小分子靶向抗癌药物技术转让

一、马来酸阿法替尼及片

1. 基本情况

名称：马来酸阿法替尼（Afatinib dimaleate）

剂型：片剂

规格：20、30、40mg（以阿法替尼计）

适应症：适用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

分子式：C₃₂H₃₃ClFN₅O₁₁

分子量：718.1

基本理化性质：白色至棕黄色粉末，能溶于水，有吸湿性。

上市情况：马来酸阿法替尼片是由德国勃林格殷格翰公司原研开发上市的抗癌药物。已经在台湾、美国、欧洲、香港等多个国家和地区上市。

马来酸阿法替尼片于2013年5月，首先在台湾获准上市，商品名为GIOTRIF^®，中文商品名为妥復克^®，规格为20mg、30mg、40mg和50mg（以阿法替尼计）；2013年7月，在美国获准上市，商品名为GILOTRIF，规格为：20mg、30mg和40mg（以阿法替尼计）；2013年9月，获欧盟批准上市，商品名为GIOTRIF，规格为：20mg、30mg、40mg和50mg（以阿法替尼计）。

马来酸阿法替尼片在国内完成了国际多中心临床试验研究，正在申请进口。

2. 品种特点

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，基于肺癌的生物学特性、治疗和预后，世界卫生组织（WHO）将肺癌分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），NSCLC占所有肺癌病例的85%以上。

近年来，肺癌其发病率和死亡率增长最快，严重威胁人类生命健康，预计2030年肺癌死亡率将位居各种癌症之首。在中国，肺癌的发病率已经处于癌谱首位，且以每年26.3%的速度增长，预计到2025年中国癌症患者将达到100万，成为世界第一肺癌大国。

马来酸阿法替尼（BIBW 2992）是一种强效、选择性、不可逆的ErbB家族受体阻断剂。阿法替尼与ErbB族受体成员EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）及ErbB4所形成的所有同型二聚体及异型二聚体形成共价键结，进而不可逆地阻断这些二聚体的信号传递。

在ErbB路径失调的临床前疾病模型中，阿法替尼单一疗法可有效地阻断ErbB受体的信号传递，进而抑制肿瘤生产，或使肿瘤消退。具有L858R或Del 19 EGFR突变的NSCLC细胞对阿法替尼治疗特别敏感。在NSCLC细胞株（体外实验）以及由突变种EGFR同功酶（包括已知对EGFR抑制剂厄洛替尼及吉非替尼具抗药性者，例如T790M）所驱动的肿瘤模型（体内研究，异种移植或基因转殖模型），阿法替尼仍抱有显著的抗肿瘤活性。

二、瑞戈非尼及片

1. 基本情况

名称：瑞戈非尼（Regorafenib）

剂型：片剂

规格：40mg

适应症：结肠直肠癌：适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗，以及抗EGFR治疗（如果KRAS野生型）的转移性结肠直肠癌（CRC）患者。

胃肠道间质瘤：适用于治疗先前接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期、且不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者。

分子式：C₂₁H₁₅ClF₄N₄O₃ • H₂O

分子量：500.83

基本理化性质：几乎不溶于水以及pH1-13（0.1 mol/L HCl、水、0.1 mol/L NaOH）的水性介质。与具有中性或碱性pH的水性介质相比，在酸性介质中，瑞戈非尼的溶解度稍高；但是，即便在pH1的条件下，25℃下的溶解度亦仅有0.1mg/L。根据生物药剂学分类（BCS）的文献信息可知，瑞戈非尼属于BCS分类Ⅱ类。

上市情况：

本品由拜耳公司研制，2012年9月27日被FDA批准在美国上市，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗，以及抗EGFR治疗（如果KRAS野生型）的转移性结肠直肠癌（CRC）患者。2013年2月25日，美国批准其适用于治疗先前接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期、且不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者。该产品已先后在欧洲、日本等其他国家被批准。其商品名为“Stivarga®”，规格为40mg。目前国内暂未进口该产品。

2. 品种特点

全球每年新发结肠直肠癌病人高达93万，在中国每年新发病例高达13-16万，在消化道肿瘤中结肠直肠癌的发病率仅次于胃癌。在中国结肠直肠癌患病率高达46.8/10万；结肠直肠癌已经成为中国三大癌症之一，其发病率正以4.2%的速度递增，因此抗癌治疗药物市场发展前景十分广阔，有效且毒性小的治疗药物市场有待大力开发。

胃肠道间质瘤是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～3%，估计年发病率约为10－20/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（50～70%）和小肠（20～30%），结直肠约占10～20%，食道占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人20-30%是恶性的，第一次就诊时约有11～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。

瑞戈非尼作为一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境的维持。临床前研究已经证明瑞戈非尼抑制在肿瘤新生血管发生（新血管生长）中起重要作用的几种促血管生成的VEGF受体激酶。它还抑制几种致癌和肿瘤微环境激酶，包括KIT和PDGFR，在GIST的发生和复发中起关键作用。

瑞戈非尼进行的Ⅲ期临床研究--CORRECT研究中，选用760例经多线标准治疗方案失败的晚期结肠直肠癌患者进行临床研究评价了瑞戈非尼的安全性和有效性。患者除被给予最佳支持治疗(BSC)外，还被随机赋予接受瑞戈非尼（n=505）或安慰剂（n=255）。患者接受治疗直至其癌进展或副作用成为不能接受为止。

研究结果显示用瑞戈非尼加BSC治疗患者生活中位数为6.4个月，与之比较用安慰剂加BSC治疗患者中位数5个月。结果还显示用瑞戈非尼加BSC治疗患者经历肿瘤生长延缓(无进展活存)中位时间2个月，相比较接受安慰剂加BSC患者中位时间1.7个月。

关键III期GRID试验表明在患转移性或无法切除的GIST并且曾接受甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的患者中，瑞戈非尼加最佳支持护理（BSC）与安慰剂加BSC相比，统计学显著性改善无进展生存（PFS）（HR=0.27 [95% CI 0.19-0.39]，p<0.0001）。瑞戈非尼组的中位PFS为4.8个月，而安慰剂组中为0.9个月（p<0.0001）。

三、甲苯磺酸拉帕替尼及片

1. 基本情况

名称：甲苯磺酸拉帕替尼（Lapatinib Ditosylate）

剂型：片剂

规格：250mg（以拉帕替尼计）

适应症：

（1）与卡培他滨联用用于既往接受过蒽环类药物，紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的HER2过度表达的晚期或转移乳腺癌的治疗。

（2）与来曲唑联用用于HER2受体过度表达的激素受体阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。

分子式：C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S·2C₇H₈O₃S·H₂O

分子量：943.48

基本理化性质：难溶于水，25°C水中溶解度为0.007 mg/mL，0.1N HCl为0.001 mg/mL。

上市情况：

本品由葛兰素史克公司研发，2007年获FDA批准上市，商品名为Tykerb，规格0.25g。现已在欧盟、日本、澳大利亚、新西兰和韩国等多个国家上市。

2013年获准进口，商品名泰立沙。

2. 品种特点

全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。

全球每年有100多万妇女被诊断出罹患乳腺癌，这一数字约占全部新诊出肿瘤患者数的10％和所有女性肿瘤新诊出病例的23％。在乳腺癌靶向疗法中，抗HER2抗体曲妥珠单抗现在市场上处于领先地位，其2006年的世界销售额高达26亿美元，比2003年增长78％。

拉帕替尼是可逆的酪氨酸激酶抑制荆，其作用机制是抑制细胞内的EGFR(ErBI)和HER2(ErB2)的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErBl)和HER2(Er砬)的同质和异质二聚体阻断下调信号。拉帕替尼单药作为一线治疗药物的有效率为28％,而当其在曲妥珠单抗治疗失败后作为二线治疗药物时．仍具有8％的有效率。拉帕替尼与另一种乳腺癌治疗药卡培他滨一起使用，可以有效地控制晚期转移性且HER2阳性的乳腺癌．这两种药物联用适用于使用其他药物(艾霉素、紫衫醇、曲妥殊单抗)治疗效果不佳的转移性乳腺癌患者。

拉帕替尼因可口服及能同时靶向HER2和EGFR等，它较之曲妥珠单抗(需注射并只作用于HER2)有更显著的潜在竞争优势。拉帕替尼的心毒性似也小于曲妥珠单抗且由于它可透过血脑屏障(曲妥珠单抗不能透过血脑屏障)，故亦能用来治疗或预防肿瘤脑转移病例。拉帕替尼目前还在进行合用紫杉醇(paelitaxel)或氟维司(fluvestrant)用于治疗HER2过度表达乳腺癌妇女的临床试验；用于治疗头颈部肿瘤和肾癌的研究也已处在Ⅱ／Ⅲ期评价阶段。若今后拉帕替尼的适应证还可成功获得扩展，市场销售额会更大。

四、盐酸厄洛替尼及片

1. 基本情况

名称：盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride）

剂型：片剂

规格：25、100、150mg（以厄洛替尼计）

适应症：适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。

分子式：C₂₂H₂₃N₃O₄ • HCl

分子量：429.90

基本理化性质：极微溶于水、乙醇（99.5），微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、环己烷。在水溶液中的溶解度依赖于pH，在pH＜5时由于仲胺的质子化作用溶解度增加。在pH 1.4至9.6的范围内，最大溶解度出现在pH约2.0时，约为0.4 mg/mL。属于BCSⅡ类。

上市情况：

本品由瑞士罗氏（Roche）制药公司研制开发，2004年11月获FDA获准上市，商品名：Tarceva®，是首个选择性地作用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的抑制剂，适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。上市规格有：25mg、100mg、150mg（以厄洛替尼计）

2006年4月，获准进口，商品名为特罗凯；2012年，上海罗氏公司获准进口分包装。

2. 品种特点

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。目前肺癌位于全世界癌症死因的第一名。1995年全世界有60万人死于肺癌，而且每年人数都在上升，2003年世界卫生组织（WHO）公布的死亡率是110万