）次每100 患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在0 至12 个月期间，出现于托法替布10 mg 每天两次治疗组的1 例患者。最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤（见注意事项）。实验室检查异常淋巴细胞减少症在临床对照试验中已证实，在前3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后，绝对淋巴细胞计数下降至低于500 细胞/mm3的患者为0.04%。已证实，淋巴细胞计数低于500 细胞/mm3与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。中性粒细胞减少症在临床对照试验中已证实，在前3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后，ANC 下降至低于1000 细胞/mm3的患者为0.07%。没有在任何治疗组中观察到ANC 下降至低于500 细胞/mm3。中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。在长期的安全性人群中，ANC 确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致（见注意事项）。肝酶升高在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于3 倍正常上限（3xULN）。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少DMARD 合并用药的剂量，中断托法替布治疗或降低托法替布剂量，可使肝酶降低或正常化。在对照、单药治疗试验中（0-3 个月），安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组中观察到的ALT 或AST 升高的发生率无显著差异。在使用DMARD 做背景治疗的对照试验中（0-3 个月），在安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组中分别观察1.0%、1.3%和1.2%的患者ALT 升高到3 倍正常值上限之上。在这些试验中，在安慰剂组、5 mg 每天两次托法替布治疗组和10 mg 每天两次托法替布治疗组中AST 升高到3 倍正常值上限之上的患者比例分别为0.6%，0.5%和0.4%。10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了1 例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为2.5个月。该患者出现症状性AST 和ALT 值升高超过3 倍ULN，并且胆红素升高超过2 倍ULN，需要住院治疗和肝活检。血脂升高在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前3 个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下：·5 mg 每天两次托法替布治疗组的平均LDL 胆固醇增加了15%，10 mg 每天两次托法替布治疗组的平均LDL 胆固醇增加了19%。·5 mg 每天两次托法替布治疗组的平均HDL 胆固醇增加了10%，10 mg 每天两次托法替布治疗组的平均HDL 胆固醇增加了12%。·托法替布治疗组患者中的平均LDL/HDL 比值基本保持不变。在对照临床试验中，升高的LDL 胆固醇和ApoB 随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。血清肌酐升高在对照临床试验中，在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在12 个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为<0.1 mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达2%的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗，即肌酐增高超过基线值的50%。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。其他不良反应在联用或不联用DMARD 的情况下，5 mg 每天两次托法替布治疗组或10 mg 每天两次托法替布治疗组患者中发生的不良反应为2%或以上，比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高1%，如表4 所示。表4：在联用/不联用DMARD 的情况下，5 mg 每天两次托法替布治疗组或10 mg 每天两次托法替布治疗组患者中发生的不良反应为2%或以上，比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高1%发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括：血液和淋巴系统异常：贫血感染和侵染：憩室炎代谢和营养异常：脱水精神异常：失眠神经系统异常：感觉异常呼吸、胸和纵隔异常：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血，间质性肺病（某些属于致死）胃肠道异常：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心肝胆异常：肝脂肪变性皮肤和皮下组织异常：皮疹，红斑，瘙痒肌肉骨骼、结缔组织和骨异常：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：非黑色素瘤皮肤癌全身性异常和给药部位症状：发热，疲劳，外周水肿10禁忌无。11注意事项严重感染在接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染和憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒、BK 病毒及李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，组织胞浆菌病、球孢子菌病）。避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益：·患有慢性或复发性感染·曾有结核病接触史·具有严重或机会性感染史·曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游·患有可能使其易于受感染的基础病症使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。因为淋巴细胞减少停药和监测标准在“因严重感染和血细胞减少进行剂量调整”中进行了讨论见【用法用量】。结核病开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。病毒再激活在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本患者中风险似乎更高。恶性肿瘤及淋巴增生性疾病在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行托法替布治疗时，要考虑托法替布治疗的风险和获益。在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤（见不良反应）。在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前12 个月药物暴露期间，在接受托法替布联用或不联用DMARD 治疗的3328 例患者中，诊断出了11 例实体癌和1 例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用DMARD 治疗的809 例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为0。在使用托法替布治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。2 期B 阶段，在首次进行肾移植的患者中了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在218 例使用托法替布治疗的患者中观察到5 例（2.3%）EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而111 例环孢霉素治疗组患者中为0 例。在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮肤癌在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。胃肠道穿孔在类风湿关节炎患者中进行的托法替布临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）应该慎用托法替布。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔（见不良反应）。实验室检查异常淋巴细胞异常在12 个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现托法替布治疗相关性初始淋巴细胞增多，随后逐渐下降，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低10%。淋巴细胞计数低于500 细胞/mm3时引起严重感染的发生率增加。避免在淋巴细胞计数低（即低于500 细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于500 细胞/mm3的患者中，不建议使用托法替布治疗。在基线时以及之后每3 个月对淋巴细胞计数监测一次。基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量。中性粒细胞减少症与安慰剂相比，托法替布治疗与中性粒细胞减少症（低于2000 细胞/mm3）的发生率增加有关。避免在中性粒细胞计数低（即ANC 低于1000 细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。对于出现ANC 持续处于500-1000 细胞/mm3的患者，中断托法替布给药直至ANC 大于或等于1000 细胞/mm3。在出现ANC 小于500 细胞/mm3的患者中，不推荐使用托法替布治疗。在基线时以及治疗4-8 周后监测中性粒细胞计数，此后每3 个月监测一次。基于ANC结果建议的剂量调整参见用法用量。贫血避免在血红蛋白水平低（即低于9 g/dL）的患者中开始托法替布治疗。在治疗时出现血红蛋白水平低于8 g/dL 或血红蛋白水平降幅大于2g/dL 的患者中，应该中断托法替布治疗。在基线时以及治疗4-8 周后监测血红蛋白，此后每3 个月监测一次。基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。肝酶升高与安慰剂组相比，托法替布治疗与肝酶升高的发生率上升有关。这些异常大多数出现于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治疗的研究项目中。建议对肝功能检查项目进行常规监测，迅速调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑出现药物性肝损伤，则应中断托法替布给药直至排除此诊断结果。血脂升高托法替布治疗与血脂参数的升高有关，包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。一般在6 周内观察到最大影响。这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。应该在开始托法替布治疗约4-8 周后进行血脂参数的评估。根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理。疫苗接种避免活疫苗接种与托法替布给药同时进行。活疫苗接种和托法替布治疗开始之间的间隔应符合关于免疫抑制药物的疫苗接种指南。一例患者在接种减毒活疫苗（Zostavax）16天后，开始托法替布（5 mg，每天两次）治疗2天后发生了水痘带状疱疹病毒疫苗株感染。该患者未接触过水痘病毒，因为该患者在基线检查时没有既往水痘感染史和没有抗水痘抗体。患者在停用托法替布并使用标准剂量的抗病毒药物治疗后恢复。在开始托法替布治疗之前，要依照现行的免疫指导原则对免疫法进行更新。糖尿病患者用药由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高，因此治疗糖尿病患者时应谨慎。肝功能损伤与接受托法替布治疗的肝功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度肝功能损伤患者的托法替布浓度更高。较高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险，因此在中度肝功能损伤的患者中，托法替布的推荐剂量为5 mg，每天一次[见用法用量]。尚未在重度肝功能损伤患者中对托法替布进行研究，因此不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。轻度肝功能损伤患者不需调整剂量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。肾功能损伤与接受托法替布治疗的肾功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度和重度肾功能损伤患者的托法替布血药浓度更高；因此在中度和重度肾功能损伤的患者中，托法替布的推荐剂量为5 mg，每天一次[见用法用量]。在临床试验中，没有在基线肌酐清除率值小于40 mL/分钟的类风湿关节炎患者中对托法替布进行评价（使用Cockroft-Gault 公式估算）。轻度肾功能损伤患者不需调整剂量。12孕妇及哺乳期妇女用药孕妇风险总结未在孕妇中充分且对照良好的托法替布研究。尚未在有相关指征的人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。但是在美国普通人群中，临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2 - 4%和15 - 20%。根据动物研究，托法替布可能影响胚胎发育。当妊娠大鼠和家兔在胎仔器官发生期间分别以146倍和13倍于人用剂量（5 mg，每天两次）暴露量接受托法替布时，观察到致胎儿死亡和致畸作用[见数据]。此外，在一项大鼠围产期和产后研究中，托法替布在达到约73倍于人用剂量（5 mg，每天两次）暴露量时导致窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔体重下降。数据人体数据在托法替布治疗类风湿关节炎的临床开发项目中，曾有出生缺陷和流产报告。动物数据在一项大鼠胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠在胎仔器官发生过程中接受托法替布，托法替布在约146倍于人用剂量（5 mg，每天两次）（在大鼠口服剂量为100 mg/kg/天的AUC基础上）的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和软组织分别畸形，全身水肿和室间隔膜部缺损以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨节；半中心胸椎椎体）。此外，着床后失胎情况增加，包括早期和晚期再吸收，从而导致活胎数目减少。平均胎儿体重下降。在约58倍于人用剂量（5 mg，每天两次）的暴露水平上没有在大鼠中观察到发育毒性（在妊娠大鼠口服剂量为30 mg/kg/天的AUC基础上）。在一项家兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠家兔在胎仔器官发生过程中接受托法替布，托法替布在约13倍于人用剂量（5 mg，每天两次）（在家兔口服剂量为30 mg/kg/天的AUC基础上）的药物暴露水平具有致畸作用，没有母体毒性体征。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为3倍于人用剂量（5 mg，每天两次）（在妊娠家兔口服剂量为10 mg/kg/天的AUC基础上）时，未在家兔中观察到发育毒性。在对妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布治疗的妊娠大鼠进行的围产期和产后研究中，在大约73倍于人用剂量（5 mg，每天两次）的暴露水平（在大鼠口服剂量为50 mg/kg/天的AUC基础上），窝仔数减少，出生后生存率减少以及幼仔体重下降。在约17倍于人用剂量（5 mg，每天两次）（在大鼠口服剂量为10 mg/ kg /天的AUC基础上）的药物暴露水平对行为和学习方面的评估结果、F1代大鼠性成熟以及交配并产生活F2代大鼠胎儿的能力没有影响。哺乳期风险总结尚未明了托法替布是否可以排泄到人乳中。此外，没有数据评估该药对母乳喂养儿童的影响。然而，托法替布在大鼠乳汁中以高于母体血清的浓度分泌[见数据]。接受托法替布治疗的女性不应进行母乳喂养。哺乳期女性应决定是停止哺乳还是停用托法替布。数据人体数据未在哺乳期妇女中充分且良好对照的托法替布研究。动物数据哺乳期大鼠在服用托法替布后，乳汁中托法替布的经时浓度与血清中的浓度平行，并且在所有测量时间点，乳汁中的浓度均为母体血清中浓度的约2倍。具有生育能力的女性和男性避孕女性在大鼠和家兔的胚胎-胎仔发育研究中，该药可产生胚胎-胎仔毒性，包括致畸性。应告知具有生育能力的女性在托法替布治疗期间及最后一次给药后至少4周内采取有效的避孕措施。叮嘱女性患者如果在托法替布治疗期间怀孕或疑似怀孕，应联系她们的医护人员。不孕女性根据大鼠研究结果，托法替布治疗可能降低雌性大鼠的生育能力（见药理毒理）。13儿童用药托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。14老年用药在参加全球五项临床研究的3315 例患者中，总计有505 例类风湿关节炎患者为65 岁及以上，包括71 例75 岁以上的患者。托法替布治疗组65 岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎。15药物相互作用强效CYP3A4 抑制剂托法替布与细胞色素P450（CYP）3A4 强效抑制剂（如酮康唑）合用时托法替布暴露量增加（见用法用量和图5）。中效CYP3A4 和强效CYP2C19 抑制剂托法替布与可导致中效CYP3A4抑制作用且强效CYP2C19抑制作用的药物合用时（如氟康唑）托法替布暴露量增加（见用法用量和图5）。强效CYP3A4 诱导剂托法替布与强效CYP3A4 诱导剂（如利福平）合用时，托法替布暴露量下降（见用法用量和图5）。免疫抑制剂托法替布与强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤，他克莫司，环孢霉素）合用时，具有增加免疫抑制作用的风险。尚未在类风湿关节炎中研究多剂量托法替布与强效免疫抑制剂的合并用药情况。不建议托法替布与生物性DMARD 或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。16药物过量人类急性药物过量情况下的症状、体征和实验室检查结果没有托法替布药物过量的经验。药物过量的处理或管理在健康志愿者中，剂量最高达100 mg 且包括100 mg 的单剂量给药的药代动力学数据表明，超过95%的给药剂量预期在24 小时之内被消除。没有针对托法替布过量的专用解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者体征和不良反应症状。发生不良反应的患者应该接受适当治疗。17临床试验托法替布临床开发项目包括两项剂量范围探索试验和五项验证性试验。虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。剂量范围试验托法替布的剂量选定基于两项关键剂量范围试验。其中一项剂量范围研究是在507 例对单用MTX 疗效不足的活动性类风湿关节炎患者的一项为期6 个月的试验，在背景MTX 治疗的基础上联合6 种托法替布给药方案（20mg，每天一次，1、3、5、10 或15 mg，每天两次）或安慰剂。研究中达到ACR20 疗效反应的托法替布治疗组患者的结果如图1 所示。在研究中，与使用其他托法替布剂量治疗的患者相比，安慰剂组和托法替布 1 mg 组的一小部分患者实现了ACR20 疗效反应。然而，托法替布3、5、10、15 mg 每天两次或20 mg 每天一次给药治疗的患者中，反应疗效应答比例无显著差异。图1：剂量范围研究第3 个月出现ACR20 疗效反应的患者比例PBO 是安慰剂验证性试验研究I 是一项为期12 个月的试验，其中792 例非生物制剂DMARD 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景DMARD 治疗（不包括强效免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤或环孢菌素）的基础上联合托法替布 5 或10 mg 每天两次给药，或安慰剂给药。在第3 个月的访视中，所有无应答反应的患者都以双盲方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或10 mg，每天两次。在第6 个月结束时的主要终点是在第6 个月达到ACR20疗效反应、第3 个月时HAQ-DI 变化以及第6 个月DAS28-4（ESR）比率小于2.6 的患者比例。研究II 是一项在717 例MTX 治疗效应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的为期12 个月的试验。患者在背景MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或10 mg 给药，每天两次，阿达木单抗40 mg 皮下注射，每隔一周一次，或安慰剂。安慰剂组患者按研究II 的方式进行。主要终点是第6 个月时达到ACR20 疗效反应、第3 个月时HAQ-DI，第6 个月时DAS28-4（ESR）低于2.6 的患者比例。研究III 是一项为期2 年，在第1 年进行了一次计划性分析，其中797 例MTX 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景MTX 治疗的基础上添加接受托法替布 5或10 mg，每天两次，或安慰剂给药。安慰剂组患者按研究II 的方式推进。主要终点是第6 个月达到ACR20 疗效反应、第6 个月van der Heijde 改良的总Sharp 评分（mTSS）自基线平均值发生变化、第3 个月的HAQ-DI 以及第6 个月DAS28-4（ESR）低于2.6 的患者比例。研究IV 是一项为期6 个月的试验，其中399 例对至少一种批准上市的TNF-抑制性生物制剂反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或10 mg，每天两次，或安慰剂给药。在第3 个月的访视中，所有随机接受安慰剂治疗的患者都以双盲方式进入到第二阶段的预定治疗，即托法替布 5 或10 mg，每天两次。主要终点是第3 个月达到ACR20 疗效反应、HAQ-DI 以及DAS28-4（ESR）低于2.6的患者比例。临床缓解率研究III 和IV 中实现ACR20、ACR50、ACR70 缓解的托法替布治疗组患者百分比如表5 所示。研究I 和II 的结果相似。在I-IV 试验中，患者使用托法替布 5 或10 mg 每天两次治疗，在联用/不联用背景DMARD 治疗的情况下，第3 个月和第6 个月时，与安慰剂相比，具有更高的ACR20、ACR50、ACR70 缓解率。在2 周内即观察到了高于安慰剂组的ACR20 反应率。在为期12 个月的试验中，在6 个月和12 个月时，托法替布治疗组患者的ACR 反应率一致。表5：出现ACR 疗效反应的患者比例a N 是随机分组接受治疗的患者人数。b NA：不适用，研究IV 中因为安慰剂组的推进，导致没有3 个月之后的安慰剂治疗的数据。c MTX 反应不足，定义为存在的剩余疾病活动性足以满足入选标准。d 至少一种肿瘤坏死因子抑制剂因为缺乏有效性和/或不能耐受而反应不足。e 托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。在研究III 中，第6 个月时，与单独MTX 治疗相比，使用托法替布 5 mg 或10 mg 每天两次加MTX 治疗的患者实现疾病缓解的比例更大，指标为DAS28-4（ESR）小于2.6（表6）。表6：DAS28-4（ESR）小于2.6 的患者比例和剩余活动性关节数*托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。研究III 的ACR 反应标准组成要素的结果如表7 所示。在研究I、II 和IV 中观察到的托法替布结果类似。表7：第3 个月时的ACR 反应组成要素a 所示数据为第3 个月时的平均值（标准偏差）。b 视觉模拟评分：0=最好，100=最差。c 健康评估问卷残疾指数：0=最好，3=最差；20 个问题；类别：穿衣和梳洗，起立，吃饭，走路，卫生，达到，抓握和活动。d 托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。按访视次数给出的研究III 中的ACR20 反应的百分比如图2 所示。在研究I、II 和IV中观察到的托法替布反应情况类似。图2：按访视次数给出的研究III 中的ACR20 反应的百分比放射影像反应两项研究评估了托法替布对关节结构性损伤的作用。在研究III 中，关节结构性损伤的进展采用放射影像评估，并以第6 和12 个月时mTSS 及其组成部分（即侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）相对于基线的变化表示。研究还对无放射影像进展（mTSS 变化小于或等于0）的患者比例进行了评估。在研究III 中，第6 个月时，与安慰剂加MTX 相比，托法替布（10 mg，每天两次）加背景MTX 降低了结构性损伤的进展。以5 mg 每天两次的剂量给药时，托法替布在结构性损伤平均进展方面表现出类似的效果（没有统计学意义）。这些结果见表8。侵蚀评分和关节间隙狭窄评分分析结果与总体结果一致。在安慰剂加MTX 组中，74%的患者在第6 个月时无放射影像进展，与之相比，托法替布 5 mg 每天两次加MTX组和托法替布 10 mg每天两次加MTX组中分别有84%和79%的患者放射影像无进展。表8：第6 和12 个月时的放射影像变化身体功能缓解通过HAQ-DI 衡量的身体功能改善情况。接受5 和10 mg 每天两次托法替布的患者证明第3 个月时，与安慰剂相比，身体功能自基线的改善程度较大。研究II 中，第3 个月时HAQ-DI 自基线的改善与安慰剂组的平均差异（95%CI），在每天两次5 mg 托法替布治疗组患者中为-0.22（-0.35，-0.10），在每天两次10 mg 托法替布治疗组患者中为-0.32（-0.44，-0.19）。研究I、III 和IV 中得到的结果相似。在12 个月的试验中，第6 和12 个月时，托法替布治疗组患者中的HAQ-DI 结果一致。其他健康相关结果总体健康状况采用健康调查简表（SF-36）进行评估。在研究III 和IV 中，与安慰剂组相比，接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次的患者在第3 个月时的躯体健康总评（PCS）、精神健康总评（MCS）以及SF-36 的所有8 个领域相对于基线均表现出较大的改善。18药理毒理药理作用托法替布是一种Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 属于胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内，JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子（STAT），从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK 这一点对该信号转导通路进行调节，防止STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通过配对JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）传递细胞因子信号。托法替布抑制JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和JAK2/JAK2 组合酶的体外活性，IC50分别为406、56 和1377 nM。但特定JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。毒理研究遗传毒性在代谢酶的存在下，托法替布人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性，在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布Ames 试验、CHO-HGPRT 试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外DNA 合成试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠中给予托法替布约人体最大推荐剂量（MRHD）17 倍的暴露水平（以口服10mg/kg/天剂量的AUC 计），可见雌性动物着床后丢失率增加，生育力降低。在等于MRHD的暴露水平上（以口服1 mg/kg/天剂量的AUC 计），未见对雌性大鼠生育力的影响。在约133 倍MRHD 的暴露水平（以口服100 mg/kg/天剂量的AUC 计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，托法替布在约146 倍MRHD（以口服100mg/kg/天剂量的AUC 计）的药物暴露水平时出现致畸作用，外观畸形和软组织畸形分别表现为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨节；半中心胸椎椎体）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期吸收，活胎数减少；平均胎仔体重下降。在约58 倍MRHD 的暴露水平上（以口服30 mg/kg/天剂量的AUC 计）未见发育毒性。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，托法替布在约13 倍MRHD（以口服30mg/kg/天剂量的AUC 计）的药物暴露水平可见致畸作用，包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，着床后丢失增加。药物暴露水平约为3 倍MRHD（以口服10 mg/kg/天剂量的AUC 计）时，未见发育毒性。在大鼠围产期毒性试验中，在大约73 倍MRHD 的暴露水平（以口服50mg/kg/天剂量的AUC 计），可见窝仔数减少，出生后生存期缩短以及幼仔体重下降。在约17 倍MRHD（以口服10mg/kg /天的AUC 计）的药物暴露水平，未见F1 代大鼠行为和学习、成熟以及交配并产生活F2 代大鼠胎仔数的影响。rasH2 转基因小鼠6 个月致癌性试验中，托法替布约34 倍MRHD（以口服200 mg/kg/天的剂量的AUC 计）水平时未见致癌性。SD 大鼠经口给药2 年致癌性试验中，托法替布在大于或等于30 mg/kg/天的剂量下（暴露水平以MRHD 的AUC 计约42 倍），可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪组织恶性肿瘤）和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。猴39 周毒理学试验中，托法替布暴露水平约为MRHD 的6 倍时（以口服5 mg/kg 剂量每天两次的AUC 计）可见淋巴瘤。1 倍MRHD 的暴露水平（以口服1 mg/kg 剂量每天两次的AUC 计）未观察到淋巴瘤。19药代动力学托法替布口服给药后，在0.5-1 小时内达到血浆药物浓度峰值，清除半衰期约为3 小时，在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加。每天两次给药后，在24-48小时内达到稳态浓度，药物蓄积可以忽略不计。吸收托法替布的绝对口服生物利用度为74%。托法替布与高脂肪饮食合用时，AUC 没有变化，而Cmax降低了32%。在临床试验中，托法替布给药不受食物影响。分布静脉给药后的分布容积为87 L。托法替布的蛋白结合率约为40%。托法替布主要与白蛋白结合，看起来不与α1 酸性糖蛋白结合。托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布。代谢和排泄托法替布的清除机制为，约70%肝脏代谢，30%的母体药物经肾脏排泄。托法替布的代谢主要由CYP3A4 介导，同时CYP2C19 有少量贡献。在人体放射性标记研究中，原型托法替布占总循环放射性的65%以上，余下的35%归因于8 个代谢产物，各占不到8%的总放射性。托法替布的药理活性是母体分子引起的。类风湿关节炎患者中药代动力学特点考虑到患者之间的肾功能差异（即，肌酐清除率），根据年龄、体重、性别和种族在类风湿关节炎患者中进行的群体药代分析显示，没有临床相关性托法替布暴露量变化（图3）。观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性，导致体重较轻的患者中的浓度峰值（Cmax）较高而浓度谷值（Cmin）较低。然而，这种差异不认为具有临床相关性。托法替布AUC 的受试者个体间变异率（%变异系数）估计值约为27%。特殊人群肾和肝功能损伤及其他内在因素对托法替布药代动力学的影响如图3 所示。图3：内因对托法替布药代动力学的影响*透析后的患者没有必要补充给药。体重、年龄、性别和种族的参考比较值分别为70kg、55 岁、男性和白种人；肾功能和肝功能损伤数据的参考组是肾和肝功能正常的受试者。药物相互作用托法替布影响其他药物药代的可能性体外研究表明，在5 mg 每天给药两次的剂量下，浓度超过160 倍稳态Cmax时，托法替布不能显著性抑制或诱导主要的人体药物代谢CYP 酶类（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 和CYP3A4）的活性。这些体外实验结果通过一项人体药物相互作用研究得到了证实，该项研究显示，与托法替布合用时，咪达唑仑（一种高度敏感的CYP3A4 底物）的药代动力学没有变化。在类风湿关节炎患者中，托法替布的口服清除率不随时间变化，表明托法替布不会使类风湿关节炎患者中的CYP 酶活性正常化。因此，与托法替布联合用药预期不会在类风湿关节炎患者中导致CYP 底物的代谢出现临床相关性增加。体外数据表明，在治疗浓度下，托法替布抑制转运体，如P-糖蛋白、有机阴离子或阳离子转运体的可能性低。托法替布给药后，合并用药的推荐药物如图4 所示。图4．托法替布对其他药物药代的影响注：参考组是单独合并用药给药；OCT=有机阳离子转运体；MATE=多药和有毒化合物排泄其他药物影响托法替布药代的可能性由于托法替布由CYP3A4 代谢，故而可能与抑制或诱导CYP3A4 的药物发生相互作用。单独CYP2C19 抑制剂或P-糖蛋白抑制剂不太可能大幅改变托法替布的药代。托法替布与CYP 抑制剂或诱导剂合并用药的推荐药物如图5 所示。图5．其他药物对托法替布药代的影响20贮藏密封，不超过30°C 保存。21包装高密度聚乙烯瓶包装。14 片/瓶；28 片/瓶；30 片/瓶；60 片/瓶；180 片/瓶22有效期36个月23执行标准进口药品注册标准JX2013025124批准文号14 片/瓶；28 片/瓶：H2017012130 片/瓶；60 片/瓶：H20170122180 片/瓶：H2017012325生产企业Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
产品名称：枸橼酸托瑞米芬英文名：ToreMifene citrate剂型规格：片剂：40mg,60mg适应症：绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌科室：乳腺科家数：片剂1国1进产品优势：托瑞米芬安全性很高，临床研究显示其治疗效果在很多方面和他昔莫芬一样好，但是在安全性方面，托瑞米芬比他昔莫芬更有优势。子宫内膜增厚，血栓事件更少发生，对骨骼影响更小，而且对控制血脂更有帮助。原料来源：印度备案状态：未备案其它枸橼酸托瑞米芬相关介绍1基本内容中文名：枸橼酸托瑞米芬中文别名：2[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐英文名称：Toremifene citrate英文别名：2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamine; 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;Ethanamine,2-[4-[(1Z)-4-chloro-1,2- diphenyl-1-butenyl]phenoxy]-N,N-dimethyl-,2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1);{(Z)-2-[4-(4-Chloro-1,} 2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N- dimethylethanamine, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1);Fareston (TN);(Z)-4-Chloro-1,2-diphenyl-1-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethoxy)phenyl)-1-butene citrate (1:1);2-[p-[ (Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy]-N,N- dimethylethylamine citrate (1:1);FC 1157a;2-[p-[(Z)-4-Chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy]-N,N- dimethylethylamine citrate (1:1);Toremifene citrate [USAN];Toremifene citrate (JAN/USAN);Fareston;CAS No.：89778-27-8分 子 式：C26H28ClNO.C6H8O7分 子 量：598.09熔 点：158-164 oC沸 点：535.1 oC at 760 mmHg折 射 率：1,416-1,418闪 光 点：277.4 oCInchi：InChI=1/C26H28ClNO.C6H8O7/c1-28(2)19-20-29-24-15-13-23(14-16-24)26(22-11-7-4-8-12-22)25(17-18-27)21-9-5-3-6-10-21;7-3(8)1-6(13,5(11)12)2-4(9)10/h3-16H,17-20H2,1-2H3;13H,1-2H2,(H,7,8)(H,9,10)(H,11,12)/b26-25-;密 度：1.045g/cm3外 观：白色或近乎于白色粉末危险类别码：R36/37/38安全说明：26-37/39
