1、【产品说明】 化学名 5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶 别名 RO-9-1978，xeloda, 希罗达 CAS No：[154361-50-9] 分子式: (359.35) 2、【物化性质及指标】 外 观：白色粉末 熔 点：从乙酸乙酯结晶：mp110~121℃;或 mp110~115℃ 含 量：≥99％ 有关杂质：≤0.5% 最大单杂：≤0.1% 干燥失重:≤1.0% 3、【贮存及运输】 阴凉干燥处保存，避免阳光直射。建议贮存温度低于5℃ 4、【研发厂商 】 日本 Nippon Roche Research Center 5、【首次上市时间和国家】 1998,日本 6、【用途】 本品是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前药，在体内转化成5-FU，从而发挥抗癌作用。其抗癌活性与5′-脱氧-5-氟尿嘧啶相似，且活性与使用总剂量有关，而与治疗使用时间长短无关。临床用于直肠癌和结肠癌的一线治疗，同时也可作为转移型乳腺癌的单独或联合治疗。本品无细胞毒性，疗效好，安全。 希罗达适用于Dukes C期结肠癌患者根治术后的单药辅助治疗。结肠直肠癌：当转移性结肠直肠癌患者首选单用氟脲嘧啶治疗时，卡培他滨可用作一线治疗。与单用5-FU/LV相比，联合化疗对延长生存期有利。乳腺癌联合治疗：卡培他滨与多西他赛联合用于治疗蒽环类抗生素化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单一治疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇和一种包括蒽环类抗生素化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药同时不能再使用蒽环类抗生素治疗的转移性乳腺癌患者。 希罗达除广泛用于乳腺癌的治疗外，还因其是抗代谢类的最新一代制剂，希罗达本身无细胞毒性，在肝脏代谢的过程中才转代成5-氟尿嘧啶发挥细胞毒作用，因此，大大降低对正常人体细胞的损害，也同时广泛用于消化系统肿瘤，如：胃癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌等。 7、【作用原理】 卡培他滨是目前口服制剂中唯一疗效能超过静脉给药的氟尿啥咤类药物。其本身无细胞毒性, 口服后经小肠吸收入肝脏后, 通过以下步骤被激活。 本工艺以5-氟胞嘧啶和三乙酰核糖为原料，经缩合，酰胺化反应，水解反应，精制等四步反应合成卡培他滨。原料成本为6000元每公斤左右。最大单杂小于0.1%。

原料+片剂 化药6+6 类 规 格： 20mg；40mg 一、专利情况： 埃索美拉唑（Esomeprazole）美国专利到期时间2014 年。 二、项目简介 1、原研厂家: 阿斯利康制药有限公司 2、作用类别: 纯左旋异构体质子泵抑制剂（PPI），通过阻断胃酸产生的最终步骤来达到愈合胃酸引起的胃食管粘膜损害。 世界市场上销售的奥美拉唑是由各50%的两个异构体组成的消旋化合物OPZ（Losecò），瑞典AstraZeneca公司的消旋OPZ的专利至2002年截止。AstraZeneca公司为扩展抗溃疡药OPZ的专利保护和产品寿命周期，从1987年起开始对OPZ进行手性药物的分离，90年代早期解决了旋光选择性合成工艺，通过微生物学和酶的方法合成了单一异构体，并单独为OPZ的(S)-异构体申请了专利，即通用名埃索美拉唑（esomeprazole），成为全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI），并以商品名Nexiumò（耐信）在1999年批准为新药，由于其药代动力学的特点，治疗胃食管反流病（GERD）优于目前已有的4种PPI，该产品已于2001年批准在美国和欧洲主要国家上市。于2003年在我国内上市，并于2004年11月进入了全国医保目录，市场得到启动。 三、药理类型及作用机制 1、药理毒理 药效学特性埃索美拉唑是奥美拉唑的S－异构体,通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。 2、作用部位和机理 埃索美拉唑呈弱碱性,在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,从而抑制该部位的H+/K+－ATP酶(质子泵),对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。 3、对胃酸分泌的影响 口服埃索美拉唑20mg和40mg后,在1小时内起效。重复给以20mg每天1次连续5天,在第5天服药后6-7小时测量,五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。 症状性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg,5天后24小时胃内pH>4的时间平均值分别为13小时和17小时。维持胃内pH>4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20mg时分别为76%、54%和24%;在40mg时分别为97%、92%和56%。进食对埃索美拉唑降低胃内酸度的效应无显著影响。 抑制胃酸的治疗效果反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg4周的愈合率约为78%,8周后为93%。 埃索美拉唑20mg,1日2次与适当的抗菌药物联用治疗1周后,幽门螺杆菌的根除率约为90%。1周根除治疗后,对没有并发症的十二指肠溃疡患者无需再单用抑酸剂作愈合溃疡和消除症状的后续治疗。 与抑制胃酸相关的其他效应使用抗酸药物治疗期间,胃酸分泌减少会导致血清胃泌素增高。在长期使用抗酸药物治疗期间,有报道胃腺囊肿的发生率有一定程度的增多。这些改变是显著地抑制泌酸后的生理性反应,其性质为良性,并视为可逆性的。 4、毒理研究 基于常规的多次用药毒性、基因毒性和生殖毒性研究,临床前的相关研究没有显示埃索美拉唑对人类有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究发现了胃的ECL细胞增生和类癌。在大鼠中对胃的这些效应是由于持续、显著的高胃泌素血症的结果。后者继发于胃酸产生的减少,见于长期使用胃酸分泌抑制剂后的大鼠。 四、药代动力学 吸收与分布埃索美拉唑对酸不稳定,口服采用肠溶衣颗粒。体内转化为R-异构体的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速,口服后约1-2小时血浆浓度达到高峰。单剂量40mg给药后的绝对生物利用度为64%,而每日1次重复给药后的绝对生物利用度为89%。 代谢与排泄埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢。埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19,生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物。剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜,后者为血浆中的主要代谢物。 五、临床与市场 在人体实验中，分别给志愿者服用15mg左旋体（埃索美拉唑）、奥美拉唑和右旋体，观察7天。血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积（AUC）大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而AUC是疗效的决定性因素。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7％，奥美拉唑为64.5％，而右旋体为25.3％。另外，PPI的主要代谢酶CYP2C19可分为快、慢代谢两种。快代谢者的药物AUC往往偏低，而慢代谢者的药物血浆浓度则较高。对于依赖CYP2C19代谢的药物而言，在快、慢代谢者中代谢变异较大。但是研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过CYP3A4代谢增加），个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。 生物利用度和转运到壁细胞的研究显示，与同等剂量奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏细胞色素P450酶系统代谢后所保留的有效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多。 埃索美拉唑使胃内pH＞4的时间更长 对胃内pH＞4持续时间与反流性食管炎愈合率的研究结果表明，24小时内pH＞4的时间持续越长，8周后愈合的患者数量越多。口服不同的药物5天，胃内24小时内pH＞４持续时间由长至短依次为：埃索美拉唑 40mg、奥美拉唑40mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg和雷贝拉唑20mg。说明埃索美拉唑40mg的抑酸作用比其他质子泵抑制剂更强。临床试验也充分证实了埃索美拉唑40mg出色的pH控制能力。 埃索美拉唑是目前唯一的Ｉ－PPI 目前除阿斯利康公司研发的第1个PPI——奥美拉唑以外的其他消旋PPI中，泮托拉唑的两种异构体非常相似，体内外研究显示无差异；兰索拉唑和雷贝拉唑异构体的研究正在进行中。埃索美拉唑是从成千上万化合物中脱颖而出的、满足了各方面需求的、唯一的单一异构体质子泵抑制剂。 20世纪80年代是H2受体阻滞剂广泛应用的10年，20世纪90年代是PPI广泛应用的10年，新千年则将是全新的Ｉ－PPI——埃索美拉唑广泛应用的时代。耐信是英文单词New和millennium构成的，预示耐信是新千年全新的划时代药物。 六、研发进度： 我公司目前已完成该项目合成工艺的中试放大研究，符合英国和美国药典标准。最大单杂小于0.1%。成本3500元左右。钠盐包括成盐为三步反应。埃索美拉唑镁三水合物包括成盐为四步反应。本工艺以2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为原料，经缩合，不对称氧化等四步反应合成埃索美拉唑镁。原料成本为3500元每公斤左右。产品符合美国药典和英国药典标准。最大单杂小于0.1%。

5步反应，生产工艺。单杂0.1%，总杂0.1%，放大5kg。

奥拉西坦，成本可能高点，但是单杂可以做到0.05%以下，50L中试工艺

硫酸氢氯吡格雷，可以做1晶型，批产量8公斤

盐酸阿比朵尔，生产工艺，每批75公斤，单杂0.1%以下

甲磺酸伊马替尼 适应症：用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或á-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。 甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。伊马替尼在我国经过一年多的临床试验和审查后，于2002年4月17日获得国家食品药品监督管理局SFDA的生产资格证，同年第三季度首次以商品名“格列卫”进入医院终端，产品入市后起步较快，在高昂药价的驱动下，早已成为销售达亿元以上的抗癌药物。由于格列卫是信号传导抑制物的第一个新型抗增殖剂，所以显示出空前的治疗效果。由于新适应症的不断发现，该品将保持连续且稳定的增长，在市场运作下，其效果也远远超出了预期，从目前增长趋势分析，到2008年全球将超过30亿美元的市场规模。进口售价16200元每180粒。 推荐开发剂型:原料/胶囊/片剂；化药3+6类规格：100mg。 专利期限：2013年专利期届满。 国内外审报情况：胶囊1家进口。 我们做的产品原料成本1000元/kg左右（不回收溶剂），回收溶剂在800元左右。液相纯度99.8%以上。单杂0.1%以下。熔点220度左右。β晶型。颜色：白色或淡黄色。共六步反应。均为常温常压，不需特殊设备。

沙克列汀。3加6，中试工艺，放大到1kg。单杂0.1%以下。

拉科酰胺项目简介 一、 【项目名称】拉科酰胺原料及片剂、静脉注射液 二、 【剂型】片剂、静脉注射液（可静脉滴注） 三、 【类别】化药3+3类 四、 【规格】美国上市薄膜片：50 、100 、150和200 mg/片注射液：10 mg/mL，20ml/支 五、 【药品名称】通用名称：拉科酰胺英文名称： Lacosamide 汉语拼音：Lakexianan 化学名称： (R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺化学结构式：分子式：C13H18N2O3 分子量：250.29 CAS 登录号：175481-36-4 六、 【药理毒理】拉科酰胺是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22 (CRMP22) ，而 CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。 七、 【适应症】作为一种辅助药物与其他药物联合用于 17岁以上患者癫痫部分性发作的治疗。注射剂适用于短期代替口服制剂用于不宜口服给药的患者。 八、 【用法用量】初始剂量，一次50mg，一天2次。根据临床反应和耐受性，间隔一周，可曾加剂量从 100/day 到200- 400 mg/day，分两次给药。注射液可与稀释剂混合配伍使用，30-60分钟经静脉给药。 九、 【国内外上市信息】拉科酰胺是由比利时优时比公司(UCB)的德国子公司Schwarz BioSciences公司开发的，2008年8月末，欧盟正式批准本品作为辅助药物用于治疗16岁以上患者的癫痫部分性发作(无论有无继发性全身性发作) ；9月本品在德国与英国正式上市；10 月美国FDA 批准拉科酰胺作为一种辅助药物与其他药物联合用于17岁以上患者癫痫部分性发作的治疗。本品的作用机制不同于已上市的其他抗癫痫药，使用现有药物无法控制症状的患者可使用本品。糖尿病神经性疼痛困扰着很大一部分糖尿病患者，而目前还没有很有效的治疗方法。据悉， FDA已经同意受理拉科酰胺用于治疗糖尿病神经性疼痛的NDA申请。 十、 【国内外有关该品种的知识产权情况】经检索本品化合物专利无中国同族专利。国内有合成方法的专利 CN1989102 改进的拉科酰胺的合成方法 由德国舒沃茨药物股份公司于 2005.09.30申请，法律状态： 2007.08.22 实质审查的生效。我们已经对以上专利进行了充分重视和细致分析，我们的合成工艺已避开了专利，保证所申报产品不涉及专利侵权问题。 十一、 【临床疗效及市场前景】癫痫是一种常见的神经系统疾病，全世界约有50万患者。中枢神经系统（CNS）药物一直是开发比较活跃的领域，其中抗癫痫药在国际市场上的年平均增长率在10％左右，位居中枢神经系统药物增长率的第三位。拉科酰胺（Lacosamide）是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的德国子公司Schwarz BioSciences公司研发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2(CRMP-2) ，而 CRMP-2可能减慢甚至阻止癫痫发作。　　2008年9月和10月，欧盟与FDA批准拉科酰胺（商品名：Vimpat）上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。 十二、 欧盟批准本品上市是基于其治疗1300多例16岁及其以上不能同时用1~3种抗癫痫药控制和有或无刺激迷走神经的癫痫部分发作患者的3项多中心随机安慰剂对照的临床研究结果。进行研究的这些患者曾每月癫痫发作10~15次，大多数（84%）患者不能用2~3种抗癫痫药控制病情。在临床研究中，拉科酰胺与第一代和第二代抗癫痫药联用可提高对癫痫的控制。综合分析显示，以拉科酰胺200 mg/日和400 mg/日治疗部分癫痫发作患者分别减少癫痫发作34%和40%，对照组为23%。患者通常对拉科酰胺耐受性好。 十三、 工艺情况： 1、 方程式： 2、检验标准：刚上市不久，还没上药典，标准自定（有液相条件） 3、有关物质：主要已知有关物质为其光学异构体，副产物为乙酰苄胺。 4、主要原料：BOc-D-丝氨酸，硫酸二甲酯，苄胺，乙酰咪唑等 5、规模：5000ml三口瓶，批量：约100g/批 6、生产周期：7天 7、大体成本：少于20000元/公斤（市售报价约20万/公斤），进口片剂售价5000元每瓶 8、设备要求（主要设备的要求，如高压，低温等）普通三口瓶，机械搅拌，低温槽（零下10到零下15度）

伏立康唑。中试工艺，每批1公斤，单杂0.1%以下