枸橼酸伊沙佐米

1药品名称

通用名：枸橼酸伊沙佐米胶囊

商品名：恩莱瑞^?

英文名：Ixazomib Citrate Capsules

汉语拼音：Juyuansuan Yishazuomi Jiaonang

2成份

本品主要成份：枸橼酸伊沙佐米

2.3mg：每粒胶囊含3.3 mg枸橼酸伊沙佐米，相当于2.3 mg伊沙佐米

3mg：每粒胶囊含4.3 mg枸橼酸伊沙佐米，相当于3 mg伊沙佐米

4mg：每粒胶囊含5.7 mg枸橼酸伊沙佐米，相当于4 mg伊沙佐米

化学名称：

2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰）氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-5-氧-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二乙酸

化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₃BCl₂N₂O₉

分子量：517.12

3性状

本品为浅粉色胶囊（2.3mg）、浅灰色胶囊（3mg）或浅橙色（4mg）胶囊，囊壳上印有标识“ Takeda”及规格，内容物为白色粉末。

4适应症

与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。

5规格

按C₁₄H₁₉BCl₂N₂O₄计，（1）2.3mg，（2）3mg，（3）4mg

6用法用量

本品需在具有多发性骨髓瘤治疗经验的医生的监督下开始治疗，并对治疗进行监测。

用量

本品的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服给药4mg。

来那度胺的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1-21天，每日1次，每次给药25mg。

地塞米松的推荐起始剂量：在28天治疗周期的第1、8、15和22天给药，每次40mg。

给药方案：伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联合给药

用法

本品的给药途径为口服。

患者应该在每个治疗周期第1、8和15天大致相同的时间服药，在进餐前至少1小时或进餐后至少2小时服用本品（见【药代动力学】）。应用水送服整粒胶囊。请勿压碎、咀嚼或打开胶囊（见【注意事项】）。

在开始一个新的治疗周期前：

● 中性粒细胞绝对计数应为≥1000/mm

● 血小板计数应≥75, 000/mm

● 根据医生判定，非血液学毒性一般应恢复至患者的基线状况或≤1级

治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。由于24个周期之后的耐受性和毒性相关数据有限，因此对于需要长于24个周期的联合给药治疗，应基于患者个体获益风险评估结果。（见【药理毒理】）

延误或漏服剂量

如果延误或漏服一剂本品，只有当距离下次计划给药时间≥72小时，方可补服漏服剂量。距离在下次计划给药的72小时内不得补服漏服剂量。不得服用双倍剂量以弥补漏服的剂量。

如果患者在服药后呕吐，不应重复服药，而应在下次计划给药时恢复给药。

剂量调整

表1列出了本品减量步骤，表2提供了剂量调整指南。

表1：伊沙佐米剂量减低步骤

表2：伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联用的剂量调整指南

合并用药

在接受本品治疗的患者中，应考虑抗病毒药物的预防治疗，降低带状疱疹病毒再激活的风险。在伊沙佐米研究中，接受抗病毒药物预防治疗患者的带状疱疹感染发生率低于未接受预防治疗的患者。

在接受本品联合来那度胺和地塞米松治疗的患者中，建议应该根据患者基础风险与临床状态的评估进行血栓预防治疗。

如果需要联合使用其他药品，请参考来那度胺与地塞米松的现行版药品说明书。

特殊患者人群

老年患者

对于年龄大于65岁的患者，无需调整本品的剂量。

在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有13例患者（28%），安慰剂治疗方案组中有10例患者（16%）报告停止治疗。在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有10例患者（21%），安慰剂治疗方案组中有9例患者（15%）出现心率失常。

肝损害

对于轻度肝损害患者（总胆红素≤正常值上限（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）>ULN，或总胆红素>1-1.5×ULN和AST任何水平），无需调整本品的剂量。对于中度（总胆红素>1.5-3×ULN）或重度（总胆红素>3×ULN）肝损害患者，建议减量至3 mg。（见【药代动力学】）

肾损害

对于轻度或中度肾损害患者（肌酐清除率≥30 mL/min），无需调整本品的剂量。对于重度肾损害（肌酐清除率<30mL/min）或需透析的终末期肾病（ESRD）患者，建议减量至3mg。伊沙佐米不能通过透析清除，因此给药时可以无需考虑透析时间（见【药代动力学】）。

肾损害患者的来那度胺给药建议，请参见其药品说明书。

儿童患者

尚未确定年龄小于18岁的儿科患者使用本品的安全性和疗效。尚无数据支持。

7不良反应

由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，因此关于不良反应方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

1．全球C16010研究不良反应总结

全球C16010研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，此研究安全性人群包括720例接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米治疗方案组；N=360）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂治疗方案组；N=360）治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。

伊沙佐米治疗方案组中最常报告（≥20%）且频率高于安慰剂治疗方案组的不良反应为腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变、恶心、外周水肿、呕吐和背痛。2%及以上患者中报告的严重不良反应包括血小板减少（2%）和腹泻（2%）。

表3：全球C16010研究中接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗的患者中发生率≥ 5%，且两组间差异≥ 5%的不良反应（所有等级，3级和4级）

2．C16010中国延续研究不良反应总结

C16010中国延续研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，此研究安全性人群包括115例接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（伊沙佐米治疗方案组；N=57）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（安慰剂治疗方案组；N=58）治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者。

伊沙佐米治疗方案组中最常报告（≥20%）且频率高于安慰剂治疗方案组的不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、白细胞减少和带状疱疹。2%及以上患者中报告的严重不良反应包括肺炎（伊沙佐米治疗方案组为12%，安慰剂治疗方案组为7%），带状疱疹（4%），支气管炎（4%），血小板减少（4%），低钾血症（7%），中性粒细胞减少（2%），外周水肿（2%）和腹泻（2%）。

表4：C16010中国延续研究中接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗的患者中发生率≥ 5%，且两组间差异≥ 5%的不良反应（所有级别，3级和4级）

3.特定的不良反应描述

除特别说明，以下不良反应信息来自全球C16010研究和C16010中国延续研究的汇总安全性数据。

停药

在伊沙佐米治疗方案组中，有≤1%的患者因出现各种不良反应而停用3种药物中的至少1种。

血小板减少

伊沙佐米治疗方案组中3%的患者和安慰剂治疗方案组中1%的患者在治疗期间出现一次血小板计数≤10, 000/mm。在两个治疗方案组中，均有<1%的患者在治疗期间出现血小板计数≤5, 000/mm。接受伊沙佐米治疗方案的患者中有<1%的患者因血小板减少而停用3种药物中的至少1种药物，而接受安慰剂治疗方案的患者则1%。以上血小板减少事件未导致出血事件或血小板输注增加。

胃肠道毒性

接受伊沙佐米治疗方案的患者中有1%的患者因腹泻而停用3种药物中的至少1种药物，而接受安慰剂治疗方案的患者则<1%。

皮疹

在伊沙佐米治疗方案组中有18%的患者，安慰剂治疗方案组中有10%的患者报告皮疹。在两个治疗方案最常报告的皮疹类型为斑丘疹和红斑疹。在伊沙佐米治疗方案组中有2%的患者，安慰剂治疗方案组中有1%的患者报告3级皮疹。在两种治疗方案中均有<1%的患者因皮疹而停用3种药物中的至少1种药物。

周围神经病变

在伊沙佐米治疗方案组中有25%的患者，安慰剂治疗方案组中有20%的患者报告周围神经病变。两种治疗方案中均有2%的患者报告3级周围神经病变的不良反应。最常报告的反应是周围感觉神经病变（伊沙佐米治疗方案组和安慰剂治疗方案组分别为16%和12%）。两种治疗方案中均不常报告周围运动神经病变（<1%）。伊沙佐米治疗方案组中有1%的患者，安慰剂治疗方案组有<1%的患者因周围神经病变而停用3种药物中的至少1种药物。

眼部疾病

以许多不同的首选术语报告了眼部疾病，但归结起来接受伊沙佐米治疗方案组的患者发生频率为24%，接受安慰剂治疗方案的患者发生频率为15%。最常见的不良反应是视力模糊（伊沙佐米治疗方案组为5%，安慰剂治疗方案组为4%）、干眼症（伊沙佐米治疗方案组为4%，安慰剂治疗方案组为1%）， 结膜炎（伊沙佐米治疗方案组为5%，安慰剂治疗方案组为1%）和白内障（伊沙佐米治疗方案组为4%，安慰剂治疗方案组为5%）。在两个治疗方案组中均有2%的患者报告了3级不良反应。

带状疱疹

在全球C16010研究中，伊沙佐米治疗方案组4%的患者和安慰剂治疗方案组2%的患者中报告带状疱疹的发生。在C16010中国延续性研究中，伊沙佐米治疗方案组21%的患者和安慰剂治疗方案组3%的患者中报告带状疱疹的发生。患者可根据医生判断进行抗病毒预防治疗。在全球C16010研究中，伊沙佐米治疗方案组中接受抗病毒预防治疗的患者（<1%）与未接受抗病毒预防治疗的患者（6%）相比，带状疱疹感染的发生率较低。在C16010中国延续性研究中，伊沙佐米治疗方案组中接受抗病毒预防治疗的患者（9%）与未接受抗病毒预防治疗的患者（24%）相比，带状疱疹感染的发生率也较低。

其他不良反应

除在III期研究外，下列严重不良反应罕见报告：急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet综合征）、Stevens-Johnson综合征、横贯性脊髓炎、可逆性后部脑病综合征、肿瘤溶解综合征和血栓性血小板减少性紫癜。

在关键性III期全球C16010研究（n = 720）和双盲安慰剂对照C16010中国延续性研究（n = 115）的汇总数据集中，伊沙佐米与安慰剂治疗方案组中下列不良反应的发生率相似：疲劳（26% vs. 24%）、食欲下降（12% vs. 9%）、低血压（均为4%）、心力衰竭（均为3%）、心率失常（12% vs. 11%）和肝损害，包括肝酶变化（8% vs. 6%）。

伊沙佐米治疗方案组中重度（3-4级）事件低钾血症的发生频率（5%）高于安慰剂治疗方案组（<1%）。

在接受伊沙佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗的患者中，罕见报告导致致死性结局的真菌性肺炎和病毒性肺炎。

标准化MedDRA查询（SMQ）

8禁忌

对本品活性成份或任何辅料过敏。

由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，所以关于禁忌方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

9注意事项

由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，所以关于注意事项方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

血小板减少

接受本品治疗时有发生血小板减少的可能，一般表现为每个28天治疗周期的第14-21天期间血小板减少至最低值，并在下一个周期开始时恢复至基线水平（见【不良反应】）。

本品治疗期间，应对血小板计数进行监测，至少每月一次。在前3个周期期间，根据来那度胺药品说明书，应考虑增加监测频率。可以按照标准医疗指南通过调整剂量和输注血小板对血小板减少进行管理（见【用法用量】）。

胃肠道毒性

接受本品治疗时有发生腹泻、便秘、恶心和呕吐的可能，偶尔需要使用止吐、止泻药物和支持性治疗（见【不良反应】）。对于重度（3-4级）症状应调整剂量（见【用法用量】）。如果发生重度胃肠道事件，建议监测血清钾含量。

周围神经病变

接受本品治疗时有出现周围神经病变的可能（见【不良反应】）。应对患者的周围神经病变症状进行监测。患者在出现新的周围神经病变或恶化时可能需要进行剂量调整（见【用法用量】）。

外周水肿

接受本品治疗时有出现外周水肿的可能（见【不良反应】）。评价患者的基础病因并按需提供支持性治疗。在出现3级或4级症状时根据处方信息调整地塞米松或伊沙佐米的给药剂量（见【用法用量】）。

皮肤反应

接受本品治疗时有出现皮疹的可能（见【不良反应】）。通过支持性治疗或剂量调整来治疗2级或2级以上的皮疹（见【用法用量】）。

肝毒性

在接受本品治疗的患者中，曾报告药物性肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、胆汁淤积型肝炎和肝毒性，上述情况均不常见（见【不良反应】）。定期对肝酶进行监测，并针对3级或4级症状进行剂量调整（见【用法用量】）。

妊娠期

接受本品治疗的女性患者应避免妊娠。如在妊娠期间使用了本品或是患者在使用本品过程中发生妊娠，应告知患者其对胎儿的潜在危害。

有生育能力的女性在服用本品期间和停止治疗后90天之内必须采用高效的避孕措施（见【药物相互作用】，【孕妇及哺乳期妇女用药】）。使用激素避孕的女性还需采用屏障避孕。

可逆性后部脑病综合征

接受本品治疗的患者中曾有可逆性后部脑病综合征（PRES）报道。PRES是一种罕见的可逆性神经学疾病，可能表现为癫痫发作、高血压、头痛、意识改变和视觉障碍。通过脑成像，首选磁共振成像，进行确诊。出现PRES的患者需停止使用本品。

CYP3A强效诱导剂

强效诱导剂会降低本品的疗效，因此应该避免与CYP3A强效诱导剂联合给药，如卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草（金丝桃）（见【药物相互作用】，【药代动力学】）。如果必须与CYP3A强效诱导剂联合给药，需密切监测患者的疾病控制情况。

心脏电生理学

根据对245例患者数据的药代动力学-药效学分析结果，伊沙佐米在临床相关暴露时不延长QTc间期。根据模型分析，在4 mg剂量下，估算的QTcF较基线平均变化是0.07 msec（90% CI；-0.22，0.36）。伊沙佐米浓度与RR间期之间没有明显的关系，提示伊沙佐米对心率的影响无临床意义。

对驾驶车辆和操作机械能力的影响

本品对驾驶车辆和操作机械能力的影响很小。临床试验中已观察到疲劳和头晕症状。如果患者出现这些症状，建议不要驾驶车辆或操作机械。

处置和其他处理的特殊注意事项

本品是细胞毒性药物。即将服用时取出胶囊。请勿打开或压碎胶囊。应避免直接接触胶囊内容物。如果胶囊破损，请避免清扫时产生扬尘。如与皮肤发生接触，用肥皂和水彻底清洗。

对于任何未使用的药品或废弃物应按照当地的要求处置。

10孕妇及哺乳期妇女用药

由于本品与来那度胺和地塞米松联合给药，因此关于生育能力、妊娠和哺乳方面的其他信息，请参考来那度胺和地塞米松的药品说明书。

有生育能力的女性/男性和女性的避孕措施

有生育能力的男性和女性患者在治疗期间和治疗后90天内必须采取有效的避孕措施。对于有生育能力但未采取避孕措施的女性，不建议使用本品。

当本品与地塞米松（已知是CYP3A4、其他酶和转运蛋白的一种弱效至中效诱导剂）联合给药时，需考虑口服避孕药疗效降低的风险。因此，使用口服激素避孕药物的女性还需采用屏障避孕。

妊娠

女性患者在妊娠期不推荐使用本品，因其可能会给胎儿造成伤害。因此，正在接受本品治疗的女性患者应避免妊娠。

尚无妊娠女性使用伊沙佐米的数据。动物研究已证实生殖毒性（见【药理毒理】）。

本品与来那度胺联合给药，来那度胺在结构上与沙利度胺具有相关性。沙利度胺是一种人类致畸性活性物质，会造成严重危及生命的出生缺陷。如果妊娠期间使用来那度胺，预计在人体中具有致畸效应。除非有可靠证据表明患者没有生育能力，否则所有患者必须满足来那度胺妊娠防范计划的条件。请参考现行版来那度胺药品说明书。

哺乳

尚不确定伊沙佐米或其代谢产物是否经人乳汁分泌。亦无动物数据。无法排除对新生儿和婴儿的风险，因此应该停止哺乳。

伊沙佐米将与来那度胺联合给药，由于使用了来那度胺，患者应该停止哺乳。

生育能力

尚未对伊沙佐米进行生育能力研究（见【药理毒理】）。

11儿童用药

尚未确定年龄小于18岁的儿童患者使用本品的安全性和疗效。尚无数据支持。

12老年用药

对于年龄大于65岁的患者，无需调整本品的剂量。

在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有13例患者（28%），安慰剂治疗方案组中有10例患者（16%）报告停止治疗。在年龄大于75岁的患者中，伊沙佐米治疗方案组中有10例患者（21%），安慰剂治疗方案组中有9例患者（15%）出现心率失常。

13药物相互作用

药代动力学相互作用：

CYP抑制剂

伊沙佐米与克拉霉素联用（一种CYP3A强效抑制剂），未导致伊沙佐米的全身暴露产生有临床意义的变化。伊沙佐米 C_max下降4%，AUC上升11%。因此，伊沙佐米和CYP3A强效抑制剂联合给药无需进行剂量调整。

根据一项群体PK分析的结果，伊沙佐米与CYP1A2强效抑制剂联用未导致伊沙佐米的全身暴露产生有临床意义的变化。因此，伊沙佐米和CYP1A2强效抑制剂联合给药无需进行剂量调整。

CYP诱导剂

伊沙佐米与利福平联合给药，伊沙佐米 C_max下降54%，AUC下降74%。因此，不建议伊沙佐米与CYP3A强效诱导剂联合给药（见【注意事项】）。

伊沙佐米对其他药品的影响

伊沙佐米既不是可逆的，也不是时间依赖性的CYPs 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4/5的抑制剂。伊沙佐米不诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4/5活性或相应免疫反应性蛋白水平。预计伊沙佐米不会通过CYP诱导或抑制而产生药物相互作用。

基于转运蛋白的相互作用

伊沙佐米是P-gp的低亲和力底物。伊沙佐米不是BCRP、MRP2或肝OATP的底物。伊沙佐米不是P-gp、BCRP、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1或MATE2-K的抑制剂。预计伊沙佐米不会产生转运蛋白介导的药物间相互作用。

口服避孕药：

当伊沙佐米与地塞米松（已知是CYP3A4、其他酶和转运蛋白的一种弱效至中效诱导剂）联合给药时，需考虑口服避孕药疗效降低的风险。使用激素避孕的女性还需采用屏障避孕。

14药物过量

尚无已知的用于伊沙佐米过量的特效解毒剂。虽然临床数据有限，但在随机化对照试验中已报告了剂量≤12 mg的数据。如发生药物过量，应监测患者的不良反应（见【不良反应】）并提供相应的支持性治疗。

15临床试验

在一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照、多中心、III期优效性研究（C16010）中评价了接受过至少一种既往治疗的复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗的疗效和安全性。总共722例患者（意向治疗 [ITT] 人群）以1: 1的比例被随机分配接受伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（N=360；伊沙佐米治疗方案组）或安慰剂联合来那度胺和地塞米松（N=362；安慰剂治疗方案组）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。试验入组了原发性难治性、既往治疗后复发或对任何既往治疗难治且已复发的多发性骨髓瘤患者。其中疾病进展前改变治疗方案，以及心血管异常状况得到控制的患者亦可以入组。这项III期研究不包括对来那度胺或蛋白酶体抑制剂耐药的患者和接受过3线以上既往治疗的患者。根据本研究的目的，将难治性，即耐药定义为，疾病在治疗中出现进展或在使用末剂来那度胺或蛋白酶体抑制剂后60天内出现进展。由于此类对来那度胺或蛋白酶体抑制剂耐药患者的数据有限，在开始伊沙佐米治疗之前，建议先进行仔细的风险-获益评估。

建议两个治疗组中的所有患者按照来那度胺药品说明书进行血栓预防治疗。由医生决定给予患者伴随用药，如止吐药、抗病毒药和抗组胺药，用于预防和/或治疗症状。

在28天周期中，患者在第1、8和15天口服伊沙佐米4mg或安慰剂，在第1-21天口服来那度胺（25mg），在第1、8、15和22天口服地塞米松（40mg）。肾损害患者根据来那度胺药品说明书调整起始剂量。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

两种治疗方案组的基线人口统计学和疾病特征均衡且相当。中位年龄66岁，范围38-91岁；58%的患者年龄大于65岁。57%的患者是男性。研究人群中，85%为白人，9%为亚洲人，2%为黑人。 93%的患者ECOG体力状态评分为0-1，12%的患者基线ISS分期是III期（N=90）。25%的患者肌酐清除率<60 mL/min。23%的患者为轻链型，12%的患者的可测量病变仅为游离轻链。19%是细胞遗传学异常的高风险患者（del[17]，t[4; 14]，t[14; 16]）（N=137）、10%存在del（17）异常（N=69）和34%存在1q扩增 (1q21)（N=247）。患者接受过1-3线既往疗法（中位值1），既往治疗中包括硼替佐米（69%）、卡非佐米（<1%）、沙利度胺（45%）、来那度胺（12%）、美法仑（81%）。57%的患者接受过既往干细胞移植。77%的患者在既往治疗后复发，11%是既往难治性患者。原发难治性在患者中占6%，定义为对所有既往治疗的最佳疗效为疾病稳定或疾病进展。

根据2011年国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识统一疗效标准，由一个盲态的独立审查委员会（IRC）根据中心实验室结果进行疾病评估，主要终点为无进展生存期（PFS）。每4周评估一次疾病状况，直至疾病进展。在主要分析时（中位随访最长14.7个月，治疗周期中位数为13个周期），PFS在治疗组间存在统计学显著性的差异。PFS结果总结于表5和图1。伊沙佐米治疗方案组总体缓解率的改善为PFS的改善提供了支持。

表5：多发性骨髓瘤患者接受伊沙佐米或安慰剂与来那度胺和地塞米松联合治疗后的无进展生存期和缓解结果（意向治疗人群）

图1：意向治疗人群中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

在一项计划（于中位随访第23个月）进行的总生存期（OS）中期分析中，死亡人数占ITT人群中最终OS分析所需死亡事件的35%；在伊沙佐米治疗方案中有81例死亡事件，在安慰剂治疗方案中有90例死亡事件。2个治疗方案均未达到中位总生存期。在ITT人群中，本次分析估计的伊沙佐米治疗方案组中位PFS是20个月，安慰剂治疗方案组是15.9个月（HR=0.82 [95% CI（0.67, 1.0）]）。

在中国（N = 115），采用相似的研究设计和入排标准，进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的Ⅲ期研究。入组研究的许多患者在初次诊断时为晚期疾病，Duria-Salmon分期为III期（69%），并且有60%的患者接受过至少2线既往治疗，63%的患者沙利度胺耐药。在主要分析（中位随访8个月和中位治疗6个周期）中，伊沙佐米治疗方案组中位PFS为6.7个月，安慰剂治疗方案组为4个月（p值= 0.035，HR = 0.60）。 对于中位随访19.8个月的OS最终分析中， 中位OS得到了10个月的改善（伊沙佐米治疗方案组患者的中位OS为25.8个月，安慰剂治疗方案组患者的中位OS为15.8个月[p值= 0.0014，HR = 0.42，95%CI：0.242，0.726]）。

由于多发性骨髓瘤是一种异质性疾病，因此在III期研究（C16010）中，患者亚组之间的治疗获益可能会有差异（见图2）。

图2：亚组中无进展生存期的森林图

在III期研究（C16010）中，10例患者（每治疗方案组各5例）在基线存在重度肾损害。在伊沙佐米治疗方案组的5例患者中，1例患者达到经确认的部分缓解，3例达到经确认的疾病稳定（但是2例是未确认的部分缓解，1例是未确认的非常好的部分缓解）。在安慰剂治疗方案组的5例患者中，2例达到经确认的非常好的部分缓解。

在III期研究（C16010）中，通过总体健康评分（EORTC QLQ-C30和MY-20）评估的患者生活质量在治疗期间保持不变并且在两个治疗方案中相似。

16药理毒理

药理作用

伊沙佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，可优先结合20S蛋白酶体的β5亚基并抑制其糜蛋白酶样活性。伊沙佐米在体外可诱导多发性骨髓瘤细胞系凋亡，对经硼替佐米、来那度胺和地塞米松等多种药物治疗后复发患者的骨髓瘤细胞具有细胞毒作用，伊沙佐米和来那度胺合用对多发性骨髓瘤细胞系具有协同细胞毒作用。伊沙佐米在小鼠多发性骨髓瘤异种移植模型中具有体内抗肿瘤活性。

毒理研究

遗传毒性

伊沙佐米Ames试验、小鼠体内胃和肝的彗星试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性，人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性。

生殖毒性

未对伊沙佐米进行生育力和早期胚胎发育研究以及围产期毒性研究，但在一般毒理学研究中对生殖系统进行了评价。在大鼠长达6个月的试验和犬长达9个月的试验中，伊沙佐米对雄性和雌性生殖器官未产生明显影响。

在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伊沙佐米在母体毒性剂量（≥0.3mg/kg，暴露量为临床推荐剂量4mg/kg平均暴露量的1.9倍）下，可见骨骼异常/畸形（尾椎融合、腰椎数目异常、多肋）发生率增加。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性探索研究中，伊沙佐米在母体毒性剂量下，可见胎仔体重减轻，胎仔生存率呈降低趋势；在0.6mg/kg（暴露量为临床推荐剂量4mg/kg平均暴露量的2.5倍）剂量下，可见胚胎着床后丢失增加。在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伊沙佐米在低于母体毒性剂量时均未见直接的胚胎-胎仔毒性。

致癌性

尚未进行致癌性研究。

17药代动力学

吸收

口服给药后约1小时，伊沙佐米血浆浓度达到峰值。平均绝对口服生物利用度为58%。在剂量范围为0.2-10.6 mg时，伊沙佐米 AUC以与剂量成比例的方式增加。

与空腹过夜后给药相比，伴高脂饮食使伊沙佐米 AUC减少了28%（见【用法用量】）。

分布

伊沙佐米有99%与血浆蛋白结合并分布到红细胞中，血液和血浆中的AUC比值为10。稳态分布容积为543L。

生物转化

在一个放射性标记剂量口服给药后，伊沙佐米占血浆中所有药物相关物质的70%。预计经多种CYP酶代谢和非CYP蛋白代谢均为伊沙佐米的主要清除机制。在临床相关的伊沙佐米浓度下，在使用人cDNA表达的细胞色素P450同工酶的体外研究中显示，无特异性CYP同工酶对伊沙佐米代谢起主要作用，非CYP蛋白促进整体代谢。当浓度超过临床观察到的浓度时，伊沙佐米经多种CYP亚型代谢，估计其相对贡献分别为3A4（42.3%）、1A2（26.1%）、2B6（16.0%）、2C8（6.0%）、2D6（4.8%）、2C19（4.8%）和2C9（<1%）。

消除

伊沙佐米呈现出多相消除曲线。根据一项群体PK分析，全身清除率（CL）约为1.86L/hr，个体间差异为44%。伊沙佐米的终末半衰期（t_1/2）为9.5天。每周口服给药，第15天观察到AUC的蓄积达到大约2倍。

排泄

在5例晚期癌症患者中，C-伊沙佐米单次口服给药后，经尿排泄的放射性成分占62%，经粪便排泄占22%。尿液中回收的伊沙佐米原型药物占给药剂量<3.5%。

特殊人群

肝损害

根据群体PK分析结果，肝功能正常患者与轻度肝损害患者（总胆红素≤ULN且AST>ULN或总胆红素>1-1.5×ULN且AST为任意值）的伊沙佐米的PK相似。

在肝功能正常患者中使用剂量为4 mg（N=12）、中度肝损害患者中使用剂量为2.3 mg（总胆红素>1.5-3×ULN，N=13）或重度肝损害患者中使用剂量为1.5mg（总胆红素>3×ULN，N=18）时，确定了伊沙佐米的PK特征。与肝功能正常的患者相比，中度或重度肝损害患者的非结合的剂量标准化AUC要高27%（见【用法用量】）。

肾损害

根据群体PK分析结果，肾功能正常患者与轻度或中度肾损害患者（肌酐清除率≥30mL/min）的伊沙佐米的PK相似。

在肾功能正常患者（肌酐清除率≥90mL/min，N=18），重度肾损害（肌酐清除率<30mL/min，N=14）或需要透析的ESRD患者（N=6）中使用剂量为3mg时，确定了伊沙佐米的PK特征。与肾功能正常的患者相比，重度肾损害或需要透析的ESRD患者的非结合AUC高38%。测定透析者在血液透析前后的伊沙佐米浓度发现在透析期间两个浓度相似，表明伊沙佐米不会被透析清除（见【用法用量】）。

年龄、性别、人种

根据群体PK分析结果，年龄（23-91岁）、性别、体表面积（1.2-2.7m）或人种对伊沙佐米的清除无临床显著性影响。在亚裔患者中，平均AUC高35%；但是，白人与亚裔患者的伊沙佐米 AUC有重叠。

18贮藏

请勿冷冻，在2～30°C保存。为了防止受潮，请置于原包装中保存。

19包装

聚氯乙烯-铝/铝包装，1粒/板，3板/盒。

20有效期

36个月

21执行标准

进口药品注册标准JX20170225

22进口药品注册证号

2.3mg：H20180012

3mg： H20180011

4mg：H20180010

23生产企业

公司名称：Takeda Pharma A/S

国内联系机构

名称：武田药品（中国）有限公司