心脏复极毒性（QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速）是严重而广泛的不良反应，撤市的药物中1/3由于药物致心律失常不良反应导致。抑制hERG钾通道，是致心律失常毒性的主要原因。2005年颁布的ICHS7B要求所有申报阶段的供试品必须有对hERG抑制率的数据，cFDA（NMPA）的“药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则”（2014）也有相应规定。 hERG作为评价药物致心律失常毒性的主要指标，敏感性和特异性都存在比较严重的问题，因此，2013年FDA开始推动综合性体外致心律失常评价（CiPA, Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay）。CiPA包括四个核心环节：（1）心脏多种离子通道评价（2）动作电位的计算机虚拟重建（3）iPSC诱导分化心肌细胞模型（4）临床心电图评估。 ICH关于CiPA的时间计划表：2020年6月，将以ICHS7B Q&A的更新形式推出。爱思益普体外心脏安全性评价服务1. 心脏多离子通道作用研究2. 干细胞诱导分化心肌细胞动作电位3. 浦肯野纤维动作电位

背根神经节（Sorasal root ganglion，DRG）是感觉传导的初级神经元，具有传输和调节机体感觉，接收和传导伤害性感受的功能。现在已成为神经病理疼痛治疗的重要模型，在疼痛机制中的作用和疼痛治疗等领域成为研究热点。而与疼痛密切相关的离子通道及其受体是实现背根神经节靶向阵痛的关键。在背根神经节上存在多种离子通道，与疼痛等疾病相关的是钠离子通道。神经损伤后，电压门控钠离子通道活性改变，使得神经元兴奋性增加，产生异常的自发性放电。近些年研究表明，多种电压门控性钠通道均参与了神经疼痛相关机制，其中主要是Nav1.7和Nav1.8通道。Nav1.8通道是河豚毒素（TTX）不敏感的钠离子通道，主要表达在背根神经节小直径C纤维神经元。Nav1.8通道主要参与炎症疼痛相关和神经病理性疼痛外周敏化的形成。在动物实验中，炎症性疼痛和神经病理性疼痛大鼠模型的Nav1.8通道表达量显著上升。A803467 可以显著的抑制DRG神经元中TIX不敏感的钠离子通道：状态依赖性A803467对DRG神经元动作电位的影响DRG神经元动作电位

爱思益普中枢神经系统药理学模型包括：疼痛模型爱思益普疼痛动物模型包括：慢性坐骨神经缩窄性损伤模型（CCI，（大鼠/小鼠）坐骨神经分支选择性损伤结扎模型（SNI，大鼠/小鼠）脊神经选择性结扎模型（SNL，大鼠/小鼠）完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛模型醋酸扭体（大鼠/小鼠）内脏痛模型（大鼠）(1)完全弗氏佐剂（CFA）模型1. 小鼠注射CFA后24h即可出现明显痛敏反应；2. 本实验连续测试5天小鼠的机械疼痛阈值；3. CFA炎症模型为慢性模型，可持续至少2月。（2）Formalin模型1. Formalin 注射前30min，大鼠灌胃 Naproxen 或者0.5%MC 溶液，放在观察室适应；2. 大鼠一侧足底注射 50ul 5%Formalin，注射完立刻放入观察室；3. 记录大鼠 60min 内的自发性伤害行为；4. 每隔 5min 观察一次并记录每次观察时1min内大鼠出现伤害性行为的次数。大鼠Formalin炎性疼痛为双相痛：参考文献将前1-5min划分为I相；后6-60min划分为II相。（3）神经病理疼痛(SNL,SNI和CCI)（4）SNL大鼠模型1. 所有动物手术前进行机械痛阈值Baseline值测定（0.6g、1.4g、2g、4g、6g、8g、10g、15g）；2. 大鼠麻醉后俯卧位放置，腰椎髋骨处剪毛备皮并消毒；3. 碘伏消毒后，剪刀沿脊柱剪开一2cm左右的开口，分离筋膜和肌肉；4. 镊子咬断L5横突，玻璃分针分离L5神经并进行结扎；5. 缝合肌肉和皮肤，消毒。（5）SNL小鼠模型1. 选取0.07g和0.4g规格的纤维丝进行机械痛测试；2. 每根纤维丝连续进行10次刺激，每次刺激间隔10-15s；3. 计算10次刺激当中出现的阳性反应次数所占的百分比作为小鼠的缩足率；4. 0.07g和0.4g纤维丝测试之间间隔10min。（6）CCI小鼠模型1. 大鼠麻醉后侧卧位放置，大腿坐骨处剪毛备皮并消毒；2. 碘伏消毒后，剪刀沿坐骨剪开一个1cm左右的开口，钝性分离肌肉；3. 玻璃分针分离坐骨神经，在神经上结扎3道，间隔1mm；4. 缝合皮肤，消毒。

（1）阿尔茨海默病—5×FAD模型EGb761对5XFAD小鼠在水迷宫中学习记忆能力影响5×FAD模型EGb761对5XFAD小鼠在新颖物体测试的学习记忆能力EGb761对5XFAD小鼠在水迷宫训练后海马脑区c-fos表达影响EGb761对5XFAD小鼠在水迷宫训练后海马脑区新生神经元形态影响

爱思益普疼痛动物模型包括： 慢性坐骨神经缩窄性损伤模型（CCI，（大鼠/小鼠） 坐骨神经分支选择性损伤结扎模型（SNI，大鼠/小鼠） 脊神经选择性结扎模型（SNL，大鼠/小鼠） 完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛模型醋酸扭体（大鼠/小鼠） 内脏痛模型（大鼠）研究内容脑缺血模型低氧无糖（OGD）模型化学损伤模型动物局灶性脑缺血模型（MCAO）全脑缺血模型（1）脑缺血模型MCAO大脑中动脉栓塞实验目前我们采用线栓法进行大小鼠(C57♂26-30g、SD♂240-270g)造模，线栓从颈外动脉插入颈总动脉后再进入颈内动脉，最后到达颅内。栓塞时间60-120min，再灌注24h。（2）MCAO大脑中动脉栓塞实验（大鼠）（3）MCAO大脑中动脉栓塞实验（小鼠）

DMPK平台可提供化合物溶解性、亲脂性等理化性质，以及化合物的体内、体外药物代谢动力学数据。可据此进行化学结构改造，判断体外生物活性是否足够，进一步设计合理的药效和安全性评价剂量范围，确定实验种属，并可以验证化合物晶型或者制剂类型等对体内的影响。目前该平台仍在体外毒性实验，蛋白质组学，PK-PD模型等方面继续拓展，为客户提供更完善的服务。

爱思益普在药代动力学方面有专业功底深厚、创新意识强和经验丰富的团队。ICE药代部分为客户提供从所有小分子的高质量ADMET和药代动力学服务，包括体外和体内药代动力学研究以及生物分析。体内药代动力学(PK)测试内容• 动物品系：小鼠、大鼠、犬（猴可做生物分析）• 给药途径：口服、静脉、皮下、舌下、腹腔、肌肉、气管及局部给药等• 生物基质：血浆、全血、胆汁、脑脊液、尿液、粪便及各种组织等匀浆液等• 组织取材：皮肤、骨骼肌、脑、心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏、胃、脂肪(腹部和皮下)、卵巢、睾丸及附睾、小肠、大肠、十二指肠、膝关节、脊髓、前列腺、坐骨神经、脑脊液等• 给药方式：单次、多次或连续给药• 给药剂型：溶液、混悬液、片剂、胶囊、纳米混悬液、固体分散体、膏剂等• 实验类型：完整PK、快速PK、盒式PK、与抑制剂联合给药(ABT) PK（DDI）、快速组织分布实验（BBB）、CNS PK、Formulation PK、PK/PD等• PK模型：颈静脉插管、肝门静脉插管、股静脉插管、胆管插管• PK-PD模型：CDX模型 服务项目• 血浆动力学研究• 组织分布研究• 代谢产物定量• 排泄研究• 物料平衡• 血脑屏障• PROTAC药代动力学研究 软件应用• WinNonlin软件用于药代动力学研究数据计算处理 相关文章• 《爱求索》之成药性评价基础篇——DMPK Platform at ICE• 《爱求索》之成药性评价基础篇——药物的分布• 《爱求索》之药物代谢评价基础篇——CYP450• 《爱求索》之成药性评价基础篇——药物的分析• 《爱求索》之成药性评价基础篇——ADMET简介• 《爱求索》之成药性评价基础篇——药物的溶媒开发

爱思益普作为国内hERG钾通道相关的心脏安全性研究的先行者和推广者，10年来一直致力于追踪ICH和FDA的最新进展，并在时间工作中不断升级hERG检测筛选技术，为客户提供准确的数据和专业的解读。人类ether-a-go-go-related基因（hERG）编码的快速激活钾通道是参与心肌动作电位3期复极的形成的重要离子通道。药物阻断hERG通道能够导致心脏复极延长，心电图表现为QT间期延长，称为长QT间期综合征。药物引起的心室延迟复极在某些情况下可能引发致命性心律失常-尖端扭转型室性心动过速。据统计，约25-40%的先导化合物都显示出不同程度的hERG相关毒性，而且很多药物由于可能导致QT间期延长风险而被撤出市场。为此，国际协调会（ICH）颁布了关于药物心脏毒性临床前研究的指导方案S7B。其主要实验策略集中于：（i）体外IKr研究：评估药物在原代心肌细胞或重组细胞中对hERG及Nav1.5,Cav1.2离子通道的作用以及（ii）在体QT检测。目前，中国食品药品监督总局（CFDA）也要求研究中的新药(IND)申报临床试验前需要有hERG/IKr安全性评价的数据。

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实验类型：溶解度（动力学溶解度，热力学溶解度）亲脂性（LogD，LogP）稳定性（化学稳定性，全血稳定性，血浆稳定性，肝微粒体/S9稳定性、单酶稳定性，原代肝细胞稳定性等）平行人工膜渗透模型代谢产物鉴定药药相互作用（IC50，TDI，Ki）转运体测试（SLC，ABC）血浆/组织蛋白结合（平衡透析法，超速离心法，超滤法）全血血浆分配系数大、小鼠，犬PK（标准PK，快速PK，盒式PK，Snapshot PK，组织分布，CNS PK，溶媒优化）急毒内源性物质分析